=236.894，P<0.001）。在頸側區淋巴結轉移方面，多因素分析結果顯示，腫瘤直徑>1 cm、被膜侵犯及中央區淋巴結轉移≥2 枚患者的頸側區淋巴結轉移率較高（P<0.05），而頸側區淋巴結轉移與患者的年齡、性別、外周侵犯及多灶癌均無關（P>0.05）。當患者累計危險因素數量為 0、1、2、3、4、5 及 6 個時，頸側區淋巴結轉移率分別為：11.1%（1/9）、29.4%（5/17）、79.2%（19/24）、89.6%（43/48）、96.4%（27/28）、100%（21/21）及 100%（3/3）。隨危險因素數量增加，頸側區淋巴結轉移率增高（
=101.094，P<0.001）。
引用本文： 伍慶林, 沈浩元, 胡超華. 甲狀腺乳頭狀癌頸淋巴結清掃策略的再探討. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(12): 1417-1423. doi: 10.7507/1007-9424.201905054 復制
甲狀腺癌是常見的內分泌系統惡性腫瘤，病理類型以甲狀腺乳頭狀癌（PTC）最為常見。近年來，隨著人們對健康追求的提高，以及體檢的普及、高頻超聲的應用等，甲狀腺癌的檢出率明顯上升，已成為女性第 5 大惡性腫瘤[1]。PTC 具有相對惰性的生物學特性，國內甲狀腺癌的 5 年總生存（OS）率為 84.3%[2]。根據美國國家癌癥中心（SEER）統計數據顯示：30 年間 PTC 的 5 年相對生存率為 92.3%～98.2%，PTC 進展緩慢且死亡率低[3]。但是 PTC 是典型的親淋巴細胞腫瘤，研究[4]發現，20%～90% 的 PTC 患者在確診時發生了中央區淋巴結轉移。然而，依然有部分患者在中央區清掃后未發現淋巴結轉移，而中央區淋巴結術前單純依靠影像學檢查評估難度較大。本研究通過回顧性分析武漢科技大學附屬孝感醫院收治的969 例 PTC 手術患者的臨床病理資料，探討臨床病理危險因素對 PTC 頸部淋巴結轉移風險的預測價值，以便精準地評估需要行中央區及頸側區淋巴結轉移的患者，更好地指導臨床實踐，避免過度手術或手術不足。
1 資料和方法
1.1 臨床資料
病例納入標準：① 初次行甲狀腺癌手術；② 術后病理證實為 PTC；③ 術式選擇及淋巴結清掃范圍根據《甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南》 [5]確定，所有清掃的淋巴結都行病理學檢查。排除標準：① 復發性 PTC；② 首次手術時未行中央區淋巴結清掃的患者；③ 甲狀腺繼發性惡性腫瘤；④ 合并髓樣癌及其他類型的甲狀腺癌。回顧性收集武漢科技大學附屬孝感醫院于 2013 年 6 月至 2019 年 6 月期間收治的 1 200 例甲狀腺癌手術患者，根據納入和排除標準最后入選 969 例患者。入組患者術后病理均證實為 PTC。其中男 218 例，女 751 例；年齡 17～74 歲，中位年齡為 48 歲，其中≤55 歲 564 例，>55 歲 405 例；腫瘤直徑≤1 cm 385 例，>1 cm 584 例；被膜侵犯 332 例，多灶癌 169 例，外周侵犯 204 例，雙側癌 102 例；中央區淋巴結轉移 308 例，轉移率為 31.8%，其中轉移數量≥2 枚 204 例；術前彩超、CT 等影像學檢查及體格檢查提示頸側區淋巴結異常 150 例，均行頸側區淋巴結治療性清掃，術后病理提示淋巴結轉移 119 例，轉移率為 79.3%。
1.2 資料收集
收集患者的年齡、性別、白細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、腫瘤直徑、被膜侵犯、外周侵犯、多灶性及術后病理（病理學類型、中央區淋巴結轉移數目及頸側區淋巴結轉移數目）資料。頸部淋巴結分區依據美國頭頸外科學會 2002 年修訂的頸部淋巴結分區標準[6]，其中中央區淋巴結包括氣管前淋巴結、氣管旁淋巴結、氣管周圍淋巴結、環狀軟骨以及沿喉返神經走行的淋巴結；上界為舌骨，下界為鎖骨上切際，側方以雙側頸動脈鞘為界。
