引用本文： 金泓宇, 袁馳, 廖明恒, 王孟華, 蔡秋鈺, 劉思玉, 曾勇. 載藥微球在肝細胞肝癌動脈化療栓塞治療中的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(2): 232-238. doi: 10.7507/1007-9424.201905100 復制
原發性肝癌（以下簡稱“肝癌”）是高發的惡性腫瘤之一，其死亡率在惡性腫瘤中居第 4 位，年均死亡人數高達 78.2 萬，其中肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常見的原發性肝臟惡性腫瘤[1]。對于肝癌，雖然根治性方法有外科手術切除、肝移植等，但是由于其起病隱匿，大多數患者確診時已為中晚期，失去根治性治療的機會。目前，對于中晚期肝癌患者我國的《原發性肝癌診療規范（2017 年版）》 [2]中將經導管動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）推薦為一線治療。在傳統 TACE 治療方案中是以碘化油加順鉑、阿霉素或其他化療藥物為栓塞材料，但是其全身毒副作用較強，長期栓塞效果不佳[3]。近年來，載藥微球作為一種新興材料，擁有載藥和栓塞的特性，可以持續釋放抗腫瘤藥物，增加腫瘤缺血強度，延長藥物作用時間，通過降低血藥濃度減少系統性的副作用，具有較好的治療效果[4-5]，其也被用于中晚期肝癌的栓塞治療。載藥微球較多，其中針對 DC/LC Bead? 微球、CalliSpheres? 微球、HepaSphere? 微球（又稱 QuadraSpheres? 微球）和 TANDEM? 微球（又稱 Oncozene? 微球）的研究最多[6-9]。筆者現對以上這 4 種載藥微球的理化性質、臨床治療的有效性和安全性進行綜述。
1 載藥微球的理化性質及藥代動力學
載藥微球是一種新興的、不可吸收的血管栓塞材料，能夠搭載市面上常見的細胞毒性化療藥物。目前國內外主流的載藥微球如 DC/LC Bead? 微球（Biocompatibles 公司，英國）、HepaSphere? 微球（又稱QuadraSpheres?微球，BioSphere 公司，美國）、TANDEM? 微球（又稱 Oncozene? 微球，CeloNova BioSciences 公司，美國）和 CalliSpheres? 微球（蘇州恒瑞迦俐生生物醫藥科技有限公司）均已獲得美國食品及藥物管理局（FDA）510（k）s 認證。
1.1 DC/LC Bead? 微球
DC/LC Bead? 微球通過離子交換機制，于球體表面搭載阿霉素、表柔比星、伊立替康等正電荷藥物，載藥量為 25～37.5 g/L，單次治療的最大劑量設定為 150 mg，其規格有 70～150、100～300、300～500 和 500～700 μm，75 mg 阿霉素的載藥時間（裝載率達到 98%）分別為 60、90 和 120 min[10-11]。
Weng 等[12]發現，100～300 μm DC/LC Bead? 微球能在 10 min 內搭載溶液中超過 95% 的阿霉素，藥物釋放率平均為 80.58%。Lahti 等[13]發現，300～500 μm DC/LC Bead? 微球能夠在細胞培養介質上快速有效裝載并迅速釋放舒尼替尼，5 g/L 水合載藥微球在 60 min 內達到超過 99% 的最大負荷，5 μL 裝載舒尼替尼的載藥微球半數最大洗脫時間為 127 min，最大平均洗脫百分率為 5.36%，值得注意的是，隨著裝載舒尼替尼的載藥微球劑量提升，以上 2 個數值呈下降趨勢。Hong 等[14]的動物實驗表明，100～300 μm DC/LC Bead? 微球可降低 82% 的血漿阿霉素濃度，并使腫瘤局部藥物濃度將在第 3 天時達到頂峰，維持 7～14 d 后遞減。
1.2 HepaSphere? 微球
與 DC/LC Bead? 微球不同，HepaSphere? 微球成品為干燥固體，能在球體內部負載阿霉素、表柔比星、順鉑、奧沙利鉑等藥物，2 mL HepaSphere? 微球可負載 50～75 mg 阿霉素，干燥時規格為 30～50、50～100、150～200 μm，當暴露于與血漿等滲的溶液時，HepaSphere? 微球體積可膨大 4 倍，且能根據彎曲或狹窄血管塑形以達到更好的栓塞效果[15]。
Sottani 等[16]在分析 8 例接受直徑為 50～100 μm HepaSphere? 微球 TACE 治療患者的外周血樣本后發現，注射后 5 min 即在血清中觀察到最高濃度的表阿霉素，最大血藥濃度為（36.3±11.0） ng/mL，隨后在前 2 h 迅速下降，中位半衰期為（8.4±5.3） h；此外，該研究還發現，HepaSphere? 微球 TACE 組除受試者操作特征曲線下面積（AUC）的變異性外，平均最大血藥濃度、半衰期、AUC和最大血藥濃度的變異性均低于 DC/LC Bead? 微球 TACE 組。
1.3 CalliSpheres? 微球
CalliSpheres? 微球可搭載阿霉素、伊立替康和表柔比星，載藥劑量為 50～100 mg，其規格有 100～300、300～500、500～700、700～900 和 900～1 200 μm，加載阿霉素后呈現紅色，粒徑縮小 41.4%～48.6%，具有良好的生物相容性和極佳的可變彈性，可壓縮形變至 50%[17]。
動物實驗[18]表明，與傳統 TACE 相比，100～300 μm CalliSpheres? 微球可使血漿最大阿霉素濃度下降 82.3%，5 min 后外周血阿霉素濃度達到（39.85±13.86）ng/mL，且能保持局部組織的阿霉素濃度于相對較高的水平維持至少 1 個月，而接受傳統 TACE 的組織 1 周后已無法檢出阿霉素。
1.4 TANDEM? 微球
TANDEM? 微球因其有（40±10）μm、（75±15）μm和（100±25）μm 的緊密校準直徑，且加載藥物后收縮率小于 5% 而不同于其他微球。通過水凝膠基質上離子交換位點，每毫升 TANDEM? 微球能夠在 60 min 內裝載 50 mg 阿霉素或伊立替康，具有較高的載藥量及更遠端的腫瘤栓塞能力，并且能夠在藥物輸送到靶組織時提供控制洗脫[19]。
