引用本文： 劉洋, 劉俊茹, 孟祥彩, 李璐璐, 趙雅靜, 王益民. 體質量指數和25羥維生素D3水平與結腸癌相關性研究. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(11): 1289-1292. doi: 10.7507/1007-9424.201905048 復制
結腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，其發病率在全世界惡性腫瘤中居第 3 位，目前包括中國在內的許多國家或地區結腸癌的發病率呈上升趨勢。結腸癌的發生與基因突變、遺傳易感性、飲食結構、缺乏體力活動等均有關。維生素 D 不僅在調節鈣磷代謝、維持骨穩態以及抗佝僂病中具有重要的作用，維生素 D 缺乏也可能是結腸癌發生的危險因素。有研究[1]顯示，血漿中的 25 羥維生素 D（25 hydroxyvitamin D3，25(OH)D3）水平與發生結直腸癌的風險呈負相關。兩項前瞻性研究的獨立薈萃分析[2-3]發現，血漿中 25(OH)D 水平較高的患者與 25(OH)D 水平較低的患者相比，患結直腸癌的相對風險降低了 30%～40%。肥胖患者結腸癌的患病風險更高[4]。而關于 BMI（body mass index，BMI）和 25(OH)D3 與結腸癌的相關性及其影響因素的研究報道較少。本研究旨在探討 BMI 和 25(OH)D3 與結腸癌的相關性。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選取 2017 年 3–10 月期間在秦皇島市第一醫院體檢中心行結腸鏡檢查排除腸道疾病者 100 例作為對照組，普外科或體檢中心行結腸鏡檢查并經病理學檢查證實患結腸癌者 100 例作為結腸癌組。納入標準：① 年齡 40～65 歲；② 愿意參加此課題并愿意提供血樣；③ 非妊娠婦女；④ 初次確診為結腸癌的患者，無腫瘤分期限制。排除標準：① 伴其他腸道疾病如潰瘍性結腸炎、克隆恩病、結腸腺瘤、結腸息肉及腸結核；② 近期服用維生素 D 者；③ 伴有影響維生素 D 營養狀態的內分泌疾病如甲狀旁腺功能亢進癥、庫欣綜合征等；④ 有急慢性肝、腎功能不全者；⑤ 有嚴重感染者；⑥ 有其他部位惡性腫瘤或血液系統疾病患者。納入研究的結腸癌組 100 例患者中男 59 例，女 41 例；腺癌 93 例，非腺癌 7 例；結腸癌臨床分期Ⅰ期 5 例，Ⅱ期 30 例，Ⅲ期 49 例，Ⅳ 16 例。對照組男 55 例，女 45 例。本研究獲得秦皇島市第一醫院醫學倫理委員會批準（審批文號：2017B024），且所有研究對象均知情并簽字同意。
1.2 方法
1.2.1 收集資料
記錄研究對象的體質量、身高，計算 BMI；并詳細詢問病史。
1.2.2 檢測指標
對照組于入組時，結腸癌組于術前分別留取血清標本，檢測以下指標：① 血糖、肝腎功能：研究對象于檢查當日采空腹 8～12 h 后的靜脈血標本 5 mL，采用日立 7600 自動分析儀（己糖激酶法）檢測空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）；選擇邁克生物股份有限公司的試劑，用日立全自動分析儀測定肝腎功能；采用日本 SYSMEX 公司的全自動血液分析儀及試劑檢測血紅蛋白（hemoglobin，Hb）。② 25(OH)D3 水平檢測：應用酶標儀（ST-360 型、FC）、采用英國 IDS 公司生產的酶聯免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）試劑盒檢測血清 25(OH)D3 水平（nmol/L）。
1.3 診斷標準
1.3.1 維生素 D 缺乏
依據 2014 年英國《國家骨質疏松癥學會維生素 D 指南摘要》 [5]中的標準，將 25(OH)D 3< 30 nmol/L 定義為維生素 D 缺乏。
1.3.2 BMI