1.3 統計學方法
本研究采用 SPSS 23.0 軟件進行統計學分析。計數資料的比較采用成組 χ2 檢驗，多因素分析采用非條件 logistic 回歸分析，變量選擇方法為向前法。不同危險因素個數的淋巴結轉移情況分析采用趨勢 χ2 檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 中央區淋巴結轉移的影響因素分析
2.1.1 單因素分析
中央區淋巴結轉移與患者的年齡、腫瘤直徑、被膜侵犯、外周侵犯、多灶癌及雙側癌均具有相關性（P<0.05），但與性別無關（P>0.05）；年齡≤55 歲、腫瘤直徑>1 cm、被膜侵犯、外周侵犯、多灶癌及雙側癌患者的中央區淋巴結轉移率高，具體見表 1。
表1
頸部淋巴結轉移影響因素的單因素分析結果［例(%)］
2.1.2 多因素分析
將年齡、性別、腫瘤直徑、被膜侵犯、外周侵犯、雙側灶及多灶癌納入多因素分析，結果顯示，中央區淋巴結轉移與患者的年齡、腫瘤直徑、外周侵犯、雙側癌及多灶癌相關（P<0.05），年齡≤55 歲、腫瘤>1 cm、外周侵犯、雙側癌及多灶癌患者的中央區淋巴結轉移率較高；而中央區淋巴結轉移與患者的性別和被膜侵犯均無關（P>0.05）。具體見表 2。
表2
中央區淋巴結轉移影響因素的多因素分析結果
2.2 頸側區淋巴結轉移的影響因素分析
2.2.1 單因素分析
頸側區淋巴結轉移與患者的性別、腫瘤直徑、被膜侵犯、外周侵犯、多灶癌、雙側癌、中央區淋巴結轉移及中央區淋巴結轉移數量密切相關（P<0.05），男性患者、腫瘤直徑>1 cm、被膜侵犯、外周侵犯、多灶癌、雙側癌、中央區淋巴結轉移及中央區淋巴結轉移≥2 枚患者的頸側區淋巴結轉移率較高；而頸側區淋巴結轉移與年齡無關（P>0.05）。具體見表 1。
2.2.2 多因素分析
將患者的年齡、性別、腫瘤直徑、被膜侵犯、外周侵犯、多灶癌及中央區淋巴結轉移≥2 枚納入多因素分析（數據處理過程中發現雙側癌包含于多灶癌中，特別時頸側區淋巴結轉移中雙側癌的數量相對多灶癌數量較少，影響統計結果準確性，故未納入），結果顯示，患者的頸側區淋巴結轉移與腫瘤直徑、被膜侵犯和中央區淋巴結轉移≥2 枚具有相關性（P<0.05），腫瘤直徑>1 cm、被膜侵犯及中央區淋巴結轉移≥2 枚患者的頸側區淋巴結轉移率較高，而與患者的年齡、性別、外周侵犯及多灶癌均無關（P>0.05）。具體見表 3。
表3
頸側區淋巴結轉移影響因素的多因素分析結果
2.3 累計危險因素數量與中央區淋巴結轉移的關系
由以上表 1 數據分析可知，PTC 患者中央區淋巴結轉移的危險因素包括：年齡≤55 歲、腫瘤直徑>1 cm、被膜侵犯、外周侵犯、雙側癌及多灶癌。當危險因素數量為 0、1、2、3、4、5 及 6 個時，中央區淋巴結轉移率分別為：3.5%、25.2%、30.0%、38.6%、52.5%、76.9% 及 100%。隨危險因素數量增加，中央區淋巴結轉移率增高（
=236.894，P<0.001），具體見表 4。
表4
不同危險因素數量患者的中央區淋巴結轉移情況
2.4 累計危險因素數量與頸側區淋巴結轉移的關系
由表 1 結果可知，PTC 患者頸側區淋巴結轉移的危險因素包括男性患者、腫瘤直徑>1 cm、被膜侵犯、外周侵犯、多灶癌及中央區淋巴結轉移≥2 枚。當患者累計危險因素數量為 0、1、2、3、4、5 以及6 個時，頸側區淋巴結轉移率分別為：11.1%、29.4%、79.2%、89.6%、96.4%、100% 及 100%（表 5）。危險因素越多，患者頸側區淋巴結轉移率越高：危險因素≤1 個時，頸側區轉移率約為 23.1%（6/26）；當危險因素≥3 個時，頸側區淋巴結轉移率接近 90%；當患者累計危險因素≥5 個時，頸側區淋巴結轉移率為 100%。隨危險因素數量增加，頸側區淋巴結轉移率增高（
