引用本文： 常文舉, 任黎, 許劍民. 2019 年結直腸癌肝轉移診療指南最新解讀. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(8): 907-911. doi: 10.7507/1007-9424.201905108 復制
結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是全球發病率位居第二、死亡率位居第三的惡性腫瘤；約 50% 的 CRC 患者在病程中將出現結直腸癌肝轉移（colorectal liver metastases，CRLM），是導致患者死亡的主要原因[1]，所以 CRLM 的防治是攻克 CRC 至關重要之處。近年來，診治理念不斷革新，治療技術迅速發展，為推進 CRLM 規范化診斷和綜合治療，國內外先后發布了 CRLM 診治指南。筆者旨在針對國內外的四大指南，即《中國結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南（2018 版）》（簡稱 2018 中國指南）[2]、《中國臨床腫瘤學會-結直腸癌診療指南（2019 版）》（簡稱 2019CSCO 指南）[3]、美國國立綜合癌癥網絡《結腸癌和直腸癌臨床實踐指南（2019 版）》（簡稱 2019NCCN 指南）[4]以及歐洲腫瘤內科學會《轉移性結直腸癌共識指南（2016 版）》（簡稱 2016ESMO 指南）[5]，提煉該領域的最新進展，對 CRLM 診治指南進行全方位解讀。
1 診療總則：多學科團隊（multidisciplinary team，MDT）診療模式
2018 中國指南、2019CSCO 指南、2019NCCN 指南以及 2016ESMO 指南均推薦 CRLM 患者進入 MDT 治療模式。其中，2019CSCO 指南將 MDT 診療模式定為 CRC 的診療總則，推薦“有條件的單位盡可能將 CRC 患者，尤其是轉移性結直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）患者納入 MDT 管理”。MDT 應該由結直腸外科、肝膽外科、腫瘤內科、影像科、放射治療科等多個學科的專家組成。2019CSCO 指南也指出了 MDT 的具體實施過程[3]：“多個學科的專家根據國內外診療指南和循證醫學依據，分析患者的臨床表現、影像、病理、分子生物學等資料，評估患者的全身狀況和腫瘤狀態（包括疾病的診斷、侵犯轉移、發展趨向和預后），結合現有治療手段，制定最適合患者的整體治療策略”。MDT 診療模式不僅遵循了各指南的診療指導（體現規范化治療），更尊重了患者的個體特征（體現個體化治療）。MDT 診療模式具有“恰到好處”和“求同存異”的優點，保證患者診療策略的最優化和生存獲益最大化。該效果對 CRLM 患者尤為明顯，所以 MDT 診療模式是 CRLM 的診療總則。在診療總則框架下解讀 CRLM 診治指南，有利于精準地把握 CRLM 診療的新理念、新策略和新證據。
2 管理新分類和治療新目標
傳統的美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期系統只將 CRLM 劃分為僅肝內轉移和伴有肝外轉移兩大類，這種分類方法既不能準確反映 CRLM 本身的特征，也忽略了患者的整體狀況，故不適用于個體化治療策略的制定和治療方案的選擇。針對此問題，4 大指南均制定了 mCRC 患者的分類管理策略。
2.1 疾病狀態的分類
2016ESMO 指南將“轉移部位≤2 個”和“總體轉移數目≤5 個”的 mCRC 定義為寡轉移性疾病（oligometastatic disease，OMD）；相對應地，將“轉移部位>2 個”或“總體轉移數目>5 個”的 mCRC 定義為廣泛轉移性疾病（metastatic disease）。2018 中國指南采納了相似的疾病分類方法。這是因為新分類方法更加客觀，在臨床實踐中更具操作性，對治療目標和臨床治療策略具有更強的指向性：對于廣泛轉移性疾病，治療目標是疾病控制，應以全身系統治療為主；對于 OMD 患者，治療目標是爭取達到無疾病證據（no evidence of disease，NED）狀態，治療方式則是要求在系統治療的基礎上考慮局部毀損性治療（local ablative treatment，LAT）。