BMI（kg/m2）=體重（kg）/［身高（m）］2。依據 2003 年《中國成人超重和肥胖癥預防控制指南》中的標準[6]，18.5 kg/m2<BMI<24 kg/m2為體質量正常，24 kg/m2≤BMI< 28 kg/m2為超重，BMI≥28 kg/m2定義為肥胖。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 19.0 軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（
±s）表示，組間比較采用方差分析；計數資料以例數或百分比表示，組間比較采用 χ2 檢驗；危險因素分析采用 logistic 回歸分析。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 2 組相關危險因素分析結果
結果見表 1。由表 1 可見：2 組間年齡、性別、結腸癌家族史、糖尿病家族史及血清 25(OH)D3 水平比較差異均無統計學意義（P>0.05）；結腸癌組的 BMI 較對照組明顯增高（P<0.05）；結腸癌組的超重肥胖者比例明顯高于對照組（P<0.05），維生素 D 缺乏者比例也明顯高于對照組（P<0.05）。
表1
2 組相關危險因素分析結果
2.2 危險因素分析 logistic 回歸分析結果
以結腸癌為因變量（0=對照，1=結腸癌），以 BMI（0 為 BMI<24 kg/m2，1 為 BMI≥24 kg/m2）以及 25(OH)D3（0 為 25(OH)D3≥30 nmol/L，1 為 25(OH)D3<30 nmol/L）為自變量，其 logistic 回歸分析結果顯示，維生素 D 缺乏者發生結腸癌的比例是維生素 D 不缺乏者的 12.263 倍，超重肥胖者發生結腸癌的比例是 BMI 正常者的 2.215 倍，其差異均有統計學意義（P<0.05）。見表 2。
表2
危險因素 logistic 回歸分析結果
3 討論
維生素 D 是類固醇類衍生物，可從食物獲取以及紫外線照射人體皮膚后由 7-脫氫膽固醇轉化而成，維生素 D 能快速在肝臟轉化為 25(OH)D3，然后在腎臟轉化為 1， 25-二羥維生素 D3（1， 25-dihydroxyvitamin D3，1， 25(OH)2D3）才有生物活性。25(OH)D3 是血液循環中的主要存在形式，在血液中更加穩定，其半衰期較長，為 2～3 周[7]，而 1， 25(OH)2D3 的半衰期僅 4 h，故常用 25(OH)D3 表示體內維生素 D 的營養狀態。傳統的觀點認為，維生素 D 主要是在調節鈣磷代謝、維持骨穩態以及抗佝僂病中具有重要的作用，新的觀點認為維生素 D 在腫瘤的發生發展中也起了不可忽視的作用。幾項生態學和前瞻性觀察研究結果[1, 8-10]一致顯示，血漿 25(OH)D 水平與發生結直腸癌的風險呈負相關，提示維生素 D 缺乏可能促進結腸癌的發生。但近期一項關于家族性和散發性腸腫瘤發生的 ApcPirc/+ 大鼠模型（其 Apc 基因中含有 1 個截短突變）的研究[11]顯示，維生素 D 缺乏并沒有增加任何一個大鼠的腫瘤的發展，而低鈣飲食和維生素 D 缺乏顯著抑制了兩種大鼠小腸和結腸腫瘤的發展。與此相同的結果尚未在人類實驗或流行病學研究種發現。受地理位置、光照不足、飲食等的影響，維生素 D 缺乏或不足在全世界尤其是中國普遍存在，這對結腸癌的發病率也產生了重大的影響。本研究結果發現，維生素 D 缺乏患者發生結腸癌的比例是維生素 D 不缺乏患者的 12.263 倍，提示維生素 D 缺乏為結腸癌發生的重要危險因素。體內外結直腸癌模型顯示，維生素 D 具有重要的抗腫瘤作用：它誘導分化并抑制細胞系和異種移植物的生長[12-13]，縮小 ApcMin 小鼠腸腺瘤的大小[14]。有證據表明，維生素 D 是細胞凋亡的感應器[15]，阻止異常的 WNT-β 連環蛋白信號[16]，通過下調核因子（NF）-κB 和抑制環氧合酶（COX）表達式而具有廣泛的抗炎作用[17]，同時也抑制細胞增殖[18]，抑制血管生成[19]，并抑制腫瘤轉移[20]。新的研究[21]發現，維生素 D 上調鈣敏感受體（CaSR）的表達，CaSR 在細胞增殖中發揮重要作用，并被認為是維生素 D 抗腫瘤作用的調節因子。