=101.094，P<0.001）。
表5
不同危險因素數量患者的頸側區淋巴結轉移情況
3 討論
3.1 中央區淋巴結轉移的影響因素
目前指南推薦的 PTC 頸淋巴結清掃策略為預防性的中央區淋巴結清掃及治療性的頸側區淋巴結清掃，預防性中央區淋巴結清掃可以有較好的預后、有利于疾病監測且復發率更低[7]。中央區淋巴結轉移時行二次手術加大了手術難度和喉返神經受損的風險[8]，而預防性中央區淋巴結清掃可以避免再次手術對患者的創傷及風險。反對行預防性中央區淋巴結清掃的學者認為，頸部各區淋巴引流存在廣泛的交通，即使清除了中央區淋巴結，也不可能完全阻止淋巴轉移[9]，且 PTC 的惡性程度較低，允許隨訪期間發現可疑淋巴結后再次手術，切除復發病灶及行包含中央區淋巴結的清掃后，大部分患者的預后好，且目前并沒有證據證明，常規清掃中央區淋巴結能減少復發[10]。此外，清掃中央區淋巴結可導致并發癥發生率明顯升高，特別是暫時性的低鈣血癥發生率升高[11]，這些并發癥嚴重影響患者的生活質量。而本研究結果提示，在無危險因素（危險因素個數為 0）的 113 例患者中，中央區淋巴結轉移 4 例，轉移率為 3.5%，此類患者行中央區淋巴結清掃的必要性值得進一步探討。
文獻[12]報道，年齡、腫瘤直徑、被膜侵犯、外周侵犯、多灶癌及雙側癌可增加中央區淋巴結轉移發生的風險。美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）發布了第 8 版甲狀腺癌分期系統，將區分低風險和高風險的年齡切點值從 45 歲增加至 55 歲；年齡是影響中央區淋巴結轉移的重要因素，年齡越小淋巴結轉移率越高[13]。本研究得出一致的結論。廖銘興等[14]報道，女性患者的中央區淋巴結轉移率為男性的 0.213 倍；其他研究[15]顯示，男性是中央區淋巴結轉移的高危因素。此外，也有研究[16]提示，性別與中央區淋巴結轉移無關。本組多因素分析結果提示，中央區淋巴結轉移與性別無關。有國內研究[17]按腫瘤直徑進行分組分析后發現，中央區淋巴結的轉移率隨腫瘤直徑的增加而升高。本研究發現，多灶 PTC 患者的中央區淋巴結轉移率高于單灶患者，差異有統計學意義，這與 Kim 等[18]的結果基本相似。吳紅偉等[19]的研究也提示，多灶性 PTC 的早期中央區淋巴結轉移率高。相對于單側多灶癌的 PTC 患者，雙側癌的腫瘤腺外浸潤和頸部淋巴結轉移率更高，雙側癌可能是惡性程度比單側多灶癌更高的一類疾病[20]。本研究發現，雙側癌灶的中央區淋巴結轉移率為 63.7%，單側癌灶為 28.0%，兩者比較差異具有統計學意義，雙側癌比單側癌更容易發生中央區淋巴結轉移。
本研究發現，本組患者的中央區轉移率為 31.8%，仍有 68.2% 的 PTC 患者未發生中央區淋巴結轉移。PTC 中央區淋巴結轉移的危險因素包括年齡≤55 歲、腫瘤直徑>1 cm、被膜侵犯、外周侵犯、雙側癌及多灶癌（表 1）；危險因素數量為 0、1、2、3、4、5 及 6 個時，中央區淋巴結轉移率分別為 3.5%、25.2%、30.0%、38.6%、52.5%、76.9% 和 100%，隨危險因素數量增加，中央區淋巴結轉移率增高。故當患者術前檢查未見明顯淋巴結異常且不伴危險因素，以及沒有放射線接觸史/家族史時，此類患者的中央區淋巴結轉移率低（3.5%），可以考慮暫不行中央區淋巴結清掃；特別是術中冰凍病理學結果良性而常規病理學檢查提示惡性時，可避免再次手術清掃中央區淋巴結。有研究[21]提示，對于分化型甲狀腺癌行首次手術和再次手術，兩者在短期療效上是相近的，這為 PTC 精準治療或相對保守治療的基礎。隨著危險因素數量的增加，中央區淋巴結轉移率明顯升高，特別是危險因素≥4 個時，中央區淋巴結轉移率高達 52.5%～100%，這類患者行預防性中央區淋巴結清掃能最大程度受益。
3.2 頸側區淋巴結轉移的影響因素