NED 的治療目標是一項重要的修改內容。既往 ESMO 指南和中國指南著重于肝轉移灶應完全切除且無殘留（R0 切除），強調了手術是治愈 CRLM 的唯一手段。而 NED 則指的是通過病理、影像、分子檢測等檢查技術未能發現腫瘤存在證據。NED 則強調了 LAT 的重要性。LAT 是 2016ESMO 指南和 2018 中國指南針對 NED 所提出的一個治療概念。在 LAT 范疇內，手術仍舊是最重要的 LAT 手段，而其他非手術局部治療方法（包括射頻消融、冷凍消融、微波消融、立體定向放療、高劑量近距離放療、化療栓塞治療、放射性栓塞治療等）也應該得以重視、肯定和推薦。相對于“R0 切除”，NED 對于治療目標和臨床治療策略具有更強的指導性，這是因為 NED 既包含了 R0 切除，也認可了非手術局部治療方法的有效性和重要性。
與上述分類方法不同，2019CSCO 指南和 2019NCCN 指南將 CRLM 劃分為初始可切除、潛在可切除以及不可切除。此外，2019CSCO 指南還推薦以復發風險評分（clinical risk score，CRS）將初始可切除患者分層為低危和高危兩組，CRS 評分越高，術后復發風險越大，圍手術期化療獲益越多，所以存在疾病復發高危的患者推薦術前新輔助治療。R0 切除仍是最重要的治愈手段。手術切除以及不可切除的 CRLM 患者的 5 年總體生存率（overall survival，OS）分別為 42% 和 9%，10 年 OS 則分別為 25% 和 4%[3]。這種疾病分類方法強調了初始可切除患者應以手術為核心的綜合治療方法為主。值得注意的是，以上分類方法并無絕對優劣，有其一致性和相通性，分類方法的具體應用則仍需以 MDT 診療模式為前提，具體情況具體分析，靈活應用，根據治療目標實施具體治療策略。
2.2 全身狀況的分類
2016ESMO 指南根據年齡、體力、臟器功能、是否伴有合并癥等評估患者全身狀況，將患者分為臨床適合強烈治療（fit）類和不適合強烈治療（unfit）類。進一步，2018 中國指南則推薦患者經過 MDT 評估，根據能否耐受強烈治療，分為兩大類：① 全身狀況差而不耐受強烈治療者，建議低毒性化療方案或最佳支持治療，以提高生活質量并盡量延長生存時間。如若全身狀況好轉，可以再評估能否耐受強烈治療；② 可耐受強烈治療的 CRLM 患者，應根據疾病分類，制定不同的治療目標和個體化的治療方案。
對于第 2 類適合強烈治療的患者，2018 中國指南設定了以下治療目標與策略：① 初始可 NED 者，如果手術難度不大、腫瘤生物學行為良好，其治療目的是獲得治愈，應該圍繞手術治療進行相應的新輔助和（或）輔助治療，以降低手術后復發的風險；如果手術難度較大，仍應該爭取達到 NED，可考慮全身系統化療聯合 LAT。② 初始不可 NED，但轉移灶為潛在可切除者，經過一定的治療有望轉為 NED 狀態，其全身情況能夠接受包括轉移灶切除手術在內的局部治療手段和高強度治療，則治療目標主要是最大程度地縮小瘤體或增加殘肝體積，應采用最積極的綜合治療。③ 初始不可 NED 或肝轉移灶可能始終無法切除者，控制疾病進展是這類患者的治療目標，因而應該采用較為積極的聯合治療。
2.3 臨界可切除 CRLM
2018 中國指南指出了“臨界可切除 CRLM”概念，即“所有不可切除的 CRLM 患者，除去一部分預期壽命短于 6 個月的患者，只要身體狀況可耐受強烈治療，均屬于臨界可切除范疇。”該概念擴大了 CRLM 轉化治療適應證的范圍，使得更多的初始不可切除的患者有機會接受轉化治療，將“不可切除”轉化為“可切除”，從而更大范圍地改善患者的生存。針對臨界可切除病例，應積極應用化療及靶向藥物，以提高轉化切除率及改善生存時間。其中三藥聯合（FOLFOXIRI 方案，5-Fu+奧沙利鉑+伊利替康）化療方案雖可達到較高的轉化切除率，但藥物不良反應也相對較大，因此應全面權衡患者疾病狀態和全身狀況后謹慎實施三藥聯合方案。另外，包括復旦大學附屬中山醫院開展的臨床試驗在內的多項研究均表明，化療聯合靶向藥物能顯著提高治療反應率和改善患者生存[6-8]。值得注意的是，2019CSCO 指南提升了三藥化療聯合或不聯合貝伐珠單抗在轉化治療中的推薦強度。在轉移灶潛在可切除組中，對 RAS/BRAF 野生型且原發灶位于右半結腸和 RAS/BRAF 基因突變型患者，FOLFOXIRI 聯合或不聯合貝伐珠單抗方案由Ⅱ類推薦改為Ⅰ類推薦。
