引用本文： 郭兵, 楊小李, 舒強, 彭方毅, 方程, 淦宇, 蘇松, 李波. 術前經導管動脈化療栓塞治療對 BCLC 0–A 期肝細胞肝癌患者預后的影響. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(11): 1284-1288. doi: 10.7507/1007-9424.201905115 復制
肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我國常見的惡性腫瘤，早發現、早診斷是其治療的關鍵，而對極早期和早期的 HCC（BCLC 0–A 期 HCC）的診治同樣不可忽視[1]。隨著對高危人群篩查的推廣，BCLC 0–A 期 HCC 也越來越多地被發現[2-3]。對 BCLC 0–A 期 HCC，外科手術、局部消融、肝移植等治療均能取得滿意的治療效果[1, 4]，但是有部分患者在首診時因費用、風俗等原因不選擇手術而要求行經導管動脈化療栓塞（TACE）治療，然而部分患者最終仍不得不選擇接受手術治療。對于 BCLC 0–A 期 HCC 患者術前 TACE 是否臨床獲益尚不清楚[5]。對此，本研究也對就診于西南醫科大學附屬醫院肝膽外科的 BCLC 0–A 期 HCC 行根治性腫瘤切除術患者的臨床病理資料進行回顧性分析，初步探索根治性腫瘤切除術前行 TACE 治療對 BCLC 0–A 期 HCC 患者預后的影響。
1 資料與方法
1.1 一般資料
本回顧性研究按照《2013 年赫爾辛基宣言》及國家和國際準則進行，經西南醫科大學附屬醫院倫理審查委員會審批（KY2018087），所納入患者均已簽署知情同意書。對 2006 年 1 月至 2018 年 6 月期間西南醫科大學附屬醫院肝膽外科的 1 687 例診斷并治療的 HCC 患者進行篩選及入組評估，最終確認了 465 例 BCLC 0–A 期 HCC 患者。本組患者入組標準[1, 6-8]：① 術前影像學檢查孤立腫瘤、無血管侵犯、肝功能為 Child-Pugh A 級；② 多發腫瘤（腫瘤數≤3 個，直徑<3 cm）、肝功能為 Child-Pugh A、B 級；③ 所有患者術前均未接受其他任何抗腫瘤治療。根據術前是否行 TACE 治療分為術前 TACE 組和直接手術組，2 組患者的基線特征包括年齡、性別、病因、合并癥等情況，2 組患者的基線資料比較差異無統計學意義（P>0.050），見表1。
表1
術前 TACE 組和直接手術組患者臨床資料比較［例（%）］
1.2 治療方式
術前 TACE 組患者采用 Seldinger 方法穿刺股動脈，置入導管（5F-RH 管、5F-yashiro 管，Cook）行腹腔動脈及肝動脈造影，了解腫瘤血供。選擇性動脈插管（5F-RH 管、5F-yashiro 管，Cook；2.7F-SP 微導管，Teruno）至腫瘤供血動脈內，灌注化療藥物洛鉑（Lobaplatin，海南長安國際制藥有限公司）30～50 mg；再將碘化油 10～20 mL+表阿霉素 30～50 mg 混合乳劑注入肝臟腫瘤供血動脈內；最后用明膠海綿或聚乙烯醇（polyvinylalcohol）顆粒栓塞腫瘤供血動脈近端。首次 TACE 至手術時間間隔為 3～12 個月（中位時間為 6 個月）。直接手術組直接進行腫瘤切除術。2 組患者術前和術中超聲檢查評估門靜脈或肝靜脈主要分支的腫瘤數量、大小和侵襲、轉移的情況，均行根治性腫瘤切除術，術后通過病理檢查評估是否行了 R0 切除。
1.3 觀察指標
觀察 2 組患者術后總生存率和無瘤生存率；術后復發人數及復發原因（由于目前對復發無統一的定義，故術后再發肝癌均認為是復發）；術后病理檢查及并發癥情況（包括腹水、肝功能、感染等）。
1.4 術后隨訪
所有患者術后第 1 年內每 3～6 個月隨訪 1 次，此后每 6 個月隨訪 1 次，監測患者的肝功能、胸片、腹部超聲、增強 CT 或增強磁共振檢查，隨訪時間截至 2018 年 6 月。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 24.0 統計軟件對數據進行整理與分析。連續型數據和分類型數據分別采用 Mann-Whitney U 檢驗、χ2 檢驗或 Fisher 精確檢驗（雙側）進行評估。采用 Kaplan-Meier 法分析 2 組間患者總生存和無瘤生存情況；采用 Cox 比例風險模型分析術前 TACE 是否是影響 HCC 患者預后的獨立危險因素。檢驗水準 α=0.050。