文獻[22]報道，單因素分析結果表明，頸側區淋巴結轉移的高危因素包括：性別、腫瘤直徑、被膜侵犯、多灶癌及中央區淋巴結轉移。本研究結果表明，中央區轉移淋巴結<2 枚和≥2 枚者的頸側區淋巴結轉移率分別為 66.3% 和 95.5%，不管是單因素還是多因素結果均表明，中央區轉移淋巴結數量是頸側區淋巴結轉移的危險因素（P≤0.001）。目前對于中央區淋巴結轉移個數對頸側區淋巴結轉移的影響還存在很大的爭議。有研究者[23]認為，當中央區轉移數目≥2 枚時即對頸側區淋巴轉移有陽性預測意義。Zeng 等[24]的研究顯示，≥2 枚中央區淋巴結轉移預示著頸側區淋巴結轉移。而 2015 年美國甲狀腺協會（ATA）指南將中央區淋巴結轉移≥5 枚作為頸側區淋巴結轉移的危險因素[25]。本研究通過數據分析得出，中央區淋巴結轉移≥2 枚是頸側區淋巴結轉移的危險因素。Lee 等[26]也認為，PTC 患者有 2 枚以上中央區淋巴結轉移時頸側區淋巴結轉移的風險明顯提高。此外，Hu 等[27]的研究表明，中央區淋巴結轉移<2 枚的 383 例患者中，頸側區淋巴結轉移 96 例，轉移率為 25.1%；中央區淋巴結轉移≥2 枚的 400 例患者中，頸側區淋巴結轉移 275 例，轉移率為 68.7%；中央區淋巴結轉移<2 枚與中央區淋巴結轉移≥2 枚患者的頸側區淋巴結轉移率比較差異有統計學意義。該結果提示：中央區淋巴結轉移≥2 枚患者的頸側區淋巴結轉移率明顯提高。
本研究單因素分析結果顯示，PTC 患者頸側區淋巴結轉移的危險因素包括男性患者、腫瘤直徑>1 cm、被膜侵犯、外周侵犯、多灶癌及中央區淋巴結轉移≥2 枚。術前通過輔助檢查及體格檢查提示頸側區淋巴結異常患者，當患者累計危險因素數量為 0、1、2、3、4、5 及 6 個時，頸側區淋巴結轉移率分別為 11.1%、29.4%、79.2%、89.6%、96.4%、100% 及 100%。有文獻[28]報道，術前超聲檢查診斷頸部淋巴結轉移的靈敏度為 88.3%，特異度為 72.9%。本研究術前彩超檢查提示頸側區淋巴結異常患者 150 例，行頸側區治療性清掃后發現淋巴結轉移 119 例，轉移率為 79.3%。該結果提示，單純的彩超結果對頸部淋巴結的轉移的診斷靈敏度很高，但是仍有近 20% 的患者未出現淋巴結轉移的情況，這為臨床醫生尋找新的診斷方法提供了現實意義。隨著危險因素的增多，患者的頸側區淋巴結轉移率增高。此外，有研究[29]提示，在高頻彩色多普勒超聲引導下的細針穿刺活檢術可以有效提高臨床上 PTC 頸側區淋巴結轉移的檢出率，準確率達到 97%，有利于后期的治療；當術前彩超檢查提示異常淋巴結患者危險因素個數≥3 個時，淋巴結轉移的靈敏度接近高頻彩色多普勒超聲引導下細針穿刺活檢術。本研究結果表明，當危險因素為 0 個時，頸側區淋巴結轉移率為 11.1%；當危險因素為 2 個時，頸側區淋巴結轉移率為 79.2%；當患者累計危險因素≥5 個時，頸側區淋巴結轉移率為 100%。對于術前輔助檢查提示頸側區淋巴結異常患者，當患者無危險因素時，這類患者建議結合臨床及患者意愿。當患者同時伴有危險因素≥2 個時，對這類患者強烈要求行頸側區淋巴結清掃。
本研究通過回顧性分析 PTC 淋巴結轉移的高危因素及累計危險因素對淋巴結轉移的影響，遴選出發生淋巴結轉移及未轉移患者的臨床特征，篩選出不需要行預防性中央區淋巴結清掃及必須行預防性清掃的患者，既保證了恰當的治療又避免了過度治療，使患者得到精準恰當的治療。目前國內外很多研究探索了甲狀腺癌淋巴結轉移的高危因素，但就高危因素累計數量對淋巴結轉移的影響研究國內外甚少。另外，本研究具有一定的局限性：一是樣本量不夠大，特別是頸側區清掃數量較少，可能影響結果的準確性；二是危險因素種類不夠全面，如能結合生物學標志物如 microRNA、CK19、CD56、galectin-3、BRAFV600 等來評估頸部淋巴結轉移情況，將會為臨床醫生提供更精準的指導。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：伍慶林，參與論文選題和設計、數據收集處理和文章撰寫；沈浩元，參與論文選題和設計，參與資料分析與解釋，同時修改論文中的關鍵性理論并對學術問題進行解答及論文的不斷修改完善，并最終同意論文發表；胡超華，參與論文選題和設計，決定課題的方向，對課題研究過程提供大力幫助，并最終同意論文發表。