結合上述疾病狀態的分類、患者狀況的分類和臨界可切除 CRLM 概念的提出，2018 中國指南歸納出 CRLM 的分組管理策略（圖 1）。當然 2016ESMO 指南、2019NCCN 指南和 2019CSCO 指南也有相應的分組管理策略，但大同小異，實際應用仍需在 MDT 診療模式下把握核心理念，且有針對地制定治療策略。
圖1
示 CRLM 的分組管理策略
3 分子檢測與個體化治療在 CRLM 診治中的進展
分子生物學的研究進展揭示了，mCRC 的發生發展是多基因、多分子、多通路及多步驟相互作用的結果。加之分子檢測技術的革故鼎新，mCRC 治療策略的制定已不再局限于病理組織學—“亞微觀”層次，而是基于分子“微觀”層次預測更為“精準”的治療效果和預后。
RAS 突變后無需表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）接受信號即可自動活化該通路，引起細胞增殖。RAS 基因野生型是接受抗 EGFR 治療的必要條件。4 項指南均推薦 CRLM 患者行“RAS 基因”的檢測，包括 KRAS 第 2、3 和 4 外顯子以及 NRAS 第 2、3 和 4 外顯子的檢測，以指導療效和預測預后。RAS 基因檢測不應局限于 KRAS，因為抗 EGFR 治療耐藥還受到 NRAS 突變的影響，NRAS 突變和抗 EGFR 療效也呈負相關[9-10]。
3.1 BRAFV600E 突變的檢測與 BRAF 抑制劑
影響 RAS-RAF-MEK-ERK 通路的還有 BRAFV600E 突變，4 項指南均指出，BRAFV600E 突變也可作為預測抗 EGFR 治療效果的預測指標。2019CSCO 指南和 2019NCCN 指南均指出，RAS/RAF 突變型患者不推薦使用抗 EGFR 靶向藥物。但考慮到 BRAF 基因的突變頻率較低，現有研究樣本量有限，且大多為回顧性研究，異質性顯著，2016ESMO 指南和 2018 中國指南尚未明確禁止 RAS 基因野生型而 BRAF 基因突變型患者使用抗 EGFR 靶向藥物。
盡管如此，BRAFV600E 突變可作為預后的一項重要預測指標，BRAF 基因突變人群的預后往往比 RAS 基因突變人群差，更應及早進行干預，以延長患者的生存期。針對于 BRAF 基因突變型患者，BRAF 抑制劑治療方案也相繼被納入指南。SWOG S1406 研究[11]證明了維莫非尼+伊立替康+西妥昔單抗（VIC 三聯方案）在治療難治性 BRAFV600E 突變 mCRC 患者中的臨床獲益，支持 VIC 作為此類患者潛在的治療選擇。2019NCCN 指南推薦，“VIC 三聯方案”可作為 BRAFV600E 突變患者的三線治療方案，2019CSCO 指南也在 BRAFV600E 突變患者的二線及以上治療方案中，新增“VIC 三聯方案”的Ⅲ級推薦。值得注意的是，2019NCCN 指南還新增了兩種針對 BRAFV600E 突變型 mCRC 患者的后續治療選擇，分別是“達拉非尼（Dabrafenib）+曲美替尼（Trametinib）+西妥昔單抗/帕尼單抗”和“Encorafenib+Binimetinib+西妥昔單抗/帕尼單抗”，這是分別基于 NCT01750918 研究[12]和Ⅲ期 BEACON CRC 研究[13]。其中達拉非尼和 Encorafenib 是 BRAF 抑制劑，Binimetinib 是 MEK 抑制劑，兩種治療方案均可使 BRAFV600E 突變型 mCRC 患者達到可觀的整體有效率和疾病控制率。
3.2 dMMR/MSI-H 與免疫檢查點抑制劑
近年來，免疫檢查點（PD-1/PD-L1）抑制劑在腫瘤免疫治療領域取得了巨大突破，其應用價值在臨床研究中得到驗證。對于 mCRC，錯配修復基因缺陷（dMMR）和高度微衛星不穩定性（MSI-H）是篩選 PD-1 抑制劑適應人群的重要標志物。2019NCCN 指南和 2019CSCO 指南針對不適合強烈治療的、具有 dMMR/MSI-H 的 mCRC 一線治療患者，和所有 MSI-H/dMMR 二線及以上治療患者，增加免疫檢查點抑制劑作為Ⅱ類推薦。根據 2019NCCN 指南的推薦，免疫治療方案有納武單抗（nivolumab）、帕博利珠單抗（pembrolizumab）或納武單抗聯合伊匹單抗（ipilimumab）。