2 結果
2.1 手術情況
術前 TACE 組中行 3 次及以上 TACE 治療的患者為 13 例，余 87 例患者均接受了 1～2 次 TACE 治療。463 例（99.6%）患者為 R0 切除，140 例（30.1%）術中阻斷了入肝血管，血管阻斷時間中位數為 13 min，四分位數為（P25=10.00，P75=17.00）；40 例（8.6%）患者發生了術后并發癥，包括出血、輕度胸腹水、感染、輕度黃疸等，2 組的并發癥見表 1。
2.2 腫瘤復發及患者死亡情況
本組患者隨訪時間 1～144 個月，中位隨訪時間 55 個月。本組腫瘤復發患者為 197 例，其治療按照指南[1, 4]進行手術、TACE 或化療等；死亡患者為 166 例。2 組患者復發后治療和死亡原因見表2。2 組間患者的復發率比較差異無統計學意義（χ2=1.656，P=0.198），而術前 TACE 組的死亡率明顯高于直接手術組（χ2=5.889，P=0.015）。
表2
術前 TACE 組和直接手術組患者的復發情況及治療和死亡原因［例（%）］
2.3 術前 TACE 組和直接手術組患者生存情況分析
術前 TACE 組和直接手術組患者的總生存率和無瘤生存率見表3。Kaplan-Meier 法分析結果顯示，直接手術組患者的總生存和無瘤生存情況均明顯優于術前 TACE 組（分別為 P=0.009、P=0.033），見圖1。
表3
術前 TACE 組和直接手術組患者的生存情況（%）
圖1
示直接手術組和術前 TACE 組的總生存曲線（a）和無瘤生存曲線（b）
2.4 影響 BCLC 0–A 期 HCC 預后的因素分析結果
單因素分析結果顯示，術前合并癥、腫瘤分化程度、微血管侵犯和術前 TACE 治療與 BCLC 0–A 期HCC 患者預后生存有關（P<0.050），見表4；將上述因素納入 Cox 風險比例回歸模型中分析結果顯示，術前 TACE 治療 ［HR=1.389，95%CI 為（1.158，2.199），P=0.021］ 和術前合并癥 ［HR=1.611，95%CI（1.255，2.708），P=0.010］ 為影響 BCLC 0–A 期 HCC 患者預后的危險因素，見表5。
表4
影響 BCLC 0–A 期 HCC 預后的單因素分析結果
表5
影響 BCLC 0–A 期 HCC 預后的多因素分析結果
3 討論
原發性肝癌是目前我國第 4 位的常見惡性腫瘤及第 3 位的腫瘤致死病因，嚴重威脅我國人民的生命和健康[4]。外科治療是原發性肝癌患者獲得長期生存的最重要手段，對于 BCLC 0–A 期 HCC 患者指南仍推薦首選手術切除[1]。但是有一部分 BCLC 0–A 期 HCC 患者因治療費用、風俗習慣、預后期望值等原因在首診時不愿接受手術治療而要求非手術治療（如介入、消融、放療、中藥等），但部分患者的腫瘤進展并不能得到有效控制，并且日趨嚴重，最終仍選擇了手術切除治療。
對于直徑≤3 cm 的肝癌（小肝癌），雖然手術切除和射頻消融的療效比較差異無統計學意義，但長期隨訪結果顯示，手術切除的遠期療效更好[4]；另有回顧性研究[11]已證實手術前行 TACE 后再手術不能提高可切除 HCC 患者的總生存率和無瘤生存率。
但是專門針對 BCLC 0–A 期 HCC 患者術前先行 TACE 后再手術對術后生存情況的相關研究比較少[11-15]。本研究對我院收治的首次針對 BCLC 0–A 期 HCC 患者術前先行 TACE 后再手術對預后的影響進行探討，結果發現，直接手術切除和術前 TACE 治療后再手術患者的 5 年生存率分別為 74.3% 和 52.3%、無瘤生存率分別為 51.5% 和 40.4%，Kaplan-Meier 法分析結果顯示，直接手術切除患者的總體生存和無瘤生存均明顯優于術前先行 TACE 后再手術患者，但 2 組患者的復發率比較差異無統計學意義。