倫理聲明：本研究已通過武漢科技大學附屬孝感醫院的倫理審核批準。
甲狀腺癌是常見的內分泌系統惡性腫瘤，病理類型以甲狀腺乳頭狀癌（PTC）最為常見。近年來，隨著人們對健康追求的提高，以及體檢的普及、高頻超聲的應用等，甲狀腺癌的檢出率明顯上升，已成為女性第 5 大惡性腫瘤[1]。PTC 具有相對惰性的生物學特性，國內甲狀腺癌的 5 年總生存（OS）率為 84.3%[2]。根據美國國家癌癥中心（SEER）統計數據顯示：30 年間 PTC 的 5 年相對生存率為 92.3%～98.2%，PTC 進展緩慢且死亡率低[3]。但是 PTC 是典型的親淋巴細胞腫瘤，研究[4]發現，20%～90% 的 PTC 患者在確診時發生了中央區淋巴結轉移。然而，依然有部分患者在中央區清掃后未發現淋巴結轉移，而中央區淋巴結術前單純依靠影像學檢查評估難度較大。本研究通過回顧性分析武漢科技大學附屬孝感醫院收治的969 例 PTC 手術患者的臨床病理資料，探討臨床病理危險因素對 PTC 頸部淋巴結轉移風險的預測價值，以便精準地評估需要行中央區及頸側區淋巴結轉移的患者，更好地指導臨床實踐，避免過度手術或手術不足。
1 資料和方法
1.1 臨床資料
病例納入標準：① 初次行甲狀腺癌手術；② 術后病理證實為 PTC；③ 術式選擇及淋巴結清掃范圍根據《甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南》 [5]確定，所有清掃的淋巴結都行病理學檢查。排除標準：① 復發性 PTC；② 首次手術時未行中央區淋巴結清掃的患者；③ 甲狀腺繼發性惡性腫瘤；④ 合并髓樣癌及其他類型的甲狀腺癌。回顧性收集武漢科技大學附屬孝感醫院于 2013 年 6 月至 2019 年 6 月期間收治的 1 200 例甲狀腺癌手術患者，根據納入和排除標準最后入選 969 例患者。入組患者術后病理均證實為 PTC。其中男 218 例，女 751 例；年齡 17～74 歲，中位年齡為 48 歲，其中≤55 歲 564 例，>55 歲 405 例；腫瘤直徑≤1 cm 385 例，>1 cm 584 例；被膜侵犯 332 例，多灶癌 169 例，外周侵犯 204 例，雙側癌 102 例；中央區淋巴結轉移 308 例，轉移率為 31.8%，其中轉移數量≥2 枚 204 例；術前彩超、CT 等影像學檢查及體格檢查提示頸側區淋巴結異常 150 例，均行頸側區淋巴結治療性清掃，術后病理提示淋巴結轉移 119 例，轉移率為 79.3%。
1.2 資料收集
收集患者的年齡、性別、白細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、腫瘤直徑、被膜侵犯、外周侵犯、多灶性及術后病理（病理學類型、中央區淋巴結轉移數目及頸側區淋巴結轉移數目）資料。頸部淋巴結分區依據美國頭頸外科學會 2002 年修訂的頸部淋巴結分區標準[6]，其中中央區淋巴結包括氣管前淋巴結、氣管旁淋巴結、氣管周圍淋巴結、環狀軟骨以及沿喉返神經走行的淋巴結；上界為舌骨，下界為鎖骨上切際，側方以雙側頸動脈鞘為界。
1.3 統計學方法
本研究采用 SPSS 23.0 軟件進行統計學分析。計數資料的比較采用成組 χ2 檢驗，多因素分析采用非條件 logistic 回歸分析，變量選擇方法為向前法。不同危險因素個數的淋巴結轉移情況分析采用趨勢 χ2 檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 中央區淋巴結轉移的影響因素分析
