引用本文： 趙林勇, 胡建昆. 新輔助治療在食管胃結合部腺癌中的應用. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(9): 1025-1029. doi: 10.7507/1007-9424.201905119 復制
食管胃結合部腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG）作為發病率和病死率都較高的一類惡性腫瘤，近年來愈發受到重視。考慮到 AEG 獨特的流行病學特征和特殊的解剖學部位以及不同的生存預后[1]，多數學者認為 AEG 是獨立于食管癌、胃癌之外的一種特殊類型癌。至目前，全球范圍內 AEG 的發病率有逐年上升的趨勢。歐美國家的 AEG 在食管癌中的構成比已經超過三分之一[2-3]，亞洲（東亞及東南亞）國家 AEG 的新發病例數占全球總數的 59%[4]。我國的一項研究[5]結果顯示，在 1988–2012 年期間 AEG 的構成比由 22.3% 增長至 35.7%。因此，在重視 AEG 診療過程中探索更為優化的綜合性治療策略就顯得格外的重要。
手術切除是可切除 AEG 患者獲得根治性治療的基石，完整的原發腫瘤切除和徹底的淋巴結清掃是提高患者生存的重要保障。但大多數 AEG 患者確診時已為局部進展期，接受單純手術治療的患者局部復發率高，生存狀況較差。因此，越來越多的學者把目光投向了新輔助治療，以提高 AEG 患者的生存率。
新輔助治療包括術前化療、術前放療或術前放化療等方式。新輔助治療的優勢在于：局部放射性治療可通過縮小原發灶體積，提高 R0 切除率，從而提高局部控制率，降低在手術操作中的局部和遠處播散；全身系統性用藥能夠提前干預微小轉移灶，改變腫瘤細胞的生物學行為。然而，不論是哪一種新輔助治療方式，在治療過程中都有可能出現腫瘤進展的風險；或者由于術前放、化療的毒副作用，患者身體狀況無法耐受手術而導致延期甚至喪失根治性切除的手術機會。因此，需要深入探討各種新輔助治療方式在 AEG 中應用的必要性及具體方案。
1 新輔助化療
雖然有較多研究[6-8]結果顯示，可切除的局部進展期食管癌和胃癌患者能夠在新輔助化療中明顯獲益，但目前少有單獨針對 AEG 新輔助化療的臨床試驗，多數是包含在胃癌或食管癌的臨床研究中。
奠定胃癌圍手術期化療地位的是 MAGIC 研究[7]和 FNCLCC/FFCD 研究[8]，也是目前共識或指南建議新輔助化療的重要證據來源。MAGIC 研究[7]納入了 503 例胃癌患者（AEG 占比為 26%），隨機分為圍手術期化療組（ECF 方案）和單純手術組，結果提示，術前化療后患者腫瘤的 R0 切除率得以提高（79% 比 69%，P=0.018），且術前化療顯著縮小了腫瘤體積，降低了淋巴結轉移率及局部和遠處復發率，無病生存率和 5 年生存率亦顯著高于單純手術組（30% 比 17%，P<0.001；36% 比 23%，P=0.009）。在 FNCLCC/FFCD 研究[8]中，AEG 所占比例高達 75%，該研究共納入 224 例胃癌患者，圍手術期化療方案為 CF，結果顯示，與單純手術組相比，術前化療后的 R0 切除率明顯提高（87% 比 74%，P=0.04），而圍手術期化療組有較高的 5 年無病生存率（34% 比 19%，P=0.003）和總生存率（38% 比 24%，P=0.02）。以上兩項研究表明，新輔助化療可以使包括 AEG 在內的胃癌患者獲益。除此之外，AIO-FLOT3 研究[9]結果同樣顯示 AEG 患者能夠在新輔助化療（FLOT 方案）中獲益。另外，一項分析術前輔助化療對 AEG 患者生存率影響的 meta 分析[10]結果提示，術前化療組使 AEG 患者 5 年生存絕對獲益 10% ［HR=0.81，95%CI（0.73，0.89），P<0.000 1］。