分子檢測不斷篩選的過程也是縮小治療適應證范圍、提高療效的過程，通過個體化的基因評估，選擇最適合的人群，付出最少的代價，獲得最大的收益。對于臨床基因檢測，2019CSCO 指南認可通量更高、速度更快的高通量測序技術或稱二代測序技術（NGS）的運用；針對無法獲得腫瘤樣本者，2018 中國指南則推薦采用液態活檢技術。液態活檢技術是基于血液、尿液等體液樣本，從循環腫瘤細胞、循環腫瘤 DNA、血漿 miRNA 等方面檢測腫瘤特異性標志物的技術。
4 左半結腸和右半結腸來源腫瘤的診治策略之爭
左右半結腸的胚胎起源、解剖學血管供應、腫瘤臨床表現、分子特征等諸多方面的不同，使得腫瘤原發部位可作為預后預測指標。其中右半結腸腫瘤被指出是 EGFR 靶向治療的負性療效預測指標。所以，2017NCCN 指南第 1 次以指南形式推薦原發部位腫瘤納入 mCRC 一線治療中靶向藥物的選擇參考依據[14]。雖然 2016ESMO 指南未明確指出腫瘤原發部位的預測價值，但在 2018 泛亞州 ESMO 共識指南中提出，右半結腸腫瘤患者不推薦使用 EGFR 靶向治療[15]。2019CSCO 指南的更新則強化了左右半結腸的理念，在轉移灶潛在可切除組及姑息一線治療組中，對 RAS/BRAF 全野生型患者進行了左半與右半結腸的分層：① 對于左半 RAS/RAF 野生型，從經濟效益比考慮，兩藥化療+西妥昔單抗作為轉化和姑息一線治療的Ⅰ級推薦，含貝伐珠單抗方案作為Ⅱ級推薦方案。② 對于右半 RAS/RAF 野生型，以兩藥/三藥化療聯合或不聯合貝伐珠單抗為主；而兩藥化療+西妥昔單抗被列入Ⅱ級推薦，但在姑息治療中僅推薦用于貝伐珠單抗存在禁忌的患者。值得注意的是，左半右半之爭并未平息。目前高質量的臨床證據來源于歐美人群，在亞裔人群中缺乏高質量證據，且有研究[16]提示，右半結腸 mCRC 患者仍能從 EGFR 靶向治療中獲益，故 2018 中國指南尚未將腫瘤原發部位納入為藥物選擇的參考依據。
5 姑息治療新方案的推薦
2018 中國指南和 2019CSCO 指南中除了以往的一線/二線治療的推薦外，還增加了一些新藥物和方案建議，增加了轉化治療失敗患者后續治療的選擇。隨著 AXEPT 研究結果的公布，適合亞洲人群的 mXELIRI 方案得以問世[17]。該研究[17]顯示：在亞洲人群中，相對于 FOLFIRI 聯合或不聯合貝伐單抗組，mXELIRI 聯合或不聯合貝伐單抗組在 OS 中被證實非劣效 ［中位生存：mXELIRI 組 16.8 個月，FOLFIRI 組 15.4 個月，HR=0.85，95% CI 為（0.71，1.02），非劣效性 P<0.000 1］，同時不良反應發生率大幅降低（72% 降低至 54%），且腹瀉并發癥可控，患者依從性更高。因此，在亞洲人群中，mXELIRI 可替代 FOLFIRI 方案成為 mCRC 的二線治療選擇，給患者提供相對更好的用藥體驗。對此，2018 中國指南和 2019CSCO 指南推薦，mXELIRI 聯合或不聯合貝伐珠單抗是 mCRC 的二線治療選擇。
兩種口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI）被推薦作為 mCRC 三線治療的選擇。其一，瑞戈非尼（Regorafenib）已獲批用于治療之前接受過氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療，以及既往接受過或不適合接受貝伐珠單抗治療、抗 EGFR 治療（RAS 野生型）的 mCRC 患者。最新研究，包括 CORRECT[18]及中國的 CONCUR 研究[19]表明：RAS 野生型的 mCRC 患者在初始化療進展后應用瑞戈非尼序貫二線化療聯合分子靶向藥物治療有更好的生存獲益[18-19]。二者的結果均顯示，對比安慰劑組，瑞戈非尼單藥組患者的 OS、無進展生存（progression-free survival）和疾病控制率（disease control rate）顯著獲益。其二，增加了呋喹替尼作為三線治療的Ⅰ類推薦，且呋喹替尼系我國自主研發。FRESCO 研究[20]顯示，呋喹替尼為三線治療的 mCRC 患者的中位 OS 時間（9.3 個月）相對安慰劑組（6.6 個月）延長了 2.7 個月。因此，在 2019CSCO 指南中，首次增加了呋喹替尼作為三線治療的Ⅰ類推薦。