2.1.1 單因素分析
中央區淋巴結轉移與患者的年齡、腫瘤直徑、被膜侵犯、外周侵犯、多灶癌及雙側癌均具有相關性（P<0.05），但與性別無關（P>0.05）；年齡≤55 歲、腫瘤直徑>1 cm、被膜侵犯、外周侵犯、多灶癌及雙側癌患者的中央區淋巴結轉移率高，具體見表 1。
表1
頸部淋巴結轉移影響因素的單因素分析結果［例(%)］
2.1.2 多因素分析
將年齡、性別、腫瘤直徑、被膜侵犯、外周侵犯、雙側灶及多灶癌納入多因素分析，結果顯示，中央區淋巴結轉移與患者的年齡、腫瘤直徑、外周侵犯、雙側癌及多灶癌相關（P<0.05），年齡≤55 歲、腫瘤>1 cm、外周侵犯、雙側癌及多灶癌患者的中央區淋巴結轉移率較高；而中央區淋巴結轉移與患者的性別和被膜侵犯均無關（P>0.05）。具體見表 2。
表2
中央區淋巴結轉移影響因素的多因素分析結果
2.2 頸側區淋巴結轉移的影響因素分析
2.2.1 單因素分析
頸側區淋巴結轉移與患者的性別、腫瘤直徑、被膜侵犯、外周侵犯、多灶癌、雙側癌、中央區淋巴結轉移及中央區淋巴結轉移數量密切相關（P<0.05），男性患者、腫瘤直徑>1 cm、被膜侵犯、外周侵犯、多灶癌、雙側癌、中央區淋巴結轉移及中央區淋巴結轉移≥2 枚患者的頸側區淋巴結轉移率較高；而頸側區淋巴結轉移與年齡無關（P>0.05）。具體見表 1。
2.2.2 多因素分析
將患者的年齡、性別、腫瘤直徑、被膜侵犯、外周侵犯、多灶癌及中央區淋巴結轉移≥2 枚納入多因素分析（數據處理過程中發現雙側癌包含于多灶癌中，特別時頸側區淋巴結轉移中雙側癌的數量相對多灶癌數量較少，影響統計結果準確性，故未納入），結果顯示，患者的頸側區淋巴結轉移與腫瘤直徑、被膜侵犯和中央區淋巴結轉移≥2 枚具有相關性（P<0.05），腫瘤直徑>1 cm、被膜侵犯及中央區淋巴結轉移≥2 枚患者的頸側區淋巴結轉移率較高，而與患者的年齡、性別、外周侵犯及多灶癌均無關（P>0.05）。具體見表 3。
表3
頸側區淋巴結轉移影響因素的多因素分析結果
2.3 累計危險因素數量與中央區淋巴結轉移的關系
由以上表 1 數據分析可知，PTC 患者中央區淋巴結轉移的危險因素包括：年齡≤55 歲、腫瘤直徑>1 cm、被膜侵犯、外周侵犯、雙側癌及多灶癌。當危險因素數量為 0、1、2、3、4、5 及 6 個時，中央區淋巴結轉移率分別為：3.5%、25.2%、30.0%、38.6%、52.5%、76.9% 及 100%。隨危險因素數量增加，中央區淋巴結轉移率增高（=236.894，P<0.001），具體見表 4。
表4
不同危險因素數量患者的中央區淋巴結轉移情況
2.4 累計危險因素數量與頸側區淋巴結轉移的關系
由表 1 結果可知，PTC 患者頸側區淋巴結轉移的危險因素包括男性患者、腫瘤直徑>1 cm、被膜侵犯、外周侵犯、多灶癌及中央區淋巴結轉移≥2 枚。當患者累計危險因素數量為 0、1、2、3、4、5 以及6 個時，頸側區淋巴結轉移率分別為：11.1%、29.4%、79.2%、89.6%、96.4%、100% 及 100%（表 5）。危險因素越多，患者頸側區淋巴結轉移率越高：危險因素≤1 個時，頸側區轉移率約為 23.1%（6/26）；當危險因素≥3 個時，頸側區淋巴結轉移率接近 90%；當患者累計危險因素≥5 個時，頸側區淋巴結轉移率為 100%。隨危險因素數量增加，頸側區淋巴結轉移率增高（=101.094，P<0.001）。
表5
不同危險因素數量患者的頸側區淋巴結轉移情況
3 討論
3.1 中央區淋巴結轉移的影響因素