英國 MRC OEO2 研究[11]共入組 802 例食管癌患者，AEG 所占比例為 66%，術前化療是 2 周期 CF 方案，結果顯示，術前化療組較單純手術組顯著提高了 R0+R1 切除率（60% 比 54%，P<0.001），且中位生存期和 5 年生存率亦均有所提高（16.8 個月比 13.3 個月，P=0.03；23% 比 17%，P=0.03）。然而，美國 INT-0113 研究[12]關于食管癌新輔助化療的研究是陰性結果，該研究共納入 467 例患者，AEG 所占比例為 54%，術前化療采用 3 周期 CF 方案，結果提示，術前化療組的病理完全緩解率很低（2.5%），R0 切除率、中位生存期、3 或 5 年生存率和總復發率與單純手術組比較差異均無統計學意義。分析其原因可能與接受術前化療的大部分患者沒有完成術后 2 周期的輔助化療有關，提示新輔助化療可能需與術后輔助化療聯合起來才能使患者生存受益。我們期待比較圍手術期化療與術后輔助化療的臨床研究（MAGIC-B、JCOG-0501、SAAK 等）結果能給我們提供更多的證據。另外，雖然 EORTC 試驗（AEG 占 52.8%）提前中止，新輔助化療（CF 方案）與單純手術組的總體生存無差異，但前者的 R0 切除率明顯較高。FLOT4-AIO 試驗結果[13]提示，術前 FLOT 化療方案比 ECF 方案有更高的病理完全緩解率，可以作為局部進展期 AEG 新輔助化療的候選方案。上述研究結論有所不同，可能與研究中不同的順鉑劑量、術前化療方案和時間有關，導致病理完全緩解率不同，進而影響手術 R0 切除率和生存。
總體而言，目前證據支持新輔助化療可以使 AEG 患者生存獲益，《食管胃結合部腺癌外科治療中國專家共識（2018 年版）》 [14]已推薦新輔助化療在預期可 R0 切除的局部進展期 AEG 病例中為優先考慮策略；同時，2019年胃癌 NCCN 指南中，對于局部進展期AEG（cT2–4N0–3M0）推薦接受新輔助化療后再實施手術切除和術后輔助化療；ESMO 相關指南[15]也作出了同樣的推薦。但新輔助化療的應用指征、聯合方案、術前化療最佳周期數、劑量等，仍需要高質量的前瞻性臨床試驗予以深入研究。
2 新輔助放療
20 年前已有研究開始探索 AEG 的新輔助放療。Zhang 等[16]納入 370 例 AEG 患者，隨機分為術前放療組和單純手術組，結果顯示，術前放療可明顯提高手術切除率（89.5% 比 79.4%）、降低手術相關死亡率（0.6% 比 2.5%）、降低淋巴結陽性率（64.3% 比 84.9%）、降低術后胸內食管吻合口漏率（1.8% 比 4.0%）、提高 10 年生存率（19.75% 比 13.30%）、降低局部復發及遠處轉移率。有一項 meta 分析[17]結果也提示，術前放療能夠提高胃癌術后 5 年總生存率 ［RR=1.39，95%CI（1.13，1.73）］。EORTC 2019 專家共識[18]推薦，AEG 新輔助放療技術采用調強適形放射治療或 3D 技術，放療劑量為 5周內45 Gy/25次。在我國，AEG 圍手術期中單獨應用放療尚不普遍，通常需要結合化療，由于缺乏大宗病例報道或臨床試驗證據，因此相關共識或指南尚未推薦單獨使用。
3 新輔助放化療
新輔助放化療是當前 AEG 的研究熱點之一，雖然近期的 CROSS 研究[19]結果肯定了新輔助放化療在 AEG 中的作用，但在其之前的研究結論尚未統一。如 Walsh 等[20]和 CALBG 9781 研究[21]結果顯示了新輔助放化療使 AEG 患者生存獲益，而 Urba 等[22]和 Burmeister 等[23]的研究卻是陰性結果。