Malagari 等[20]的初步研究結果顯示，在注射 TANDEM? 微球后 5～10 min 血漿阿霉素濃度達到峰值，最大濃度可達（203.5 ± 225.8）ng/mL，其中使用 40 μm 的微球血藥濃度上升最明顯，最大濃度可達（387.9 ± 380.2）ng/mL，且隨著微球直徑增加而呈下降趨勢，分析可能與表面效應有關。
綜上，目前市場上主流的這 4 種載藥微球均能夠保持較低的血漿藥物濃度，在降低藥物所致的栓塞不良反應方面有一定的優勢，同時表現出較為高效的藥物裝載速率及持續釋放藥物的特性，但其具體的裝配和釋放速度隨著不同的載藥微球種類而變化[21]。近年來，已有研究[22-23]證實分子靶向藥物凡德他尼、索拉非尼可使中晚期肝癌患者生存受益，未來分子靶向藥物結合載藥微球可能成為具有發展潛力的研究領域。
2 載藥微球-TACE 治療的臨床研究進展
目前載藥微球-TACE 已在國內外臨床治療中得到廣泛應用并被認為是治療中晚期肝癌的一種較為安全的治療方法。目前，已有較多研究比較了傳統 TACE 及載藥微球-TACE 治療的有效性，但對載藥微球-TACE 療效是否優于傳統 TACE 結論并不一致，仍存在爭議。
2.1 DC/LC Bead? 微球的應用
DC/LC Bead? 在載藥微球-TACE 治療中使用較為普遍，目前已有多個中心就其臨床療效進行了研究。Lee 等[24]對 152 例接受 DC/LC Bead?-TACE 治療的 HCC 患者進行了多中心前瞻性單臂臨床研究，結果發現，治療后 1 個月時的客觀緩解率和完全緩解率分別達到 91.4% 和 40.1%，術后 6 個月時則分別為 55.4% 和 43.0%，6 個月總生存率高達 97.4%，累積無進展生存率為 65.0%，并認為 Child-Pugh 評分、腫瘤大小和腫瘤多發與無進展生存率相關，該研究中術后 6 個月時的完全緩解率和總生存率均優于既往文獻研究[25-26]報道，因此認為使用 DC/LC Bead? 微球進行 TACE 治療有效。遺憾的是，該研究納入患者部分接受了其他形式的治療，可能對研究結果造成影響，且缺少與傳統 TACE 療效的對比試驗。另也有研究者[7]針對 273 例 HCC 患者的一項回顧性研究結果顯示，在 5 年的隨訪期內，雖然在 DC/LC Bead? TACE 組（n=72）和傳統 TACE 組（n=201）的平均生存時間均為 37 個月，但是 DC/LC Bead? TACE 組的無進展時間為 16 個月而傳統 TACE 組為 11 個月，顯示 DC/LC Bead? TACE 能夠達到更好的臨床效果。
以上這些研究結果均顯示了 DC/LC Bead? 載藥微球-TACE 治療的有效性，然而也有不少研究者對此持懷疑態度。如 Monier 等[27]對 131 例 HCC 患者開展了單中心回顧性研究，其中 57 例接受載藥微球（DC/LC Bead? 微球）-TACE，74 例接受傳統 TACE，結果顯示，載藥微球-TACE 組較傳統 TACE 組總生存率較更低（P=0.08），且載藥微球-TACE 組膽管損傷率 ［OR=3.32，95%CI（1.34，8.25），P=0.01］ 和全肝損傷率 ［OR=2.5，95%CI（1.07，5.83），P=0.034］ 明顯增高。該研究納入病例較多且多為中晚期肝癌患者，與以前研究中得到的“載藥微球-TACE 療效非劣于傳統 TACE”的結論截然相反，結果提示，針對載藥微球-TACE 療效的爭論亟待更多優質的多中心隨機對照研究來評價。另外，Duan 等[28]也通過一項回顧性臨床研究比較了傳統 TACE（n=159）、使用 DC/LC Bead? 微球（n=47）和 QuadraSpheres?/HepaSphere? 微球（n=26）進行 TACE 治療的短期有效性及安全性，結果發現，術后全肝客觀緩解率分別為 63%、60% 和 38%，完全緩解率分別達到 16%、13% 和 19%，但除傳統 TACE 組術后全肝客觀緩解率明顯高于 QuadraSpheres? 微球 TACE 治療外，各組間緩解率比較差異并無統計學意義，因此，該研究得出載藥微球-TACE 治療效果并未比傳統 TACE 具有明顯優勢的結論。分析其原因，由于此研究所有 TACE 均采用超選擇性導管插入術，該插入術能夠通過精準插入腫瘤的供血動脈支且針對性注入碘油乳劑或顆粒性栓塞劑來提高療效并降低毒性，因此，該研究者推測，超選擇性導管插入術的應用使載藥微球-TACE 治療的優勢在該研究中的低風險組和高風險組中均未體現，提示 TACE 中插管術式的選擇而非栓塞劑的材料對患者預后影響較大；但同時也發現，該項研究中納入患者規模較小，隨訪期較短，使用的化療方案不盡相同，所有殘留或復發的患者均進行了進一步的 TACE 治療，然而再次使用 TACE 的載體可能不同，以上因素可能對治療效果產生不確定的影響。
2.2 TANDEM? 微球的應用
Malagari 等[20]對 19 例患者進行了大小和劑量遞增的初步安全性研究，然后前瞻性地對其他 52 例患者隨機分配 150 或 100 mg 阿霉素 TANDEMTM微球-TACE 后得出結論，TANDEMTM微球-TACE 能提高局部反應率和中期生存時間，但過高的藥物搭載濃度（>33.3 mg/mL 微球）對于生存受益影響不大，反而會提高血漿阿霉素濃度且具有膽管毒性。
2.3 HepaSphere? 微球的應用
樸相浩等[9]對 2014 年 7 月至 2017 年 10 月期間的 24 例 HCC 患者進行了研究，患者腫瘤最長徑為（9.3±4.0）cm，BCLC 分期 B 期 5 例、C 期 19 例，結果發現，HepaSphere? 微球-TACE 治療后未見肝梗死等嚴重并發癥，治療后 1、3、6 個月時獲得的疾病緩解率分別為 58.3%、45.8% 和 40.9%，疾病控制率分別為 91.7%、83.3% 和 86.4%，術后第 1 年和第 2 年的存活率分別為 87.5% 和 58.3%，因此認為 HepaSphere? 微球-TACE 治療中晚期 HCC 安全性好，短期療效穩定。另外，Zurstrassen 等[29]采用 50～100?μm 的 HepaSphere? 對 18 例早期 HCC 患者進行 TACE 治療，客觀緩解率達到 53.3%，30 d 內無患者死亡，但出現了惡心、嘔吐、腹痛、發熱等副反應。