目前指南推薦的 PTC 頸淋巴結清掃策略為預防性的中央區淋巴結清掃及治療性的頸側區淋巴結清掃，預防性中央區淋巴結清掃可以有較好的預后、有利于疾病監測且復發率更低[7]。中央區淋巴結轉移時行二次手術加大了手術難度和喉返神經受損的風險[8]，而預防性中央區淋巴結清掃可以避免再次手術對患者的創傷及風險。反對行預防性中央區淋巴結清掃的學者認為，頸部各區淋巴引流存在廣泛的交通，即使清除了中央區淋巴結，也不可能完全阻止淋巴轉移[9]，且 PTC 的惡性程度較低，允許隨訪期間發現可疑淋巴結后再次手術，切除復發病灶及行包含中央區淋巴結的清掃后，大部分患者的預后好，且目前并沒有證據證明，常規清掃中央區淋巴結能減少復發[10]。此外，清掃中央區淋巴結可導致并發癥發生率明顯升高，特別是暫時性的低鈣血癥發生率升高[11]，這些并發癥嚴重影響患者的生活質量。而本研究結果提示，在無危險因素（危險因素個數為 0）的 113 例患者中，中央區淋巴結轉移 4 例，轉移率為 3.5%，此類患者行中央區淋巴結清掃的必要性值得進一步探討。
文獻[12]報道，年齡、腫瘤直徑、被膜侵犯、外周侵犯、多灶癌及雙側癌可增加中央區淋巴結轉移發生的風險。美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）發布了第 8 版甲狀腺癌分期系統，將區分低風險和高風險的年齡切點值從 45 歲增加至 55 歲；年齡是影響中央區淋巴結轉移的重要因素，年齡越小淋巴結轉移率越高[13]。本研究得出一致的結論。廖銘興等[14]報道，女性患者的中央區淋巴結轉移率為男性的 0.213 倍；其他研究[15]顯示，男性是中央區淋巴結轉移的高危因素。此外，也有研究[16]提示，性別與中央區淋巴結轉移無關。本組多因素分析結果提示，中央區淋巴結轉移與性別無關。有國內研究[17]按腫瘤直徑進行分組分析后發現，中央區淋巴結的轉移率隨腫瘤直徑的增加而升高。本研究發現，多灶 PTC 患者的中央區淋巴結轉移率高于單灶患者，差異有統計學意義，這與 Kim 等[18]的結果基本相似。吳紅偉等[19]的研究也提示，多灶性 PTC 的早期中央區淋巴結轉移率高。相對于單側多灶癌的 PTC 患者，雙側癌的腫瘤腺外浸潤和頸部淋巴結轉移率更高，雙側癌可能是惡性程度比單側多灶癌更高的一類疾病[20]。本研究發現，雙側癌灶的中央區淋巴結轉移率為 63.7%，單側癌灶為 28.0%，兩者比較差異具有統計學意義，雙側癌比單側癌更容易發生中央區淋巴結轉移。
本研究發現，本組患者的中央區轉移率為 31.8%，仍有 68.2% 的 PTC 患者未發生中央區淋巴結轉移。PTC 中央區淋巴結轉移的危險因素包括年齡≤55 歲、腫瘤直徑>1 cm、被膜侵犯、外周侵犯、雙側癌及多灶癌（表 1）；危險因素數量為 0、1、2、3、4、5 及 6 個時，中央區淋巴結轉移率分別為 3.5%、25.2%、30.0%、38.6%、52.5%、76.9% 和 100%，隨危險因素數量增加，中央區淋巴結轉移率增高。故當患者術前檢查未見明顯淋巴結異常且不伴危險因素，以及沒有放射線接觸史/家族史時，此類患者的中央區淋巴結轉移率低（3.5%），可以考慮暫不行中央區淋巴結清掃；特別是術中冰凍病理學結果良性而常規病理學檢查提示惡性時，可避免再次手術清掃中央區淋巴結。有研究[21]提示，對于分化型甲狀腺癌行首次手術和再次手術，兩者在短期療效上是相近的，這為 PTC 精準治療或相對保守治療的基礎。隨著危險因素數量的增加，中央區淋巴結轉移率明顯升高，特別是危險因素≥4 個時，中央區淋巴結轉移率高達 52.5%～100%，這類患者行預防性中央區淋巴結清掃能最大程度受益。
3.2 頸側區淋巴結轉移的影響因素