歷經國內外學者的不懈努力，國內外指南的不斷推廣和更新，CRLM 領域的重大成果得以實踐。我國 CRLM 的診療和研究水平也在不斷提高，這必將為改善患者的預后帶來福音。
結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是全球發病率位居第二、死亡率位居第三的惡性腫瘤；約 50% 的 CRC 患者在病程中將出現結直腸癌肝轉移（colorectal liver metastases，CRLM），是導致患者死亡的主要原因[1]，所以 CRLM 的防治是攻克 CRC 至關重要之處。近年來，診治理念不斷革新，治療技術迅速發展，為推進 CRLM 規范化診斷和綜合治療，國內外先后發布了 CRLM 診治指南。筆者旨在針對國內外的四大指南，即《中國結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南（2018 版）》（簡稱 2018 中國指南）[2]、《中國臨床腫瘤學會-結直腸癌診療指南（2019 版）》（簡稱 2019CSCO 指南）[3]、美國國立綜合癌癥網絡《結腸癌和直腸癌臨床實踐指南（2019 版）》（簡稱 2019NCCN 指南）[4]以及歐洲腫瘤內科學會《轉移性結直腸癌共識指南（2016 版）》（簡稱 2016ESMO 指南）[5]，提煉該領域的最新進展，對 CRLM 診治指南進行全方位解讀。
1 診療總則：多學科團隊（multidisciplinary team，MDT）診療模式
2018 中國指南、2019CSCO 指南、2019NCCN 指南以及 2016ESMO 指南均推薦 CRLM 患者進入 MDT 治療模式。其中，2019CSCO 指南將 MDT 診療模式定為 CRC 的診療總則，推薦“有條件的單位盡可能將 CRC 患者，尤其是轉移性結直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）患者納入 MDT 管理”。MDT 應該由結直腸外科、肝膽外科、腫瘤內科、影像科、放射治療科等多個學科的專家組成。2019CSCO 指南也指出了 MDT 的具體實施過程[3]：“多個學科的專家根據國內外診療指南和循證醫學依據，分析患者的臨床表現、影像、病理、分子生物學等資料，評估患者的全身狀況和腫瘤狀態（包括疾病的診斷、侵犯轉移、發展趨向和預后），結合現有治療手段，制定最適合患者的整體治療策略”。MDT 診療模式不僅遵循了各指南的診療指導（體現規范化治療），更尊重了患者的個體特征（體現個體化治療）。MDT 診療模式具有“恰到好處”和“求同存異”的優點，保證患者診療策略的最優化和生存獲益最大化。該效果對 CRLM 患者尤為明顯，所以 MDT 診療模式是 CRLM 的診療總則。在診療總則框架下解讀 CRLM 診治指南，有利于精準地把握 CRLM 診療的新理念、新策略和新證據。
2 管理新分類和治療新目標
傳統的美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期系統只將 CRLM 劃分為僅肝內轉移和伴有肝外轉移兩大類，這種分類方法既不能準確反映 CRLM 本身的特征，也忽略了患者的整體狀況，故不適用于個體化治療策略的制定和治療方案的選擇。針對此問題，4 大指南均制定了 mCRC 患者的分類管理策略。
2.1 疾病狀態的分類
2016ESMO 指南將“轉移部位≤2 個”和“總體轉移數目≤5 個”的 mCRC 定義為寡轉移性疾病（oligometastatic disease，OMD）；相對應地，將“轉移部位>2 個”或“總體轉移數目>5 個”的 mCRC 定義為廣泛轉移性疾病（metastatic disease）。2018 中國指南采納了相似的疾病分類方法。這是因為新分類方法更加客觀，在臨床實踐中更具操作性，對治療目標和臨床治療策略具有更強的指向性：對于廣泛轉移性疾病，治療目標是疾病控制，應以全身系統治療為主；對于 OMD 患者，治療目標是爭取達到無疾病證據（no evidence of disease，NED）狀態，治療方式則是要求在系統治療的基礎上考慮局部毀損性治療（local ablative treatment，LAT）。