Walsh 等[20]研究共入組 113 例食管腺癌患者（AEG 占比 41%），術前采用 2 周期 CF 方案化療+同期放療 40 Gy/15 次，與單純手術組比，術前放化療能夠明顯提高 3 年生存率（32% 比 6%）和中位生存期（16 個月比 11 個月），明顯降低術后病理淋巴結轉移率，該研究中由于單純手術組的 3 年生存率嚴重低于其他研究報道，因此該研究一直備受爭議。CALBG 9781 研究[21]術前采用 CF 方案+同期放療 50.4 Gy/28 次，由于入組速度較慢而試驗提前關閉，結果顯示，術前化放療的中位生存期優勢明顯（54 個月比 21 個月，P=0.002），5 年生存率也明顯提高（39% 比 16%，P=0.005）。雖然 CALBG 9781 研究[21]的結果與 Walsh 等[20]報道的結果相一致，但由于該試驗入組率僅為 11.8%（56/475），說服力不足。Urba 等[22]納入 100 例食管癌患者（AEG 約為 75%），與單純手術組比，新輔助放化療組（VCF+同期放療 45 Gy/30 次）并未在生存方面獲益；Burmeister 等[23]共納入 256 例患者（AEG 占比 62%），采用 CF 方案+同期放療 35 Gy/15 次進行新輔助放化療，與單純手術組相比生存并無顯著優勢，分析其原因可能與新輔助化療周期數較少及放療照射劑量偏低有關。
CROSS 研究[19]的結果為 AEG 的新輔助放化療提供了重要的證據，該研究入組 363 例食管癌患者（AEG 占比 27%），術前放化療組采用每周卡鉑與紫杉醇方案，同期聯合放療 41.4 Gy/23 次，與單純手術組比，新輔助放化療組能夠顯著提高 R0 切除率（92.3% 比 67.0%，P<0.002）、降低淋巴結陽性率（31% 比 75%，P<0.001）、明顯延長中位生存期（49 個月比 26 個月）和提高 3 年生存率（59% 比 48%）。有 meta 分析[24]納入多項關于胃癌或 AEG 隨機對照研究，結果也支持新輔助放化療與單純手術相比能使患者生存獲益明顯［HR=0.75，95%CI（0.65，0.86），P<0.001］。
總的來說，新輔助放化療在 AEG 中應用的高質量臨床試驗不多。因此，在胃癌 NCCN 指南和日本胃癌治療指南中，關于圍手術期放化療的推薦強度較低。結合現有證據和我國現狀，由于新輔助放化療在局部進展期 AEG 患者中應用的爭議較大，暫時未作推薦[14]。
4 新輔助放化療與新輔助化療比較
由于新輔助放化療可以獲得更高的 R0 切除率和病理完全緩解率，在 AEG 的新輔助治療中受到較大的關注，如 NeoRes 研究[25]和 POET 研究[26]比較了新輔助放化療和新輔助化療在 AEG 中應用的臨床效果。NeoRes 研究[25]共入組食管癌患者 180 例，其中食管遠端和 AEG （Ⅰ、Ⅱ型）占 83.9%，隨機分為新輔助放化療（采用 CF 方案+40 Gy/20 次）與新輔助化療組（CF 方案），結果顯示，新輔助放化療組比單純新輔助化療組有更高的 R0 切除率（87% 比 74%，P=0.04）、更高的組織病理完全緩解率（28% 比 9%，P=0.002），但是 2 組在總生存率上比較差異無統計學意義。另外，POET 試驗[26]比較了 Siewert Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型 AEG（cT3–4NxM0）接受新輔助放化療與單純新輔助化療患者的生存結局，在入組 27.9% 的計劃病例后中止，3 年總體生存率分別為 47.4% 和 27.7%（P=0.07），3 年無進展生存率分別為 76.5% 和 59.0%（P=0.06），雖然沒有統計學差異，但新輔助放化療已經表現出一定的生存優勢。