本研究結果提示，術前先行 TACE 后再手術并不能使 BCLC 0–A 期 HCC 患者生存獲益，反而是其預后不良的獨立危險因素，分析其原因，我們推測，術前行 TACE 的患者，先行介入治療后，一方面在 TACE 栓塞誘導腫瘤缺血的微環境中微血管生成增強會促進腫瘤活力[16-18]，其中多種血管生成因子會顯著提高，尤其是以細胞間黏附分子-1、白細胞介素-6 和骨橋蛋白持續升高為特征[19]；另一方面 TACE 治療無法實現腫瘤的完全壞死并且會增加腫瘤血管內皮細胞的增殖活性。這些原因使得 TACE 后的腫瘤微環境異于直接手術組，即使 R0 切除率達 99% 以上，術后仍不可避免發生腫瘤復發[20]以及肝內轉移[21]。另外，由于近年來對于肝癌術后近期復發界限定義模糊且目前無統一標準[4]，本研究中將術后再發肝癌病例統一認定為腫瘤復發，在本研究初步探索的基礎上，對于近期復發或術后新發肝癌治療措施對遠期預后的影響也許需要更嚴謹的臨床研究。
總之，在本研究中對于部分 BCLC 0–A 期 HCC 患者采用了術前介入（TACE）聯合手術的治療方式，相較于以往對小肝癌治療中單獨的手術、介入、射頻等經典的治療方式[1, 4]，這是對 BCLC 0–A 期 HCC 治療方式的新探索。從本研究結果看，對于 BCLC 0–A 期 HCC 患者，根治性腫瘤切除術前行 TACE 治療是其遠期預后的獨立危險因素；由于術前 TACE 治療延長了首診到手術的時間間隔[22]，可能會導致生存率降低；并且手術前介入治療會增加治療費用、延長病程等。因此，若無特殊原因，建議直接行根治性腫瘤切除術仍應為 BCLC 0–A 期 HCC 的首選治療方案，但該結論仍需要更嚴謹的臨床隨機對照試驗進一步驗證。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：郭兵、楊小李、舒強、彭方毅對西南醫科大學附屬醫院就診的肝癌患者回訪及本研究的數據收集及整理；郭兵、楊小李負責倫理審批；郭兵負責撰寫初稿；方程、淦宇統計學指導及輔助撰稿；蘇松投稿前負責稿件的初審等；李波負責整個研究的進度及稿件審查。
倫理聲明：本研究通過了西南醫科大學附屬醫院倫理委員會審批（倫理編號：KY2018087）。
志謝 感謝西南醫科大學附屬醫院醫學實驗中心（陳孝平院士工作站）譚鵬老師、杜毅超老師對論文初稿寫作的建議及統計學的指導；感謝西南醫科大學附屬醫院肝膽外科全體在讀全日制碩士研究生對就診于西南醫科大學附屬醫院肝癌患者長期的隨訪及整理。
肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我國常見的惡性腫瘤，早發現、早診斷是其治療的關鍵，而對極早期和早期的 HCC（BCLC 0–A 期 HCC）的診治同樣不可忽視[1]。隨著對高危人群篩查的推廣，BCLC 0–A 期 HCC 也越來越多地被發現[2-3]。對 BCLC 0–A 期 HCC，外科手術、局部消融、肝移植等治療均能取得滿意的治療效果[1, 4]，但是有部分患者在首診時因費用、風俗等原因不選擇手術而要求行經導管動脈化療栓塞（TACE）治療，然而部分患者最終仍不得不選擇接受手術治療。對于 BCLC 0–A 期 HCC 患者術前 TACE 是否臨床獲益尚不清楚[5]。對此，本研究也對就診于西南醫科大學附屬醫院肝膽外科的 BCLC 0–A 期 HCC 行根治性腫瘤切除術患者的臨床病理資料進行回顧性分析，初步探索根治性腫瘤切除術前行 TACE 治療對 BCLC 0–A 期 HCC 患者預后的影響。
1 資料與方法
1.1 一般資料
本回顧性研究按照《2013 年赫爾辛基宣言》及國家和國際準則進行，經西南醫科大學附屬醫院倫理審查委員會審批（KY2018087），所納入患者均已簽署知情同意書。對 2006 年 1 月至 2018 年 6 月期間西南醫科大學附屬醫院肝膽外科的 1 687 例診斷并治療的 HCC 患者進行篩選及入組評估，最終確認了 465 例 BCLC 0–A 期 HCC 患者。本組患者入組標準[1, 6-8]：① 術前影像學檢查孤立腫瘤、無血管侵犯、肝功能為 Child-Pugh A 級；② 多發腫瘤（腫瘤數≤3 個，直徑<3 cm）、肝功能為 Child-Pugh A、B 級；③ 所有患者術前均未接受其他任何抗腫瘤治療。根據術前是否行 TACE 治療分為術前 TACE 組和直接手術組，2 組患者的基線特征包括年齡、性別、病因、合并癥等情況，2 組患者的基線資料比較差異無統計學意義（P>0.050），見表1。