2.4 CalliSpheres? 微球的應用
目前針對國產 CalliSpheres? 微球在 TACE 治療中的優劣性國內已有多項研究進行分析，但結論尚未統一。Xiang 等[30]在一項臨床試驗中發現，73 例 HCC 患者被分至 CalliSpheres? 微球 TACE 組和傳統 TACE 組，結果顯示，在治療后 1、3 和 5 個月時 CalliSpheres? 微球 TACE 組有更高的疾病控制率和客觀反應率，優于傳統 TACE 組，但是該研究中 CalliSpheres? 微球 TACE 組和傳統 TACE 組患者的基線數據存在差異，同時樣本量較小，且該研究納入人群主要來自于中國南方，可能會帶來選擇偏倚，影響結果可信度。Zhou 等[17]的研究中 99 例 HCC 患者采用 CalliSpheres? 微球-TACE 治療，其中完全緩解率達到 16.2%，部分緩解率達到 59.6%，總有效率達到 75.8%，且副作用均較輕，同時該團隊認為 BCLC 分期、結節數和傳統 TACE 治療史可能是 CalliSpheres?-TACE 治療效果的預測因素。Wu 等[31]在一項回顧性研究中發現，CalliSpheres? 微球-TACE 組的腫瘤反應率和疾病控制率在治療后 3 個月和 6 個月時顯著高于傳統 TACE 組（P<0.05），顯示出了 CalliSpheres? 微球-TACE 的臨床優越性，但是此項回顧性研究納入樣本量較少，因此臨床參考價值有限。評價 CalliSpheres? 微球-TACE 治療肝癌患者的安全性暫時缺乏統一的標準，大多數研究依據 CalliSpheres? 微球-TACE 治療后患者的治療有效率、血常規指標、肝功能指標、腫瘤標志物、患者術后的并發癥以及患者術后的體力狀況來評估 CalliSpheres? 微球-TACE 治療的安全性。周永祥等[32]納入了 28 例年齡 70 歲以上確診為 HCC 或膽管細胞癌的患者，28 例患者均行 CalliSpheres? 微球-TACE 治療，術后患者血常規、肝功能指標都可恢復至術前水平，腫瘤標志物甲胎蛋白持續下降，因此認為載藥微球-TACE 有較好的安全性，有望為老年肝癌患者提供一種更好的治療方式。
對以上研究結論學術界也存在相反的聲音。陳剛等[33]通過回顧性分析 20 例接受傳統 TACE 和 22 例接受 CalliSpheres? 微球-TACE 治療的 HCC 患者資料，指出 CalliSpheres? 微球-TACE 組和傳統 TACE 組在治療后 1、3 和 6 個月時的客觀緩解率比較差異并無統計學意義，相反會帶來更多的并發癥，但此研究相較之下樣本量較小，研究結果不可避免存在抽樣偏差；同時在該研究中納入部分不推薦使用 TACE 治療的患者可能會對結果造成影響。因此，仍需要更大樣本量的高質量臨床研究進一步評估 CalliSpheres? 微球-TACE 的有效性。
綜合以上研究后普遍認為，載藥微球-TACE 是治療中晚期肝癌的一種有效方法，但近年來關于載藥微球臨床研究納入的病例、研究方法和研究結果差異性均較大，且對于載藥微球-TACE 與傳統 TACE 治療有效性的優劣仍存在較大爭議，筆者推測這可能與不同研究隨訪時間差異性大、載藥微球的載藥濃度、載藥微球的直徑、患者 BCLC 分期、Child-Pugh 評分、不同國家誘發肝癌的病因不同有關。值得注意的是，目前的研究缺乏對不同載藥微球材料對于接受 TACE 的 HCC 患者預后之間的橫向對比，這可能是未來值得探索的方向。目前大部分學者認為，盡管接受載藥微球-TACE 治療的患者安全性和耐受性似乎高于傳統 TACE 組，但兩者的近遠期療效差異并不明顯。
3 載藥微球的并發癥
傳統 TACE 由于載體碘油與化療藥物混合乳劑的不穩定性，后者易擴散分離至人體外周循環系統，降低其局部釋放的可控性，因而增加化療藥物的全身不良反應[34]。據文獻[35]報道，傳統 TACE 的副作用包括短暫的栓塞后綜合征即腹痛和發熱，并常伴有肝功能下降，嚴重時可伴有肝功能衰竭，伴有黃疸、腹水和肝性腦病的嚴重肝失代償是相當罕見的。載藥微球-TACE 因載藥微球可負載化療藥物并具有持續緩釋藥物的特點，可在較長時間內維持局部濃度，提高客觀反應率并減少不良反應的發生。文獻[4]報道載藥微球-TACE 治療后多為惡心、腹痛、嘔吐等輕微副作用，少見肝功能衰竭、膽管炎、膿腫形成、膽汁漏等嚴重并發癥。
3.1 DC/LC Bead? 微球的并發癥
Nicolini 等[36]的研究顯示，接受傳統 TACE 治療后，超過 90% 患者出現栓塞綜合征，相比之下 DC/LC Bead? TACE 的患者表現出良好的耐受性。此外，有研究[37]表明，和傳統 TACE 治療相比，載藥微球-TACE 治療并不具有更嚴重的肝臟毒性。Sattler 等[38]在隨訪過程中發現，32 例接受 DC/LC Bead? TACE 的 HCC 患者中有 5 例患者發生了 7 次輕微膽管不良反應，11 例患者出現不同程度術后膽紅素指標異常而后回落至術前水平，只有 1 例患者接受二次載藥微球-TACE 后出現肝膿腫，所有患者在 30 d 內未發生 CTCAE 評級 5 級以上嚴重不良反應，因此認為載藥微球-TACE 后的并發癥在可接受范圍內。Lee 等[39]對 2 組各 54 例 HCC 患者進行研究后報道，DC/LC Bead? 微球 TACE 組術后肝動脈損傷的發生率明顯高于傳統 TACE 組，經多變量分析后認為與肝亞段動脈的選擇無關（P=0.07），與多霉素濃度關聯程度較大（P=0.05），推測與載藥微球緩釋藥物的藥代動力學特性相關。盡管如此，出現肝動脈損傷并未對載藥微球-TACE 組患者的生存預后產生影響，僅與傳統 TACE 組患者的不良預后相關，同時也指出該項研究樣本量較小，結論是否準確需要更長的隨訪時間以更全面評估。