除此之外，Stahl 等[27]、Burmeister 等[28]、Pasini 等[29-30]也開展過此類研究。Stahl 等[27]擬入組 354 例 AEG 患者，隨機分為新輔助放化療與新輔助化療組，但因提前終止試驗，僅有 126 例患者納入研究，2 組患者 R0 切除率雖相似（70%），但新輔助放化療組病理完全緩解率高于新輔助化療組（15.6% 比 2.0%，P=0.03），新輔助放化療組的 3 年總生存率和中位生存期有高于新輔助化療組的趨勢（48% 比 28%，P=0.07），術后病死率略高（10.2% 比 3.8%，P=0.26）。Burmeister 等[28]共入組 75 例食管癌患者（AEG 占 20%），與術前化療組比，術前放化療組病理緩解率得到顯著提高（31% 比 8%，P=0.01），但中位生存期和無病生存期比較差異無統計學意義。上述兩項研究雖然放療劑量偏低均為 30 Gy，但病理完全緩解率相差較大的主要原因可能是由于 AEG 所占比例不同。Pasini 等[29-30]研究采取術前 3 周 DCF 化療方案+50.4 Gy 的同步放療，結果發現，新輔助放化療的 R0 切除率為 88%，病理完全反應率為 40%。
總體而言，對于 AEG 選取新輔助放化療還是新輔助化療目前還存在爭議。對于Ⅰ、Ⅱ型 AEG，新輔助放化療確實可以改善局部狀況，但是患者生存獲益與否未有統一結論。對于兩者的比較仍需要更多前瞻性臨床研究證據，目前正在開展的臨床試驗有 TOPGEAR[31]、ICORG10-14（Neo-AEGIS）[32]、ESOPEC[33]等。
5 聯合免疫治療的新輔助治療
放療與免疫治療能通過激活抗原抗體反應、激活 cGAS-STING 通路、調節腫瘤微環境等，從而產生協同作用。目前，程序性死亡受體蛋白-1 及其配體免疫療法是當前備受矚目的新一類抗癌免疫療法，而且放療結合該免疫治療在其他腫瘤中應用較多，并且已有臨床研究提示聯合免疫療法與新輔助治療中的應用前景，如肺癌（pembrolizumab[34]、durvalumab[35]）、惡性黑色素瘤[36]、膀胱癌等。
在 AEG 中，新輔助放化療結合免疫治療的研究較少，除了上述研究外，主要是一些正在進行的臨床試驗，包括 NCT03064490、NCT02730546、NCT03257163、NCT03776487 等（ClinicalTrials.gov）。針對可切除的局部進展期 AEG 和賁門癌，Duke 大學和 Mayo Clinic 已經分別開始了一項臨床隨機對照試驗，用于評估術前放化療（卡鉑+多西他賽）+pembrolizumab 的作用（NCT03064490、NCT02730546）。一項由 14 個國家[37]開展的國際多中心合作的臨床試驗（EORTC-1203-GITCG-the “INNOVATION” Trial）總共擬納入 215 例 HER-2 陽性的胃癌和 AEG 患者，分成圍手術期單純化療組、化療+曲妥珠單抗組、化療+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗組，化療方案采用 FLOT、CapOx、FOLFOX 任意一種，目的是比較 3 組間的病理緩解率、切除率和生存率。有一項 Ⅱ 期臨床試驗（NCT03257163），針對錯配修復蛋白缺失和Epstein-Barr病毒陽性的胃癌，評估放化療+pembrolizumab 的效果。另外，在可切除胃癌中，正在開展的還有一項關于放化療+nivolumab+ipilimumab 的試驗（NCT03776487）。
6 小結
新輔助治療對于局部進展期 AEG 來說較為重要。目前關于新輔助治療相關問題依然需要更多高質量的臨床試驗來回答，如新輔助化療的指征和方案選擇、哪一類患者更能從新輔助放化療中可以獲益，如何針對患者的病理分期、分子標志物、不同 Siewert 分型等進行個體化治療策略等仍然是我們需要回答的問題。雖然東西方國家的相關指南推薦存在差異，結合現有研究證據及我國實際情況，針對預期可 R0 切除的局部進展期 AEG 時可優先考慮新輔助化療；由于新輔助放化療在局部進展期 AEG 患者中應用的爭議較大，可適用于探索性的臨床研究。