本研究結果顯示，結腸癌組較對照組 BMI 明顯增高，且超重肥胖者發生結腸癌的比例是 BMI 正常者的 2.215 倍，差異均有統計學意義（P<0.05）。提示超重肥胖為結腸癌發病的危險因素。各種流行病學研究[22-23]表明，超重或肥胖是導致結直腸癌發病率和死亡率升高的 1 個因素。肥胖患者結腸癌的患病風險更高[4]，這些發現在嚙齒動物模型中很容易被重復[24-25]。診斷前的 BMI 是評估結直腸癌患者生存的重要指標[26]，且肥胖患者較非肥胖患者放療或化療的預后更差，腫瘤復發率更高[27]。脂肪組織合成的脂肪因子如瘦素、脂聯素等在結腸癌的發生和發展中起了重要作用。瘦素對肥胖患者結直腸癌的生長起著重要作用，并在結直腸癌腫瘤發生后的階段作為結直腸癌的生長因子起作用[28]。有報道[29]稱，低血漿脂聯素水平與男性患結腸直腸癌的風險相關。此外，Otake 等[30]研究表明，在腺瘤和早期結直腸癌患者中，低脂聯素水平是較高甘油三酯水平或 BMI 更強的危險因素。另外，肥胖可出現全身代謝異常，包括如胰島素抵抗、高血糖、血脂異常、慢性炎癥等。超重肥胖患者多存在內臟脂肪超標，而內臟脂肪增多或腹型肥胖是導致胰島素抵抗和糖尿病的重要因素。糖尿病[31]、胰島素抵抗和胰島素治療人群結腸癌發生風險增加[32-33]；高胰島素及高胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）與結直腸癌高風險有關[34]；由 IL-6[35]和 TNF[36]介導的慢性炎癥也是導致結腸癌發生的重要因素。
綜上所述，維生素 D 缺乏和超重肥胖均增加了結腸癌發生的風險，可作為結腸癌發生的危險因素。本研究尚有不足之處：研究樣本量較少，且未評估內臟脂肪的多少，不能區分內臟脂肪及皮下脂肪對結腸癌和維生素 D 缺乏的影響。關于 BMI 及 25(OH)D 與結腸癌的關系及其機制有待進一步大樣本的研究去證實。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：王益民參與試驗設計，劉洋起草文章并進行分析數據，劉俊茹統計分析，孟祥彩、李璐璐收集病歷資料，趙雅靜整理病歷資料、對文章知識性內容進行審閱。
倫理聲明：本研究獲得秦皇島市第一醫院醫學倫理委員會批準（審批文號：2017B024）。
結腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，其發病率在全世界惡性腫瘤中居第 3 位，目前包括中國在內的許多國家或地區結腸癌的發病率呈上升趨勢。結腸癌的發生與基因突變、遺傳易感性、飲食結構、缺乏體力活動等均有關。維生素 D 不僅在調節鈣磷代謝、維持骨穩態以及抗佝僂病中具有重要的作用，維生素 D 缺乏也可能是結腸癌發生的危險因素。有研究[1]顯示，血漿中的 25 羥維生素 D（25 hydroxyvitamin D3，25(OH)D3）水平與發生結直腸癌的風險呈負相關。兩項前瞻性研究的獨立薈萃分析[2-3]發現，血漿中 25(OH)D 水平較高的患者與 25(OH)D 水平較低的患者相比，患結直腸癌的相對風險降低了 30%～40%。肥胖患者結腸癌的患病風險更高[4]。而關于 BMI（body mass index，BMI）和 25(OH)D3 與結腸癌的相關性及其影響因素的研究報道較少。本研究旨在探討 BMI 和 25(OH)D3 與結腸癌的相關性。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選取 2017 年 3–10 月期間在秦皇島市第一醫院體檢中心行結腸鏡檢查排除腸道疾病者 100 例作為對照組，普外科或體檢中心行結腸鏡檢查并經病理學檢查證實患結腸癌者 100 例作為結腸癌組。納入標準：① 年齡 40～65 歲；② 愿意參加此課題并愿意提供血樣；③ 非妊娠婦女；④ 初次確診為結腸癌的患者，無腫瘤分期限制。排除標準：① 伴其他腸道疾病如潰瘍性結腸炎、克隆恩病、結腸腺瘤、結腸息肉及腸結核；② 近期服用維生素 D 者；③ 伴有影響維生素 D 營養狀態的內分泌疾病如甲狀旁腺功能亢進癥、庫欣綜合征等；④ 有急慢性肝、腎功能不全者；⑤ 有嚴重感染者；⑥ 有其他部位惡性腫瘤或血液系統疾病患者。納入研究的結腸癌組 100 例患者中男 59 例，女 41 例；腺癌 93 例，非腺癌 7 例；結腸癌臨床分期Ⅰ期 5 例，Ⅱ期 30 例，Ⅲ期 49 例，Ⅳ 16 例。對照組男 55 例，女 45 例。本研究獲得秦皇島市第一醫院醫學倫理委員會批準（審批文號：2017B024），且所有研究對象均知情并簽字同意。