文獻[22]報道，單因素分析結果表明，頸側區淋巴結轉移的高危因素包括：性別、腫瘤直徑、被膜侵犯、多灶癌及中央區淋巴結轉移。本研究結果表明，中央區轉移淋巴結<2 枚和≥2 枚者的頸側區淋巴結轉移率分別為 66.3% 和 95.5%，不管是單因素還是多因素結果均表明，中央區轉移淋巴結數量是頸側區淋巴結轉移的危險因素（P≤0.001）。目前對于中央區淋巴結轉移個數對頸側區淋巴結轉移的影響還存在很大的爭議。有研究者[23]認為，當中央區轉移數目≥2 枚時即對頸側區淋巴轉移有陽性預測意義。Zeng 等[24]的研究顯示，≥2 枚中央區淋巴結轉移預示著頸側區淋巴結轉移。而 2015 年美國甲狀腺協會（ATA）指南將中央區淋巴結轉移≥5 枚作為頸側區淋巴結轉移的危險因素[25]。本研究通過數據分析得出，中央區淋巴結轉移≥2 枚是頸側區淋巴結轉移的危險因素。Lee 等[26]也認為，PTC 患者有 2 枚以上中央區淋巴結轉移時頸側區淋巴結轉移的風險明顯提高。此外，Hu 等[27]的研究表明，中央區淋巴結轉移<2 枚的 383 例患者中，頸側區淋巴結轉移 96 例，轉移率為 25.1%；中央區淋巴結轉移≥2 枚的 400 例患者中，頸側區淋巴結轉移 275 例，轉移率為 68.7%；中央區淋巴結轉移<2 枚與中央區淋巴結轉移≥2 枚患者的頸側區淋巴結轉移率比較差異有統計學意義。該結果提示：中央區淋巴結轉移≥2 枚患者的頸側區淋巴結轉移率明顯提高。
本研究單因素分析結果顯示，PTC 患者頸側區淋巴結轉移的危險因素包括男性患者、腫瘤直徑>1 cm、被膜侵犯、外周侵犯、多灶癌及中央區淋巴結轉移≥2 枚。術前通過輔助檢查及體格檢查提示頸側區淋巴結異常患者，當患者累計危險因素數量為 0、1、2、3、4、5 及 6 個時，頸側區淋巴結轉移率分別為 11.1%、29.4%、79.2%、89.6%、96.4%、100% 及 100%。有文獻[28]報道，術前超聲檢查診斷頸部淋巴結轉移的靈敏度為 88.3%，特異度為 72.9%。本研究術前彩超檢查提示頸側區淋巴結異常患者 150 例，行頸側區治療性清掃后發現淋巴結轉移 119 例，轉移率為 79.3%。該結果提示，單純的彩超結果對頸部淋巴結的轉移的診斷靈敏度很高，但是仍有近 20% 的患者未出現淋巴結轉移的情況，這為臨床醫生尋找新的診斷方法提供了現實意義。隨著危險因素的增多，患者的頸側區淋巴結轉移率增高。此外，有研究[29]提示，在高頻彩色多普勒超聲引導下的細針穿刺活檢術可以有效提高臨床上 PTC 頸側區淋巴結轉移的檢出率，準確率達到 97%，有利于后期的治療；當術前彩超檢查提示異常淋巴結患者危險因素個數≥3 個時，淋巴結轉移的靈敏度接近高頻彩色多普勒超聲引導下細針穿刺活檢術。本研究結果表明，當危險因素為 0 個時，頸側區淋巴結轉移率為 11.1%；當危險因素為 2 個時，頸側區淋巴結轉移率為 79.2%；當患者累計危險因素≥5 個時，頸側區淋巴結轉移率為 100%。對于術前輔助檢查提示頸側區淋巴結異常患者，當患者無危險因素時，這類患者建議結合臨床及患者意愿。當患者同時伴有危險因素≥2 個時，對這類患者強烈要求行頸側區淋巴結清掃。
本研究通過回顧性分析 PTC 淋巴結轉移的高危因素及累計危險因素對淋巴結轉移的影響，遴選出發生淋巴結轉移及未轉移患者的臨床特征，篩選出不需要行預防性中央區淋巴結清掃及必須行預防性清掃的患者，既保證了恰當的治療又避免了過度治療，使患者得到精準恰當的治療。目前國內外很多研究探索了甲狀腺癌淋巴結轉移的高危因素，但就高危因素累計數量對淋巴結轉移的影響研究國內外甚少。另外，本研究具有一定的局限性：一是樣本量不夠大，特別是頸側區清掃數量較少，可能影響結果的準確性；二是危險因素種類不夠全面，如能結合生物學標志物如 microRNA、CK19、CD56、galectin-3、BRAFV600 等來評估頸部淋巴結轉移情況，將會為臨床醫生提供更精準的指導。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：伍慶林，參與論文選題和設計、數據收集處理和文章撰寫；沈浩元，參與論文選題和設計，參與資料分析與解釋，同時修改論文中的關鍵性理論并對學術問題進行解答及論文的不斷修改完善，并最終同意論文發表；胡超華，參與論文選題和設計，決定課題的方向，對課題研究過程提供大力幫助，并最終同意論文發表。
倫理聲明：本研究已通過武漢科技大學附屬孝感醫院的倫理審核批準。