3.2 HepaSphere? 微球的并發癥
邱力戈等[40]比較 68 例接受 HepaSphere? 微球-TACE 和 61 例接受傳統 TACE（均為腫瘤直徑>5 cm的大肝癌患者）治療后不良反應發現，與傳統 TACE 組相比，載藥微球-TACE 組發熱患者更少、疼痛程度更輕及 AST 水平更低，由此認為載藥微球組術后恢復速度更快。Kucukay 等[41]的一項單中心回顧性研究表明，HepaSphere? 微球-TACE 在減少栓塞后綜合征方面并不優于傳統 TACE，此外在 73 例接受傳統 TACE 和 53 例接受 HepaSphere? 微球-TACE 的患者中，分別有 5 例和 4 例患者術后 1 周出現膽汁瘤，但這些患者均因 Oddi 括約肌功能障礙接受過內鏡下括約肌切開術，提示載藥微球 TACE 術后并發癥與患者手術史相關。
3.3 CalliSpheres? 微球的并發癥
曹國洪等[42]對 20 例肝癌患者行 CalliSpheres? 微球-TACE 治后患者半年生存率為 95.00%，僅出現惡心、嘔吐、發熱、疼痛等輕微不良反應，故認為 CalliSpheres? 微球-TACE 治療肝癌具有良好的臨床緩解率及安全性。周永祥等[32]納入了 28 例行 CalliSpheres? 微球-TACE 治療的患者，術后疼痛、嘔吐、發熱等不良反應輕微，89.2% 的患者體力情況平穩或有所改善。Zhou 等[17]納入 99 例采用 CalliSpheres? 微球-TACE 治療的 HCC 患者，93.6% 的患者術中或術后僅經歷輕度或中度疼痛，大多數患者術后未出現嘔吐，僅出現輕中度的發熱，并未發生其他嚴重不良反應。以上研究結果提示，CalliSpheres? 微球-TACE 治療肝癌有較好的安全性，但上述研究對安全性的評價都缺乏統一的標準，且納入的樣本量較小，統計學效能可能并不高。除此以外，以上研究納入的患者部分有傳統 TACE 治療史，因此首次就采用 CalliSpheres? 微球-TACE 治療肝癌患者中的安全性還需進一步評估。
3.4 TANDEM? 微球的并發癥
Malagari 等[20]針對 52 例接受 TANDEM?-TACE 治療 HCC 患者的前瞻性研究表明，3.84% 的患者術后出現腫瘤破裂，5.7% 的患者出現與高載藥量明顯正相關的術后膽管損傷，只有部分患者術后出現輕微的栓塞綜合征。Greco 等[43]對 48 例接受 TANDEM?-TACE 治療的早期或中期 HCC 合并代償性肝硬化患者觀察后發現，沒有患者出現嚴重的系統性副反應，僅 24.6% 的患者出現腹痛，15% 的患者出現栓塞后綜合征和 12.3% 的患者出現惡心，所有副反應經對癥治療后有所緩解。以上研究均提示 TANDEM? 微球治療后副反應的發生均處于可接受范圍內，但以上研究觀察期限較短，且缺乏對照組，因此對于 TANDEM? 微球治療術后長期并發癥的發生仍有待進行更高質量研究。
4 問題與展望
越來越多的臨床證據支持 TACE 作為中晚期 HCC 患者的一線治療，但是目前對于傳統 TACE 和載藥微球-TACE 的療效是否有差異仍然存在較大的爭議。大多數研究更傾向于兩者療效無明顯差異，但仍需通過優化對患者的篩選、使用優化的微粒尺寸和使用有效的化療藥物（如伊達柔比星），在包括對 HCC 患者的Ⅲ期臨床試驗或高質量多中心隨機對照試驗中證明其臨床療效。值得一提的是，有研究者[4, 44]提出，TACE 也可以成為早期 HCC 患者的治療選項之一，但遺憾的是，目前關于此方面的研究仍占少數。對于其他類型的肝臟惡性腫瘤如膽管癌或結直腸癌肝轉移，目前也缺乏足夠的臨床證據證明載藥微球-TACE 的有效性。從臨床經濟學的角度出發，由于傳統 TACE 術后住院時間更長且栓塞綜合征發生更頻繁，因此，認為載藥微球-TACE 能夠減少栓塞治療次數進而改善生活質量[45]并可能降低總治療費用[46-47]。
值得注意的是，目前常用的載藥微球多為非降解型（如 DC/LC Bead? 和 HepaSphere?），因此，應注意防范載藥微球對正常臟器和動脈的永久性栓塞和壓迫并密切關注術后并發癥。目前已有研究針對生物降解型微球（如殼聚糖或聚乙二醇衍生物材料）及非降解型微球的載藥釋藥特性、栓塞特性、灌注時間、組織學改變等進行了體外和動物試驗[16, 48]。生物降解型微球是以羧甲基纖維素和羧甲基殼聚糖為原料，在不添加任何外源交聯劑的情況下，采用乳液交聯法所制備的，這種微球具有高度多孔的內部結構，通過改變羧甲基纖維素的氧化程度，可以調節其膨脹和體外降解時間。內皮細胞對于生物降解微球具有良好的耐受性并可在體外進行酶降解，在家兔腎栓塞模型中對生物降解微球所進行的體內評價顯示出這種微球在溫和的組織反應下是可生物降解的[49]。已有的研究結果表明，生物降解微球可作為生物相容性和生物降解性的栓塞劑，用于肝動脈栓塞，但仍缺少高質量的臨床研究以佐證生物降解型微球的安全性與有效性。
現在關于載藥微球-TACE 的研究多集中于歐美地區，亞洲地區報道相較之下較為少見，相關方面研究仍處于起步階段。由于我國中晚期肝癌患者基數大，多數需要重復治療并且經濟水平不理想，因此載藥微球-TACE 的推廣應用可能存在一定阻力。值得欣慰的是，目前已有較多優秀的國產載藥微球如 CalliSpheres?[42]、聚乙烯醇載藥微球[50]、海藻酸鈉載藥微球[51]等已投入臨床使用并在不斷改進，同時國內外已有其他創新性材料，如放射性不透明顆粒[52]或生物可吸收顆粒[49]所制的載藥微球正在研究中或已投入使用。但是目前針對不同載藥微球之間的比較研究相對較少，因此，為不同種類的載藥微球找到最適合的適應證并針對性地搭載分子靶向藥物或單克隆抗體藥物以符合精準醫學理念，還有待更多高質量多中心前瞻性臨床研究的實施。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：金泓宇和袁馳提出研究思路、負責文章撰寫；廖明恒研究思路指導、文章后期修改；王孟華和蔡秋鈺負責文獻檢索、文獻整理、負責撰寫論文提綱；劉思玉負責技術支持、負責撰寫論文提綱；曾勇對研究思路進行指導、對文章的知識性內容作后期審閱。