食管胃結合部腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG）作為發病率和病死率都較高的一類惡性腫瘤，近年來愈發受到重視。考慮到 AEG 獨特的流行病學特征和特殊的解剖學部位以及不同的生存預后[1]，多數學者認為 AEG 是獨立于食管癌、胃癌之外的一種特殊類型癌。至目前，全球范圍內 AEG 的發病率有逐年上升的趨勢。歐美國家的 AEG 在食管癌中的構成比已經超過三分之一[2-3]，亞洲（東亞及東南亞）國家 AEG 的新發病例數占全球總數的 59%[4]。我國的一項研究[5]結果顯示，在 1988–2012 年期間 AEG 的構成比由 22.3% 增長至 35.7%。因此，在重視 AEG 診療過程中探索更為優化的綜合性治療策略就顯得格外的重要。
手術切除是可切除 AEG 患者獲得根治性治療的基石，完整的原發腫瘤切除和徹底的淋巴結清掃是提高患者生存的重要保障。但大多數 AEG 患者確診時已為局部進展期，接受單純手術治療的患者局部復發率高，生存狀況較差。因此，越來越多的學者把目光投向了新輔助治療，以提高 AEG 患者的生存率。
新輔助治療包括術前化療、術前放療或術前放化療等方式。新輔助治療的優勢在于：局部放射性治療可通過縮小原發灶體積，提高 R0 切除率，從而提高局部控制率，降低在手術操作中的局部和遠處播散；全身系統性用藥能夠提前干預微小轉移灶，改變腫瘤細胞的生物學行為。然而，不論是哪一種新輔助治療方式，在治療過程中都有可能出現腫瘤進展的風險；或者由于術前放、化療的毒副作用，患者身體狀況無法耐受手術而導致延期甚至喪失根治性切除的手術機會。因此，需要深入探討各種新輔助治療方式在 AEG 中應用的必要性及具體方案。
1 新輔助化療
雖然有較多研究[6-8]結果顯示，可切除的局部進展期食管癌和胃癌患者能夠在新輔助化療中明顯獲益，但目前少有單獨針對 AEG 新輔助化療的臨床試驗，多數是包含在胃癌或食管癌的臨床研究中。
奠定胃癌圍手術期化療地位的是 MAGIC 研究[7]和 FNCLCC/FFCD 研究[8]，也是目前共識或指南建議新輔助化療的重要證據來源。MAGIC 研究[7]納入了 503 例胃癌患者（AEG 占比為 26%），隨機分為圍手術期化療組（ECF 方案）和單純手術組，結果提示，術前化療后患者腫瘤的 R0 切除率得以提高（79% 比 69%，P=0.018），且術前化療顯著縮小了腫瘤體積，降低了淋巴結轉移率及局部和遠處復發率，無病生存率和 5 年生存率亦顯著高于單純手術組（30% 比 17%，P<0.001；36% 比 23%，P=0.009）。在 FNCLCC/FFCD 研究[8]中，AEG 所占比例高達 75%，該研究共納入 224 例胃癌患者，圍手術期化療方案為 CF，結果顯示，與單純手術組相比，術前化療后的 R0 切除率明顯提高（87% 比 74%，P=0.04），而圍手術期化療組有較高的 5 年無病生存率（34% 比 19%，P=0.003）和總生存率（38% 比 24%，P=0.02）。以上兩項研究表明，新輔助化療可以使包括 AEG 在內的胃癌患者獲益。除此之外，AIO-FLOT3 研究[9]結果同樣顯示 AEG 患者能夠在新輔助化療（FLOT 方案）中獲益。另外，一項分析術前輔助化療對 AEG 患者生存率影響的 meta 分析[10]結果提示，術前化療組使 AEG 患者 5 年生存絕對獲益 10% ［HR=0.81，95%CI（0.73，0.89），P<0.000 1］。