NED 的治療目標是一項重要的修改內容。既往 ESMO 指南和中國指南著重于肝轉移灶應完全切除且無殘留（R0 切除），強調了手術是治愈 CRLM 的唯一手段。而 NED 則指的是通過病理、影像、分子檢測等檢查技術未能發現腫瘤存在證據。NED 則強調了 LAT 的重要性。LAT 是 2016ESMO 指南和 2018 中國指南針對 NED 所提出的一個治療概念。在 LAT 范疇內，手術仍舊是最重要的 LAT 手段，而其他非手術局部治療方法（包括射頻消融、冷凍消融、微波消融、立體定向放療、高劑量近距離放療、化療栓塞治療、放射性栓塞治療等）也應該得以重視、肯定和推薦。相對于“R0 切除”，NED 對于治療目標和臨床治療策略具有更強的指導性，這是因為 NED 既包含了 R0 切除，也認可了非手術局部治療方法的有效性和重要性。
與上述分類方法不同，2019CSCO 指南和 2019NCCN 指南將 CRLM 劃分為初始可切除、潛在可切除以及不可切除。此外，2019CSCO 指南還推薦以復發風險評分（clinical risk score，CRS）將初始可切除患者分層為低危和高危兩組，CRS 評分越高，術后復發風險越大，圍手術期化療獲益越多，所以存在疾病復發高危的患者推薦術前新輔助治療。R0 切除仍是最重要的治愈手段。手術切除以及不可切除的 CRLM 患者的 5 年總體生存率（overall survival，OS）分別為 42% 和 9%，10 年 OS 則分別為 25% 和 4%[3]。這種疾病分類方法強調了初始可切除患者應以手術為核心的綜合治療方法為主。值得注意的是，以上分類方法并無絕對優劣，有其一致性和相通性，分類方法的具體應用則仍需以 MDT 診療模式為前提，具體情況具體分析，靈活應用，根據治療目標實施具體治療策略。
2.2 全身狀況的分類
2016ESMO 指南根據年齡、體力、臟器功能、是否伴有合并癥等評估患者全身狀況，將患者分為臨床適合強烈治療（fit）類和不適合強烈治療（unfit）類。進一步，2018 中國指南則推薦患者經過 MDT 評估，根據能否耐受強烈治療，分為兩大類：① 全身狀況差而不耐受強烈治療者，建議低毒性化療方案或最佳支持治療，以提高生活質量并盡量延長生存時間。如若全身狀況好轉，可以再評估能否耐受強烈治療；② 可耐受強烈治療的 CRLM 患者，應根據疾病分類，制定不同的治療目標和個體化的治療方案。
對于第 2 類適合強烈治療的患者，2018 中國指南設定了以下治療目標與策略：① 初始可 NED 者，如果手術難度不大、腫瘤生物學行為良好，其治療目的是獲得治愈，應該圍繞手術治療進行相應的新輔助和（或）輔助治療，以降低手術后復發的風險；如果手術難度較大，仍應該爭取達到 NED，可考慮全身系統化療聯合 LAT。② 初始不可 NED，但轉移灶為潛在可切除者，經過一定的治療有望轉為 NED 狀態，其全身情況能夠接受包括轉移灶切除手術在內的局部治療手段和高強度治療，則治療目標主要是最大程度地縮小瘤體或增加殘肝體積，應采用最積極的綜合治療。③ 初始不可 NED 或肝轉移灶可能始終無法切除者，控制疾病進展是這類患者的治療目標，因而應該采用較為積極的聯合治療。
2.3 臨界可切除 CRLM
2018 中國指南指出了“臨界可切除 CRLM”概念，即“所有不可切除的 CRLM 患者，除去一部分預期壽命短于 6 個月的患者，只要身體狀況可耐受強烈治療，均屬于臨界可切除范疇。”該概念擴大了 CRLM 轉化治療適應證的范圍，使得更多的初始不可切除的患者有機會接受轉化治療，將“不可切除”轉化為“可切除”，從而更大范圍地改善患者的生存。針對臨界可切除病例，應積極應用化療及靶向藥物，以提高轉化切除率及改善生存時間。其中三藥聯合（FOLFOXIRI 方案，5-Fu+奧沙利鉑+伊利替康）化療方案雖可達到較高的轉化切除率，但藥物不良反應也相對較大，因此應全面權衡患者疾病狀態和全身狀況后謹慎實施三藥聯合方案。另外，包括復旦大學附屬中山醫院開展的臨床試驗在內的多項研究均表明，化療聯合靶向藥物能顯著提高治療反應率和改善患者生存[6-8]。值得注意的是，2019CSCO 指南提升了三藥化療聯合或不聯合貝伐珠單抗在轉化治療中的推薦強度。在轉移灶潛在可切除組中，對 RAS/BRAF 野生型且原發灶位于右半結腸和 RAS/BRAF 基因突變型患者，FOLFOXIRI 聯合或不聯合貝伐珠單抗方案由Ⅱ類推薦改為Ⅰ類推薦。