1.2 方法
1.2.1 收集資料
記錄研究對象的體質量、身高，計算 BMI；并詳細詢問病史。
1.2.2 檢測指標
對照組于入組時，結腸癌組于術前分別留取血清標本，檢測以下指標：① 血糖、肝腎功能：研究對象于檢查當日采空腹 8～12 h 后的靜脈血標本 5 mL，采用日立 7600 自動分析儀（己糖激酶法）檢測空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）；選擇邁克生物股份有限公司的試劑，用日立全自動分析儀測定肝腎功能；采用日本 SYSMEX 公司的全自動血液分析儀及試劑檢測血紅蛋白（hemoglobin，Hb）。② 25(OH)D3 水平檢測：應用酶標儀（ST-360 型、FC）、采用英國 IDS 公司生產的酶聯免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）試劑盒檢測血清 25(OH)D3 水平（nmol/L）。
1.3 診斷標準
1.3.1 維生素 D 缺乏
依據 2014 年英國《國家骨質疏松癥學會維生素 D 指南摘要》 [5]中的標準，將 25(OH)D 3< 30 nmol/L 定義為維生素 D 缺乏。
1.3.2 BMI
BMI（kg/m2）=體重（kg）/［身高（m）］2。依據 2003 年《中國成人超重和肥胖癥預防控制指南》中的標準[6]，18.5 kg/m2<BMI<24 kg/m2為體質量正常，24 kg/m2≤BMI< 28 kg/m2為超重，BMI≥28 kg/m2定義為肥胖。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 19.0 軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用方差分析；計數資料以例數或百分比表示，組間比較采用 χ2 檢驗；危險因素分析采用 logistic 回歸分析。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 2 組相關危險因素分析結果
結果見表 1。由表 1 可見：2 組間年齡、性別、結腸癌家族史、糖尿病家族史及血清 25(OH)D3 水平比較差異均無統計學意義（P>0.05）；結腸癌組的 BMI 較對照組明顯增高（P<0.05）；結腸癌組的超重肥胖者比例明顯高于對照組（P<0.05），維生素 D 缺乏者比例也明顯高于對照組（P<0.05）。
表1
2 組相關危險因素分析結果
2.2 危險因素分析 logistic 回歸分析結果
以結腸癌為因變量（0=對照，1=結腸癌），以 BMI（0 為 BMI<24 kg/m2，1 為 BMI≥24 kg/m2）以及 25(OH)D3（0 為 25(OH)D3≥30 nmol/L，1 為 25(OH)D3<30 nmol/L）為自變量，其 logistic 回歸分析結果顯示，維生素 D 缺乏者發生結腸癌的比例是維生素 D 不缺乏者的 12.263 倍，超重肥胖者發生結腸癌的比例是 BMI 正常者的 2.215 倍，其差異均有統計學意義（P<0.05）。見表 2。
表2
危險因素 logistic 回歸分析結果
3 討論