英國 MRC OEO2 研究[11]共入組 802 例食管癌患者，AEG 所占比例為 66%，術前化療是 2 周期 CF 方案，結果顯示，術前化療組較單純手術組顯著提高了 R0+R1 切除率（60% 比 54%，P<0.001），且中位生存期和 5 年生存率亦均有所提高（16.8 個月比 13.3 個月，P=0.03；23% 比 17%，P=0.03）。然而，美國 INT-0113 研究[12]關于食管癌新輔助化療的研究是陰性結果，該研究共納入 467 例患者，AEG 所占比例為 54%，術前化療采用 3 周期 CF 方案，結果提示，術前化療組的病理完全緩解率很低（2.5%），R0 切除率、中位生存期、3 或 5 年生存率和總復發率與單純手術組比較差異均無統計學意義。分析其原因可能與接受術前化療的大部分患者沒有完成術后 2 周期的輔助化療有關，提示新輔助化療可能需與術后輔助化療聯合起來才能使患者生存受益。我們期待比較圍手術期化療與術后輔助化療的臨床研究（MAGIC-B、JCOG-0501、SAAK 等）結果能給我們提供更多的證據。另外，雖然 EORTC 試驗（AEG 占 52.8%）提前中止，新輔助化療（CF 方案）與單純手術組的總體生存無差異，但前者的 R0 切除率明顯較高。FLOT4-AIO 試驗結果[13]提示，術前 FLOT 化療方案比 ECF 方案有更高的病理完全緩解率，可以作為局部進展期 AEG 新輔助化療的候選方案。上述研究結論有所不同，可能與研究中不同的順鉑劑量、術前化療方案和時間有關，導致病理完全緩解率不同，進而影響手術 R0 切除率和生存。
總體而言，目前證據支持新輔助化療可以使 AEG 患者生存獲益，《食管胃結合部腺癌外科治療中國專家共識（2018 年版）》 [14]已推薦新輔助化療在預期可 R0 切除的局部進展期 AEG 病例中為優先考慮策略；同時，2019年胃癌 NCCN 指南中，對于局部進展期AEG（cT2–4N0–3M0）推薦接受新輔助化療后再實施手術切除和術后輔助化療；ESMO 相關指南[15]也作出了同樣的推薦。但新輔助化療的應用指征、聯合方案、術前化療最佳周期數、劑量等，仍需要高質量的前瞻性臨床試驗予以深入研究。
2 新輔助放療
20 年前已有研究開始探索 AEG 的新輔助放療。Zhang 等[16]納入 370 例 AEG 患者，隨機分為術前放療組和單純手術組，結果顯示，術前放療可明顯提高手術切除率（89.5% 比 79.4%）、降低手術相關死亡率（0.6% 比 2.5%）、降低淋巴結陽性率（64.3% 比 84.9%）、降低術后胸內食管吻合口漏率（1.8% 比 4.0%）、提高 10 年生存率（19.75% 比 13.30%）、降低局部復發及遠處轉移率。有一項 meta 分析[17]結果也提示，術前放療能夠提高胃癌術后 5 年總生存率 ［RR=1.39，95%CI（1.13，1.73）］。EORTC 2019 專家共識[18]推薦，AEG 新輔助放療技術采用調強適形放射治療或 3D 技術，放療劑量為 5周內45 Gy/25次。在我國，AEG 圍手術期中單獨應用放療尚不普遍，通常需要結合化療，由于缺乏大宗病例報道或臨床試驗證據，因此相關共識或指南尚未推薦單獨使用。
3 新輔助放化療
新輔助放化療是當前 AEG 的研究熱點之一，雖然近期的 CROSS 研究[19]結果肯定了新輔助放化療在 AEG 中的作用，但在其之前的研究結論尚未統一。如 Walsh 等[20]和 CALBG 9781 研究[21]結果顯示了新輔助放化療使 AEG 患者生存獲益，而 Urba 等[22]和 Burmeister 等[23]的研究卻是陰性結果。