原發性肝癌（以下簡稱“肝癌”）是高發的惡性腫瘤之一，其死亡率在惡性腫瘤中居第 4 位，年均死亡人數高達 78.2 萬，其中肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常見的原發性肝臟惡性腫瘤[1]。對于肝癌，雖然根治性方法有外科手術切除、肝移植等，但是由于其起病隱匿，大多數患者確診時已為中晚期，失去根治性治療的機會。目前，對于中晚期肝癌患者我國的《原發性肝癌診療規范（2017 年版）》 [2]中將經導管動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）推薦為一線治療。在傳統 TACE 治療方案中是以碘化油加順鉑、阿霉素或其他化療藥物為栓塞材料，但是其全身毒副作用較強，長期栓塞效果不佳[3]。近年來，載藥微球作為一種新興材料，擁有載藥和栓塞的特性，可以持續釋放抗腫瘤藥物，增加腫瘤缺血強度，延長藥物作用時間，通過降低血藥濃度減少系統性的副作用，具有較好的治療效果[4-5]，其也被用于中晚期肝癌的栓塞治療。載藥微球較多，其中針對 DC/LC Bead? 微球、CalliSpheres? 微球、HepaSphere? 微球（又稱 QuadraSpheres? 微球）和 TANDEM? 微球（又稱 Oncozene? 微球）的研究最多[6-9]。筆者現對以上這 4 種載藥微球的理化性質、臨床治療的有效性和安全性進行綜述。
1 載藥微球的理化性質及藥代動力學
載藥微球是一種新興的、不可吸收的血管栓塞材料，能夠搭載市面上常見的細胞毒性化療藥物。目前國內外主流的載藥微球如 DC/LC Bead? 微球（Biocompatibles 公司，英國）、HepaSphere? 微球（又稱QuadraSpheres?微球，BioSphere 公司，美國）、TANDEM? 微球（又稱 Oncozene? 微球，CeloNova BioSciences 公司，美國）和 CalliSpheres? 微球（蘇州恒瑞迦俐生生物醫藥科技有限公司）均已獲得美國食品及藥物管理局（FDA）510（k）s 認證。
1.1 DC/LC Bead? 微球
DC/LC Bead? 微球通過離子交換機制，于球體表面搭載阿霉素、表柔比星、伊立替康等正電荷藥物，載藥量為 25～37.5 g/L，單次治療的最大劑量設定為 150 mg，其規格有 70～150、100～300、300～500 和 500～700 μm，75 mg 阿霉素的載藥時間（裝載率達到 98%）分別為 60、90 和 120 min[10-11]。
Weng 等[12]發現，100～300 μm DC/LC Bead? 微球能在 10 min 內搭載溶液中超過 95% 的阿霉素，藥物釋放率平均為 80.58%。Lahti 等[13]發現，300～500 μm DC/LC Bead? 微球能夠在細胞培養介質上快速有效裝載并迅速釋放舒尼替尼，5 g/L 水合載藥微球在 60 min 內達到超過 99% 的最大負荷，5 μL 裝載舒尼替尼的載藥微球半數最大洗脫時間為 127 min，最大平均洗脫百分率為 5.36%，值得注意的是，隨著裝載舒尼替尼的載藥微球劑量提升，以上 2 個數值呈下降趨勢。Hong 等[14]的動物實驗表明，100～300 μm DC/LC Bead? 微球可降低 82% 的血漿阿霉素濃度，并使腫瘤局部藥物濃度將在第 3 天時達到頂峰，維持 7～14 d 后遞減。
1.2 HepaSphere? 微球
與 DC/LC Bead? 微球不同，HepaSphere? 微球成品為干燥固體，能在球體內部負載阿霉素、表柔比星、順鉑、奧沙利鉑等藥物，2 mL HepaSphere? 微球可負載 50～75 mg 阿霉素，干燥時規格為 30～50、50～100、150～200 μm，當暴露于與血漿等滲的溶液時，HepaSphere? 微球體積可膨大 4 倍，且能根據彎曲或狹窄血管塑形以達到更好的栓塞效果[15]。
Sottani 等[16]在分析 8 例接受直徑為 50～100 μm HepaSphere? 微球 TACE 治療患者的外周血樣本后發現，注射后 5 min 即在血清中觀察到最高濃度的表阿霉素，最大血藥濃度為（36.3±11.0） ng/mL，隨后在前 2 h 迅速下降，中位半衰期為（8.4±5.3） h；此外，該研究還發現，HepaSphere? 微球 TACE 組除受試者操作特征曲線下面積（AUC）的變異性外，平均最大血藥濃度、半衰期、AUC和最大血藥濃度的變異性均低于 DC/LC Bead? 微球 TACE 組。
1.3 CalliSpheres? 微球
CalliSpheres? 微球可搭載阿霉素、伊立替康和表柔比星，載藥劑量為 50～100 mg，其規格有 100～300、300～500、500～700、700～900 和 900～1 200 μm，加載阿霉素后呈現紅色，粒徑縮小 41.4%～48.6%，具有良好的生物相容性和極佳的可變彈性，可壓縮形變至 50%[17]。
動物實驗[18]表明，與傳統 TACE 相比，100～300 μm CalliSpheres? 微球可使血漿最大阿霉素濃度下降 82.3%，5 min 后外周血阿霉素濃度達到（39.85±13.86）ng/mL，且能保持局部組織的阿霉素濃度于相對較高的水平維持至少 1 個月，而接受傳統 TACE 的組織 1 周后已無法檢出阿霉素。
1.4 TANDEM? 微球
TANDEM? 微球因其有（40±10）μm、（75±15）μm和（100±25）μm 的緊密校準直徑，且加載藥物后收縮率小于 5% 而不同于其他微球。通過水凝膠基質上離子交換位點，每毫升 TANDEM? 微球能夠在 60 min 內裝載 50 mg 阿霉素或伊立替康，具有較高的載藥量及更遠端的腫瘤栓塞能力，并且能夠在藥物輸送到靶組織時提供控制洗脫[19]。