結合上述疾病狀態的分類、患者狀況的分類和臨界可切除 CRLM 概念的提出，2018 中國指南歸納出 CRLM 的分組管理策略（圖 1）。當然 2016ESMO 指南、2019NCCN 指南和 2019CSCO 指南也有相應的分組管理策略，但大同小異，實際應用仍需在 MDT 診療模式下把握核心理念，且有針對地制定治療策略。
圖1
示 CRLM 的分組管理策略
3 分子檢測與個體化治療在 CRLM 診治中的進展
分子生物學的研究進展揭示了，mCRC 的發生發展是多基因、多分子、多通路及多步驟相互作用的結果。加之分子檢測技術的革故鼎新，mCRC 治療策略的制定已不再局限于病理組織學—“亞微觀”層次，而是基于分子“微觀”層次預測更為“精準”的治療效果和預后。
RAS 突變后無需表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）接受信號即可自動活化該通路，引起細胞增殖。RAS 基因野生型是接受抗 EGFR 治療的必要條件。4 項指南均推薦 CRLM 患者行“RAS 基因”的檢測，包括 KRAS 第 2、3 和 4 外顯子以及 NRAS 第 2、3 和 4 外顯子的檢測，以指導療效和預測預后。RAS 基因檢測不應局限于 KRAS，因為抗 EGFR 治療耐藥還受到 NRAS 突變的影響，NRAS 突變和抗 EGFR 療效也呈負相關[9-10]。
3.1 BRAFV600E 突變的檢測與 BRAF 抑制劑
影響 RAS-RAF-MEK-ERK 通路的還有 BRAFV600E 突變，4 項指南均指出，BRAFV600E 突變也可作為預測抗 EGFR 治療效果的預測指標。2019CSCO 指南和 2019NCCN 指南均指出，RAS/RAF 突變型患者不推薦使用抗 EGFR 靶向藥物。但考慮到 BRAF 基因的突變頻率較低，現有研究樣本量有限，且大多為回顧性研究，異質性顯著，2016ESMO 指南和 2018 中國指南尚未明確禁止 RAS 基因野生型而 BRAF 基因突變型患者使用抗 EGFR 靶向藥物。
盡管如此，BRAFV600E 突變可作為預后的一項重要預測指標，BRAF 基因突變人群的預后往往比 RAS 基因突變人群差，更應及早進行干預，以延長患者的生存期。針對于 BRAF 基因突變型患者，BRAF 抑制劑治療方案也相繼被納入指南。SWOG S1406 研究[11]證明了維莫非尼+伊立替康+西妥昔單抗（VIC 三聯方案）在治療難治性 BRAFV600E 突變 mCRC 患者中的臨床獲益，支持 VIC 作為此類患者潛在的治療選擇。2019NCCN 指南推薦，“VIC 三聯方案”可作為 BRAFV600E 突變患者的三線治療方案，2019CSCO 指南也在 BRAFV600E 突變患者的二線及以上治療方案中，新增“VIC 三聯方案”的Ⅲ級推薦。值得注意的是，2019NCCN 指南還新增了兩種針對 BRAFV600E 突變型 mCRC 患者的后續治療選擇，分別是“達拉非尼（Dabrafenib）+曲美替尼（Trametinib）+西妥昔單抗/帕尼單抗”和“Encorafenib+Binimetinib+西妥昔單抗/帕尼單抗”，這是分別基于 NCT01750918 研究[12]和Ⅲ期 BEACON CRC 研究[13]。其中達拉非尼和 Encorafenib 是 BRAF 抑制劑，Binimetinib 是 MEK 抑制劑，兩種治療方案均可使 BRAFV600E 突變型 mCRC 患者達到可觀的整體有效率和疾病控制率。
3.2 dMMR/MSI-H 與免疫檢查點抑制劑
近年來，免疫檢查點（PD-1/PD-L1）抑制劑在腫瘤免疫治療領域取得了巨大突破，其應用價值在臨床研究中得到驗證。對于 mCRC，錯配修復基因缺陷（dMMR）和高度微衛星不穩定性（MSI-H）是篩選 PD-1 抑制劑適應人群的重要標志物。2019NCCN 指南和 2019CSCO 指南針對不適合強烈治療的、具有 dMMR/MSI-H 的 mCRC 一線治療患者，和所有 MSI-H/dMMR 二線及以上治療患者，增加免疫檢查點抑制劑作為Ⅱ類推薦。根據 2019NCCN 指南的推薦，免疫治療方案有納武單抗（nivolumab）、帕博利珠單抗（pembrolizumab）或納武單抗聯合伊匹單抗（ipilimumab）。