Walsh 等[20]研究共入組 113 例食管腺癌患者（AEG 占比 41%），術前采用 2 周期 CF 方案化療+同期放療 40 Gy/15 次，與單純手術組比，術前放化療能夠明顯提高 3 年生存率（32% 比 6%）和中位生存期（16 個月比 11 個月），明顯降低術后病理淋巴結轉移率，該研究中由于單純手術組的 3 年生存率嚴重低于其他研究報道，因此該研究一直備受爭議。CALBG 9781 研究[21]術前采用 CF 方案+同期放療 50.4 Gy/28 次，由于入組速度較慢而試驗提前關閉，結果顯示，術前化放療的中位生存期優勢明顯（54 個月比 21 個月，P=0.002），5 年生存率也明顯提高（39% 比 16%，P=0.005）。雖然 CALBG 9781 研究[21]的結果與 Walsh 等[20]報道的結果相一致，但由于該試驗入組率僅為 11.8%（56/475），說服力不足。Urba 等[22]納入 100 例食管癌患者（AEG 約為 75%），與單純手術組比，新輔助放化療組（VCF+同期放療 45 Gy/30 次）并未在生存方面獲益；Burmeister 等[23]共納入 256 例患者（AEG 占比 62%），采用 CF 方案+同期放療 35 Gy/15 次進行新輔助放化療，與單純手術組相比生存并無顯著優勢，分析其原因可能與新輔助化療周期數較少及放療照射劑量偏低有關。
CROSS 研究[19]的結果為 AEG 的新輔助放化療提供了重要的證據，該研究入組 363 例食管癌患者（AEG 占比 27%），術前放化療組采用每周卡鉑與紫杉醇方案，同期聯合放療 41.4 Gy/23 次，與單純手術組比，新輔助放化療組能夠顯著提高 R0 切除率（92.3% 比 67.0%，P<0.002）、降低淋巴結陽性率（31% 比 75%，P<0.001）、明顯延長中位生存期（49 個月比 26 個月）和提高 3 年生存率（59% 比 48%）。有 meta 分析[24]納入多項關于胃癌或 AEG 隨機對照研究，結果也支持新輔助放化療與單純手術相比能使患者生存獲益明顯［HR=0.75，95%CI（0.65，0.86），P<0.001］。
總的來說，新輔助放化療在 AEG 中應用的高質量臨床試驗不多。因此，在胃癌 NCCN 指南和日本胃癌治療指南中，關于圍手術期放化療的推薦強度較低。結合現有證據和我國現狀，由于新輔助放化療在局部進展期 AEG 患者中應用的爭議較大，暫時未作推薦[14]。
4 新輔助放化療與新輔助化療比較
由于新輔助放化療可以獲得更高的 R0 切除率和病理完全緩解率，在 AEG 的新輔助治療中受到較大的關注，如 NeoRes 研究[25]和 POET 研究[26]比較了新輔助放化療和新輔助化療在 AEG 中應用的臨床效果。NeoRes 研究[25]共入組食管癌患者 180 例，其中食管遠端和 AEG （Ⅰ、Ⅱ型）占 83.9%，隨機分為新輔助放化療（采用 CF 方案+40 Gy/20 次）與新輔助化療組（CF 方案），結果顯示，新輔助放化療組比單純新輔助化療組有更高的 R0 切除率（87% 比 74%，P=0.04）、更高的組織病理完全緩解率（28% 比 9%，P=0.002），但是 2 組在總生存率上比較差異無統計學意義。另外，POET 試驗[26]比較了 Siewert Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型 AEG（cT3–4NxM0）接受新輔助放化療與單純新輔助化療患者的生存結局，在入組 27.9% 的計劃病例后中止，3 年總體生存率分別為 47.4% 和 27.7%（P=0.07），3 年無進展生存率分別為 76.5% 和 59.0%（P=0.06），雖然沒有統計學差異，但新輔助放化療已經表現出一定的生存優勢。