Malagari 等[20]的初步研究結果顯示，在注射 TANDEM? 微球后 5～10 min 血漿阿霉素濃度達到峰值，最大濃度可達（203.5 ± 225.8）ng/mL，其中使用 40 μm 的微球血藥濃度上升最明顯，最大濃度可達（387.9 ± 380.2）ng/mL，且隨著微球直徑增加而呈下降趨勢，分析可能與表面效應有關。
綜上，目前市場上主流的這 4 種載藥微球均能夠保持較低的血漿藥物濃度，在降低藥物所致的栓塞不良反應方面有一定的優勢，同時表現出較為高效的藥物裝載速率及持續釋放藥物的特性，但其具體的裝配和釋放速度隨著不同的載藥微球種類而變化[21]。近年來，已有研究[22-23]證實分子靶向藥物凡德他尼、索拉非尼可使中晚期肝癌患者生存受益，未來分子靶向藥物結合載藥微球可能成為具有發展潛力的研究領域。
2 載藥微球-TACE 治療的臨床研究進展
目前載藥微球-TACE 已在國內外臨床治療中得到廣泛應用并被認為是治療中晚期肝癌的一種較為安全的治療方法。目前，已有較多研究比較了傳統 TACE 及載藥微球-TACE 治療的有效性，但對載藥微球-TACE 療效是否優于傳統 TACE 結論并不一致，仍存在爭議。
2.1 DC/LC Bead? 微球的應用
DC/LC Bead? 在載藥微球-TACE 治療中使用較為普遍，目前已有多個中心就其臨床療效進行了研究。Lee 等[24]對 152 例接受 DC/LC Bead?-TACE 治療的 HCC 患者進行了多中心前瞻性單臂臨床研究，結果發現，治療后 1 個月時的客觀緩解率和完全緩解率分別達到 91.4% 和 40.1%，術后 6 個月時則分別為 55.4% 和 43.0%，6 個月總生存率高達 97.4%，累積無進展生存率為 65.0%，并認為 Child-Pugh 評分、腫瘤大小和腫瘤多發與無進展生存率相關，該研究中術后 6 個月時的完全緩解率和總生存率均優于既往文獻研究[25-26]報道，因此認為使用 DC/LC Bead? 微球進行 TACE 治療有效。遺憾的是，該研究納入患者部分接受了其他形式的治療，可能對研究結果造成影響，且缺少與傳統 TACE 療效的對比試驗。另也有研究者[7]針對 273 例 HCC 患者的一項回顧性研究結果顯示，在 5 年的隨訪期內，雖然在 DC/LC Bead? TACE 組（n=72）和傳統 TACE 組（n=201）的平均生存時間均為 37 個月，但是 DC/LC Bead? TACE 組的無進展時間為 16 個月而傳統 TACE 組為 11 個月，顯示 DC/LC Bead? TACE 能夠達到更好的臨床效果。
以上這些研究結果均顯示了 DC/LC Bead? 載藥微球-TACE 治療的有效性，然而也有不少研究者對此持懷疑態度。如 Monier 等[27]對 131 例 HCC 患者開展了單中心回顧性研究，其中 57 例接受載藥微球（DC/LC Bead? 微球）-TACE，74 例接受傳統 TACE，結果顯示，載藥微球-TACE 組較傳統 TACE 組總生存率較更低（P=0.08），且載藥微球-TACE 組膽管損傷率 ［OR=3.32，95%CI（1.34，8.25），P=0.01］ 和全肝損傷率 ［OR=2.5，95%CI（1.07，5.83），P=0.034］ 明顯增高。該研究納入病例較多且多為中晚期肝癌患者，與以前研究中得到的“載藥微球-TACE 療效非劣于傳統 TACE”的結論截然相反，結果提示，針對載藥微球-TACE 療效的爭論亟待更多優質的多中心隨機對照研究來評價。另外，Duan 等[28]也通過一項回顧性臨床研究比較了傳統 TACE（n=159）、使用 DC/LC Bead? 微球（n=47）和 QuadraSpheres?/HepaSphere? 微球（n=26）進行 TACE 治療的短期有效性及安全性，結果發現，術后全肝客觀緩解率分別為 63%、60% 和 38%，完全緩解率分別達到 16%、13% 和 19%，但除傳統 TACE 組術后全肝客觀緩解率明顯高于 QuadraSpheres? 微球 TACE 治療外，各組間緩解率比較差異并無統計學意義，因此，該研究得出載藥微球-TACE 治療效果并未比傳統 TACE 具有明顯優勢的結論。分析其原因，由于此研究所有 TACE 均采用超選擇性導管插入術，該插入術能夠通過精準插入腫瘤的供血動脈支且針對性注入碘油乳劑或顆粒性栓塞劑來提高療效并降低毒性，因此，該研究者推測，超選擇性導管插入術的應用使載藥微球-TACE 治療的優勢在該研究中的低風險組和高風險組中均未體現，提示 TACE 中插管術式的選擇而非栓塞劑的材料對患者預后影響較大；但同時也發現，該項研究中納入患者規模較小，隨訪期較短，使用的化療方案不盡相同，所有殘留或復發的患者均進行了進一步的 TACE 治療，然而再次使用 TACE 的載體可能不同，以上因素可能對治療效果產生不確定的影響。
2.2 TANDEM? 微球的應用
Malagari 等[20]對 19 例患者進行了大小和劑量遞增的初步安全性研究，然后前瞻性地對其他 52 例患者隨機分配 150 或 100 mg 阿霉素 TANDEMTM微球-TACE 后得出結論，TANDEMTM微球-TACE 能提高局部反應率和中期生存時間，但過高的藥物搭載濃度（>33.3 mg/mL 微球）對于生存受益影響不大，反而會提高血漿阿霉素濃度且具有膽管毒性。
2.3 HepaSphere? 微球的應用
樸相浩等[9]對 2014 年 7 月至 2017 年 10 月期間的 24 例 HCC 患者進行了研究，患者腫瘤最長徑為（9.3±4.0）cm，BCLC 分期 B 期 5 例、C 期 19 例，結果發現，HepaSphere? 微球-TACE 治療后未見肝梗死等嚴重并發癥，治療后 1、3、6 個月時獲得的疾病緩解率分別為 58.3%、45.8% 和 40.9%，疾病控制率分別為 91.7%、83.3% 和 86.4%，術后第 1 年和第 2 年的存活率分別為 87.5% 和 58.3%，因此認為 HepaSphere? 微球-TACE 治療中晚期 HCC 安全性好，短期療效穩定。另外，Zurstrassen 等[29]采用 50～100?μm 的 HepaSphere? 對 18 例早期 HCC 患者進行 TACE 治療，客觀緩解率達到 53.3%，30 d 內無患者死亡，但出現了惡心、嘔吐、腹痛、發熱等副反應。