維生素 D 是類固醇類衍生物，可從食物獲取以及紫外線照射人體皮膚后由 7-脫氫膽固醇轉化而成，維生素 D 能快速在肝臟轉化為 25(OH)D3，然后在腎臟轉化為 1， 25-二羥維生素 D3（1， 25-dihydroxyvitamin D3，1， 25(OH)2D3）才有生物活性。25(OH)D3 是血液循環中的主要存在形式，在血液中更加穩定，其半衰期較長，為 2～3 周[7]，而 1， 25(OH)2D3 的半衰期僅 4 h，故常用 25(OH)D3 表示體內維生素 D 的營養狀態。傳統的觀點認為，維生素 D 主要是在調節鈣磷代謝、維持骨穩態以及抗佝僂病中具有重要的作用，新的觀點認為維生素 D 在腫瘤的發生發展中也起了不可忽視的作用。幾項生態學和前瞻性觀察研究結果[1, 8-10]一致顯示，血漿 25(OH)D 水平與發生結直腸癌的風險呈負相關，提示維生素 D 缺乏可能促進結腸癌的發生。但近期一項關于家族性和散發性腸腫瘤發生的 ApcPirc/+ 大鼠模型（其 Apc 基因中含有 1 個截短突變）的研究[11]顯示，維生素 D 缺乏并沒有增加任何一個大鼠的腫瘤的發展，而低鈣飲食和維生素 D 缺乏顯著抑制了兩種大鼠小腸和結腸腫瘤的發展。與此相同的結果尚未在人類實驗或流行病學研究種發現。受地理位置、光照不足、飲食等的影響，維生素 D 缺乏或不足在全世界尤其是中國普遍存在，這對結腸癌的發病率也產生了重大的影響。本研究結果發現，維生素 D 缺乏患者發生結腸癌的比例是維生素 D 不缺乏患者的 12.263 倍，提示維生素 D 缺乏為結腸癌發生的重要危險因素。體內外結直腸癌模型顯示，維生素 D 具有重要的抗腫瘤作用：它誘導分化并抑制細胞系和異種移植物的生長[12-13]，縮小 ApcMin 小鼠腸腺瘤的大小[14]。有證據表明，維生素 D 是細胞凋亡的感應器[15]，阻止異常的 WNT-β 連環蛋白信號[16]，通過下調核因子（NF）-κB 和抑制環氧合酶（COX）表達式而具有廣泛的抗炎作用[17]，同時也抑制細胞增殖[18]，抑制血管生成[19]，并抑制腫瘤轉移[20]。新的研究[21]發現，維生素 D 上調鈣敏感受體（CaSR）的表達，CaSR 在細胞增殖中發揮重要作用，并被認為是維生素 D 抗腫瘤作用的調節因子。
本研究結果顯示，結腸癌組較對照組 BMI 明顯增高，且超重肥胖者發生結腸癌的比例是 BMI 正常者的 2.215 倍，差異均有統計學意義（P<0.05）。提示超重肥胖為結腸癌發病的危險因素。各種流行病學研究[22-23]表明，超重或肥胖是導致結直腸癌發病率和死亡率升高的 1 個因素。肥胖患者結腸癌的患病風險更高[4]，這些發現在嚙齒動物模型中很容易被重復[24-25]。診斷前的 BMI 是評估結直腸癌患者生存的重要指標[26]，且肥胖患者較非肥胖患者放療或化療的預后更差，腫瘤復發率更高[27]。脂肪組織合成的脂肪因子如瘦素、脂聯素等在結腸癌的發生和發展中起了重要作用。瘦素對肥胖患者結直腸癌的生長起著重要作用，并在結直腸癌腫瘤發生后的階段作為結直腸癌的生長因子起作用[28]。有報道[29]稱，低血漿脂聯素水平與男性患結腸直腸癌的風險相關。此外，Otake 等[30]研究表明，在腺瘤和早期結直腸癌患者中，低脂聯素水平是較高甘油三酯水平或 BMI 更強的危險因素。另外，肥胖可出現全身代謝異常，包括如胰島素抵抗、高血糖、血脂異常、慢性炎癥等。超重肥胖患者多存在內臟脂肪超標，而內臟脂肪增多或腹型肥胖是導致胰島素抵抗和糖尿病的重要因素。糖尿病[31]、胰島素抵抗和胰島素治療人群結腸癌發生風險增加[32-33]；高胰島素及高胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）與結直腸癌高風險有關[34]；由 IL-6[35]和 TNF[36]介導的慢性炎癥也是導致結腸癌發生的重要因素。
綜上所述，維生素 D 缺乏和超重肥胖均增加了結腸癌發生的風險，可作為結腸癌發生的危險因素。本研究尚有不足之處：研究樣本量較少，且未評估內臟脂肪的多少，不能區分內臟脂肪及皮下脂肪對結腸癌和維生素 D 缺乏的影響。關于 BMI 及 25(OH)D 與結腸癌的關系及其機制有待進一步大樣本的研究去證實。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：王益民參與試驗設計，劉洋起草文章并進行分析數據，劉俊茹統計分析，孟祥彩、李璐璐收集病歷資料，趙雅靜整理病歷資料、對文章知識性內容進行審閱。
倫理聲明：本研究獲得秦皇島市第一醫院醫學倫理委員會批準（審批文號：2017B024）。