分子檢測不斷篩選的過程也是縮小治療適應證范圍、提高療效的過程，通過個體化的基因評估，選擇最適合的人群，付出最少的代價，獲得最大的收益。對于臨床基因檢測，2019CSCO 指南認可通量更高、速度更快的高通量測序技術或稱二代測序技術（NGS）的運用；針對無法獲得腫瘤樣本者，2018 中國指南則推薦采用液態活檢技術。液態活檢技術是基于血液、尿液等體液樣本，從循環腫瘤細胞、循環腫瘤 DNA、血漿 miRNA 等方面檢測腫瘤特異性標志物的技術。
4 左半結腸和右半結腸來源腫瘤的診治策略之爭
左右半結腸的胚胎起源、解剖學血管供應、腫瘤臨床表現、分子特征等諸多方面的不同，使得腫瘤原發部位可作為預后預測指標。其中右半結腸腫瘤被指出是 EGFR 靶向治療的負性療效預測指標。所以，2017NCCN 指南第 1 次以指南形式推薦原發部位腫瘤納入 mCRC 一線治療中靶向藥物的選擇參考依據[14]。雖然 2016ESMO 指南未明確指出腫瘤原發部位的預測價值，但在 2018 泛亞州 ESMO 共識指南中提出，右半結腸腫瘤患者不推薦使用 EGFR 靶向治療[15]。2019CSCO 指南的更新則強化了左右半結腸的理念，在轉移灶潛在可切除組及姑息一線治療組中，對 RAS/BRAF 全野生型患者進行了左半與右半結腸的分層：① 對于左半 RAS/RAF 野生型，從經濟效益比考慮，兩藥化療+西妥昔單抗作為轉化和姑息一線治療的Ⅰ級推薦，含貝伐珠單抗方案作為Ⅱ級推薦方案。② 對于右半 RAS/RAF 野生型，以兩藥/三藥化療聯合或不聯合貝伐珠單抗為主；而兩藥化療+西妥昔單抗被列入Ⅱ級推薦，但在姑息治療中僅推薦用于貝伐珠單抗存在禁忌的患者。值得注意的是，左半右半之爭并未平息。目前高質量的臨床證據來源于歐美人群，在亞裔人群中缺乏高質量證據，且有研究[16]提示，右半結腸 mCRC 患者仍能從 EGFR 靶向治療中獲益，故 2018 中國指南尚未將腫瘤原發部位納入為藥物選擇的參考依據。
5 姑息治療新方案的推薦
2018 中國指南和 2019CSCO 指南中除了以往的一線/二線治療的推薦外，還增加了一些新藥物和方案建議，增加了轉化治療失敗患者后續治療的選擇。隨著 AXEPT 研究結果的公布，適合亞洲人群的 mXELIRI 方案得以問世[17]。該研究[17]顯示：在亞洲人群中，相對于 FOLFIRI 聯合或不聯合貝伐單抗組，mXELIRI 聯合或不聯合貝伐單抗組在 OS 中被證實非劣效 ［中位生存：mXELIRI 組 16.8 個月，FOLFIRI 組 15.4 個月，HR=0.85，95% CI 為（0.71，1.02），非劣效性 P<0.000 1］，同時不良反應發生率大幅降低（72% 降低至 54%），且腹瀉并發癥可控，患者依從性更高。因此，在亞洲人群中，mXELIRI 可替代 FOLFIRI 方案成為 mCRC 的二線治療選擇，給患者提供相對更好的用藥體驗。對此，2018 中國指南和 2019CSCO 指南推薦，mXELIRI 聯合或不聯合貝伐珠單抗是 mCRC 的二線治療選擇。
兩種口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI）被推薦作為 mCRC 三線治療的選擇。其一，瑞戈非尼（Regorafenib）已獲批用于治療之前接受過氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療，以及既往接受過或不適合接受貝伐珠單抗治療、抗 EGFR 治療（RAS 野生型）的 mCRC 患者。最新研究，包括 CORRECT[18]及中國的 CONCUR 研究[19]表明：RAS 野生型的 mCRC 患者在初始化療進展后應用瑞戈非尼序貫二線化療聯合分子靶向藥物治療有更好的生存獲益[18-19]。二者的結果均顯示，對比安慰劑組，瑞戈非尼單藥組患者的 OS、無進展生存（progression-free survival）和疾病控制率（disease control rate）顯著獲益。其二，增加了呋喹替尼作為三線治療的Ⅰ類推薦，且呋喹替尼系我國自主研發。FRESCO 研究[20]顯示，呋喹替尼為三線治療的 mCRC 患者的中位 OS 時間（9.3 個月）相對安慰劑組（6.6 個月）延長了 2.7 個月。因此，在 2019CSCO 指南中，首次增加了呋喹替尼作為三線治療的Ⅰ類推薦。
歷經國內外學者的不懈努力，國內外指南的不斷推廣和更新，CRLM 領域的重大成果得以實踐。我國 CRLM 的診療和研究水平也在不斷提高，這必將為改善患者的預后帶來福音。