2.4 CalliSpheres? 微球的應用
目前針對國產 CalliSpheres? 微球在 TACE 治療中的優劣性國內已有多項研究進行分析，但結論尚未統一。Xiang 等[30]在一項臨床試驗中發現，73 例 HCC 患者被分至 CalliSpheres? 微球 TACE 組和傳統 TACE 組，結果顯示，在治療后 1、3 和 5 個月時 CalliSpheres? 微球 TACE 組有更高的疾病控制率和客觀反應率，優于傳統 TACE 組，但是該研究中 CalliSpheres? 微球 TACE 組和傳統 TACE 組患者的基線數據存在差異，同時樣本量較小，且該研究納入人群主要來自于中國南方，可能會帶來選擇偏倚，影響結果可信度。Zhou 等[17]的研究中 99 例 HCC 患者采用 CalliSpheres? 微球-TACE 治療，其中完全緩解率達到 16.2%，部分緩解率達到 59.6%，總有效率達到 75.8%，且副作用均較輕，同時該團隊認為 BCLC 分期、結節數和傳統 TACE 治療史可能是 CalliSpheres?-TACE 治療效果的預測因素。Wu 等[31]在一項回顧性研究中發現，CalliSpheres? 微球-TACE 組的腫瘤反應率和疾病控制率在治療后 3 個月和 6 個月時顯著高于傳統 TACE 組（P<0.05），顯示出了 CalliSpheres? 微球-TACE 的臨床優越性，但是此項回顧性研究納入樣本量較少，因此臨床參考價值有限。評價 CalliSpheres? 微球-TACE 治療肝癌患者的安全性暫時缺乏統一的標準，大多數研究依據 CalliSpheres? 微球-TACE 治療后患者的治療有效率、血常規指標、肝功能指標、腫瘤標志物、患者術后的并發癥以及患者術后的體力狀況來評估 CalliSpheres? 微球-TACE 治療的安全性。周永祥等[32]納入了 28 例年齡 70 歲以上確診為 HCC 或膽管細胞癌的患者，28 例患者均行 CalliSpheres? 微球-TACE 治療，術后患者血常規、肝功能指標都可恢復至術前水平，腫瘤標志物甲胎蛋白持續下降，因此認為載藥微球-TACE 有較好的安全性，有望為老年肝癌患者提供一種更好的治療方式。
對以上研究結論學術界也存在相反的聲音。陳剛等[33]通過回顧性分析 20 例接受傳統 TACE 和 22 例接受 CalliSpheres? 微球-TACE 治療的 HCC 患者資料，指出 CalliSpheres? 微球-TACE 組和傳統 TACE 組在治療后 1、3 和 6 個月時的客觀緩解率比較差異并無統計學意義，相反會帶來更多的并發癥，但此研究相較之下樣本量較小，研究結果不可避免存在抽樣偏差；同時在該研究中納入部分不推薦使用 TACE 治療的患者可能會對結果造成影響。因此，仍需要更大樣本量的高質量臨床研究進一步評估 CalliSpheres? 微球-TACE 的有效性。
綜合以上研究后普遍認為，載藥微球-TACE 是治療中晚期肝癌的一種有效方法，但近年來關于載藥微球臨床研究納入的病例、研究方法和研究結果差異性均較大，且對于載藥微球-TACE 與傳統 TACE 治療有效性的優劣仍存在較大爭議，筆者推測這可能與不同研究隨訪時間差異性大、載藥微球的載藥濃度、載藥微球的直徑、患者 BCLC 分期、Child-Pugh 評分、不同國家誘發肝癌的病因不同有關。值得注意的是，目前的研究缺乏對不同載藥微球材料對于接受 TACE 的 HCC 患者預后之間的橫向對比，這可能是未來值得探索的方向。目前大部分學者認為，盡管接受載藥微球-TACE 治療的患者安全性和耐受性似乎高于傳統 TACE 組，但兩者的近遠期療效差異并不明顯。
3 載藥微球的并發癥
傳統 TACE 由于載體碘油與化療藥物混合乳劑的不穩定性，后者易擴散分離至人體外周循環系統，降低其局部釋放的可控性，因而增加化療藥物的全身不良反應[34]。據文獻[35]報道，傳統 TACE 的副作用包括短暫的栓塞后綜合征即腹痛和發熱，并常伴有肝功能下降，嚴重時可伴有肝功能衰竭，伴有黃疸、腹水和肝性腦病的嚴重肝失代償是相當罕見的。載藥微球-TACE 因載藥微球可負載化療藥物并具有持續緩釋藥物的特點，可在較長時間內維持局部濃度，提高客觀反應率并減少不良反應的發生。文獻[4]報道載藥微球-TACE 治療后多為惡心、腹痛、嘔吐等輕微副作用，少見肝功能衰竭、膽管炎、膿腫形成、膽汁漏等嚴重并發癥。
3.1 DC/LC Bead? 微球的并發癥
Nicolini 等[36]的研究顯示，接受傳統 TACE 治療后，超過 90% 患者出現栓塞綜合征，相比之下 DC/LC Bead? TACE 的患者表現出良好的耐受性。此外，有研究[37]表明，和傳統 TACE 治療相比，載藥微球-TACE 治療并不具有更嚴重的肝臟毒性。Sattler 等[38]在隨訪過程中發現，32 例接受 DC/LC Bead? TACE 的 HCC 患者中有 5 例患者發生了 7 次輕微膽管不良反應，11 例患者出現不同程度術后膽紅素指標異常而后回落至術前水平，只有 1 例患者接受二次載藥微球-TACE 后出現肝膿腫，所有患者在 30 d 內未發生 CTCAE 評級 5 級以上嚴重不良反應，因此認為載藥微球-TACE 后的并發癥在可接受范圍內。Lee 等[39]對 2 組各 54 例 HCC 患者進行研究后報道，DC/LC Bead? 微球 TACE 組術后肝動脈損傷的發生率明顯高于傳統 TACE 組，經多變量分析后認為與肝亞段動脈的選擇無關（P=0.07），與多霉素濃度關聯程度較大（P=0.05），推測與載藥微球緩釋藥物的藥代動力學特性相關。盡管如此，出現肝動脈損傷并未對載藥微球-TACE 組患者的生存預后產生影響，僅與傳統 TACE 組患者的不良預后相關，同時也指出該項研究樣本量較小，結論是否準確需要更長的隨訪時間以更全面評估。
3.2 HepaSphere? 微球的并發癥