除此之外，Stahl 等[27]、Burmeister 等[28]、Pasini 等[29-30]也開展過此類研究。Stahl 等[27]擬入組 354 例 AEG 患者，隨機分為新輔助放化療與新輔助化療組，但因提前終止試驗，僅有 126 例患者納入研究，2 組患者 R0 切除率雖相似（70%），但新輔助放化療組病理完全緩解率高于新輔助化療組（15.6% 比 2.0%，P=0.03），新輔助放化療組的 3 年總生存率和中位生存期有高于新輔助化療組的趨勢（48% 比 28%，P=0.07），術后病死率略高（10.2% 比 3.8%，P=0.26）。Burmeister 等[28]共入組 75 例食管癌患者（AEG 占 20%），與術前化療組比，術前放化療組病理緩解率得到顯著提高（31% 比 8%，P=0.01），但中位生存期和無病生存期比較差異無統計學意義。上述兩項研究雖然放療劑量偏低均為 30 Gy，但病理完全緩解率相差較大的主要原因可能是由于 AEG 所占比例不同。Pasini 等[29-30]研究采取術前 3 周 DCF 化療方案+50.4 Gy 的同步放療，結果發現，新輔助放化療的 R0 切除率為 88%，病理完全反應率為 40%。
總體而言，對于 AEG 選取新輔助放化療還是新輔助化療目前還存在爭議。對于Ⅰ、Ⅱ型 AEG，新輔助放化療確實可以改善局部狀況，但是患者生存獲益與否未有統一結論。對于兩者的比較仍需要更多前瞻性臨床研究證據，目前正在開展的臨床試驗有 TOPGEAR[31]、ICORG10-14（Neo-AEGIS）[32]、ESOPEC[33]等。
5 聯合免疫治療的新輔助治療
放療與免疫治療能通過激活抗原抗體反應、激活 cGAS-STING 通路、調節腫瘤微環境等，從而產生協同作用。目前，程序性死亡受體蛋白-1 及其配體免疫療法是當前備受矚目的新一類抗癌免疫療法，而且放療結合該免疫治療在其他腫瘤中應用較多，并且已有臨床研究提示聯合免疫療法與新輔助治療中的應用前景，如肺癌（pembrolizumab[34]、durvalumab[35]）、惡性黑色素瘤[36]、膀胱癌等。
在 AEG 中，新輔助放化療結合免疫治療的研究較少，除了上述研究外，主要是一些正在進行的臨床試驗，包括 NCT03064490、NCT02730546、NCT03257163、NCT03776487 等（ClinicalTrials.gov）。針對可切除的局部進展期 AEG 和賁門癌，Duke 大學和 Mayo Clinic 已經分別開始了一項臨床隨機對照試驗，用于評估術前放化療（卡鉑+多西他賽）+pembrolizumab 的作用（NCT03064490、NCT02730546）。一項由 14 個國家[37]開展的國際多中心合作的臨床試驗（EORTC-1203-GITCG-the “INNOVATION” Trial）總共擬納入 215 例 HER-2 陽性的胃癌和 AEG 患者，分成圍手術期單純化療組、化療+曲妥珠單抗組、化療+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗組，化療方案采用 FLOT、CapOx、FOLFOX 任意一種，目的是比較 3 組間的病理緩解率、切除率和生存率。有一項 Ⅱ 期臨床試驗（NCT03257163），針對錯配修復蛋白缺失和Epstein-Barr病毒陽性的胃癌，評估放化療+pembrolizumab 的效果。另外，在可切除胃癌中，正在開展的還有一項關于放化療+nivolumab+ipilimumab 的試驗（NCT03776487）。
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新輔助治療對于局部進展期 AEG 來說較為重要。目前關于新輔助治療相關問題依然需要更多高質量的臨床試驗來回答，如新輔助化療的指征和方案選擇、哪一類患者更能從新輔助放化療中可以獲益，如何針對患者的病理分期、分子標志物、不同 Siewert 分型等進行個體化治療策略等仍然是我們需要回答的問題。雖然東西方國家的相關指南推薦存在差異，結合現有研究證據及我國實際情況，針對預期可 R0 切除的局部進展期 AEG 時可優先考慮新輔助化療；由于新輔助放化療在局部進展期 AEG 患者中應用的爭議較大，可適用于探索性的臨床研究。