邱力戈等[40]比較 68 例接受 HepaSphere? 微球-TACE 和 61 例接受傳統 TACE（均為腫瘤直徑>5 cm的大肝癌患者）治療后不良反應發現，與傳統 TACE 組相比，載藥微球-TACE 組發熱患者更少、疼痛程度更輕及 AST 水平更低，由此認為載藥微球組術后恢復速度更快。Kucukay 等[41]的一項單中心回顧性研究表明，HepaSphere? 微球-TACE 在減少栓塞后綜合征方面并不優于傳統 TACE，此外在 73 例接受傳統 TACE 和 53 例接受 HepaSphere? 微球-TACE 的患者中，分別有 5 例和 4 例患者術后 1 周出現膽汁瘤，但這些患者均因 Oddi 括約肌功能障礙接受過內鏡下括約肌切開術，提示載藥微球 TACE 術后并發癥與患者手術史相關。
3.3 CalliSpheres? 微球的并發癥
曹國洪等[42]對 20 例肝癌患者行 CalliSpheres? 微球-TACE 治后患者半年生存率為 95.00%，僅出現惡心、嘔吐、發熱、疼痛等輕微不良反應，故認為 CalliSpheres? 微球-TACE 治療肝癌具有良好的臨床緩解率及安全性。周永祥等[32]納入了 28 例行 CalliSpheres? 微球-TACE 治療的患者，術后疼痛、嘔吐、發熱等不良反應輕微，89.2% 的患者體力情況平穩或有所改善。Zhou 等[17]納入 99 例采用 CalliSpheres? 微球-TACE 治療的 HCC 患者，93.6% 的患者術中或術后僅經歷輕度或中度疼痛，大多數患者術后未出現嘔吐，僅出現輕中度的發熱，并未發生其他嚴重不良反應。以上研究結果提示，CalliSpheres? 微球-TACE 治療肝癌有較好的安全性，但上述研究對安全性的評價都缺乏統一的標準，且納入的樣本量較小，統計學效能可能并不高。除此以外，以上研究納入的患者部分有傳統 TACE 治療史，因此首次就采用 CalliSpheres? 微球-TACE 治療肝癌患者中的安全性還需進一步評估。
3.4 TANDEM? 微球的并發癥
Malagari 等[20]針對 52 例接受 TANDEM?-TACE 治療 HCC 患者的前瞻性研究表明，3.84% 的患者術后出現腫瘤破裂，5.7% 的患者出現與高載藥量明顯正相關的術后膽管損傷，只有部分患者術后出現輕微的栓塞綜合征。Greco 等[43]對 48 例接受 TANDEM?-TACE 治療的早期或中期 HCC 合并代償性肝硬化患者觀察后發現，沒有患者出現嚴重的系統性副反應，僅 24.6% 的患者出現腹痛，15% 的患者出現栓塞后綜合征和 12.3% 的患者出現惡心，所有副反應經對癥治療后有所緩解。以上研究均提示 TANDEM? 微球治療后副反應的發生均處于可接受范圍內，但以上研究觀察期限較短，且缺乏對照組，因此對于 TANDEM? 微球治療術后長期并發癥的發生仍有待進行更高質量研究。
4 問題與展望
越來越多的臨床證據支持 TACE 作為中晚期 HCC 患者的一線治療，但是目前對于傳統 TACE 和載藥微球-TACE 的療效是否有差異仍然存在較大的爭議。大多數研究更傾向于兩者療效無明顯差異，但仍需通過優化對患者的篩選、使用優化的微粒尺寸和使用有效的化療藥物（如伊達柔比星），在包括對 HCC 患者的Ⅲ期臨床試驗或高質量多中心隨機對照試驗中證明其臨床療效。值得一提的是，有研究者[4, 44]提出，TACE 也可以成為早期 HCC 患者的治療選項之一，但遺憾的是，目前關于此方面的研究仍占少數。對于其他類型的肝臟惡性腫瘤如膽管癌或結直腸癌肝轉移，目前也缺乏足夠的臨床證據證明載藥微球-TACE 的有效性。從臨床經濟學的角度出發，由于傳統 TACE 術后住院時間更長且栓塞綜合征發生更頻繁，因此，認為載藥微球-TACE 能夠減少栓塞治療次數進而改善生活質量[45]并可能降低總治療費用[46-47]。
值得注意的是，目前常用的載藥微球多為非降解型（如 DC/LC Bead? 和 HepaSphere?），因此，應注意防范載藥微球對正常臟器和動脈的永久性栓塞和壓迫并密切關注術后并發癥。目前已有研究針對生物降解型微球（如殼聚糖或聚乙二醇衍生物材料）及非降解型微球的載藥釋藥特性、栓塞特性、灌注時間、組織學改變等進行了體外和動物試驗[16, 48]。生物降解型微球是以羧甲基纖維素和羧甲基殼聚糖為原料，在不添加任何外源交聯劑的情況下，采用乳液交聯法所制備的，這種微球具有高度多孔的內部結構，通過改變羧甲基纖維素的氧化程度，可以調節其膨脹和體外降解時間。內皮細胞對于生物降解微球具有良好的耐受性并可在體外進行酶降解，在家兔腎栓塞模型中對生物降解微球所進行的體內評價顯示出這種微球在溫和的組織反應下是可生物降解的[49]。已有的研究結果表明，生物降解微球可作為生物相容性和生物降解性的栓塞劑，用于肝動脈栓塞，但仍缺少高質量的臨床研究以佐證生物降解型微球的安全性與有效性。
現在關于載藥微球-TACE 的研究多集中于歐美地區，亞洲地區報道相較之下較為少見，相關方面研究仍處于起步階段。由于我國中晚期肝癌患者基數大，多數需要重復治療并且經濟水平不理想，因此載藥微球-TACE 的推廣應用可能存在一定阻力。值得欣慰的是，目前已有較多優秀的國產載藥微球如 CalliSpheres?[42]、聚乙烯醇載藥微球[50]、海藻酸鈉載藥微球[51]等已投入臨床使用并在不斷改進，同時國內外已有其他創新性材料，如放射性不透明顆粒[52]或生物可吸收顆粒[49]所制的載藥微球正在研究中或已投入使用。但是目前針對不同載藥微球之間的比較研究相對較少，因此，為不同種類的載藥微球找到最適合的適應證并針對性地搭載分子靶向藥物或單克隆抗體藥物以符合精準醫學理念，還有待更多高質量多中心前瞻性臨床研究的實施。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：金泓宇和袁馳提出研究思路、負責文章撰寫；廖明恒研究思路指導、文章后期修改；王孟華和蔡秋鈺負責文獻檢索、文獻整理、負責撰寫論文提綱；劉思玉負責技術支持、負責撰寫論文提綱；曾勇對研究思路進行指導、對文章的知識性內容作后期審閱。