表1
術前 TACE 組和直接手術組患者臨床資料比較［例（%）］
1.2 治療方式
術前 TACE 組患者采用 Seldinger 方法穿刺股動脈，置入導管（5F-RH 管、5F-yashiro 管，Cook）行腹腔動脈及肝動脈造影，了解腫瘤血供。選擇性動脈插管（5F-RH 管、5F-yashiro 管，Cook；2.7F-SP 微導管，Teruno）至腫瘤供血動脈內，灌注化療藥物洛鉑（Lobaplatin，海南長安國際制藥有限公司）30～50 mg；再將碘化油 10～20 mL+表阿霉素 30～50 mg 混合乳劑注入肝臟腫瘤供血動脈內；最后用明膠海綿或聚乙烯醇（polyvinylalcohol）顆粒栓塞腫瘤供血動脈近端。首次 TACE 至手術時間間隔為 3～12 個月（中位時間為 6 個月）。直接手術組直接進行腫瘤切除術。2 組患者術前和術中超聲檢查評估門靜脈或肝靜脈主要分支的腫瘤數量、大小和侵襲、轉移的情況，均行根治性腫瘤切除術，術后通過病理檢查評估是否行了 R0 切除。
1.3 觀察指標
觀察 2 組患者術后總生存率和無瘤生存率；術后復發人數及復發原因（由于目前對復發無統一的定義，故術后再發肝癌均認為是復發）；術后病理檢查及并發癥情況（包括腹水、肝功能、感染等）。
1.4 術后隨訪
所有患者術后第 1 年內每 3～6 個月隨訪 1 次，此后每 6 個月隨訪 1 次，監測患者的肝功能、胸片、腹部超聲、增強 CT 或增強磁共振檢查，隨訪時間截至 2018 年 6 月。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 24.0 統計軟件對數據進行整理與分析。連續型數據和分類型數據分別采用 Mann-Whitney U 檢驗、χ2 檢驗或 Fisher 精確檢驗（雙側）進行評估。采用 Kaplan-Meier 法分析 2 組間患者總生存和無瘤生存情況；采用 Cox 比例風險模型分析術前 TACE 是否是影響 HCC 患者預后的獨立危險因素。檢驗水準 α=0.050。
2 結果
2.1 手術情況
術前 TACE 組中行 3 次及以上 TACE 治療的患者為 13 例，余 87 例患者均接受了 1～2 次 TACE 治療。463 例（99.6%）患者為 R0 切除，140 例（30.1%）術中阻斷了入肝血管，血管阻斷時間中位數為 13 min，四分位數為（P25=10.00，P75=17.00）；40 例（8.6%）患者發生了術后并發癥，包括出血、輕度胸腹水、感染、輕度黃疸等，2 組的并發癥見表 1。
2.2 腫瘤復發及患者死亡情況
本組患者隨訪時間 1～144 個月，中位隨訪時間 55 個月。本組腫瘤復發患者為 197 例，其治療按照指南[1, 4]進行手術、TACE 或化療等；死亡患者為 166 例。2 組患者復發后治療和死亡原因見表2。2 組間患者的復發率比較差異無統計學意義（χ2=1.656，P=0.198），而術前 TACE 組的死亡率明顯高于直接手術組（χ2=5.889，P=0.015）。
表2
術前 TACE 組和直接手術組患者的復發情況及治療和死亡原因［例（%）］
2.3 術前 TACE 組和直接手術組患者生存情況分析
術前 TACE 組和直接手術組患者的總生存率和無瘤生存率見表3。Kaplan-Meier 法分析結果顯示，直接手術組患者的總生存和無瘤生存情況均明顯優于術前 TACE 組（分別為 P=0.009、P=0.033），見圖1。
表3
術前 TACE 組和直接手術組患者的生存情況（%）
圖1
示直接手術組和術前 TACE 組的總生存曲線（a）和無瘤生存曲線（b）
2.4 影響 BCLC 0–A 期 HCC 預后的因素分析結果
單因素分析結果顯示，術前合并癥、腫瘤分化程度、微血管侵犯和術前 TACE 治療與 BCLC 0–A 期HCC 患者預后生存有關（P<0.050），見表4；將上述因素納入 Cox 風險比例回歸模型中分析結果顯示，術前 TACE 治療 ［HR=1.389，95%CI 為（1.158，2.199），P=0.021］ 和術前合并癥 ［HR=1.611，95%CI（1.255，2.708），P=0.010］ 為影響 BCLC 0–A 期 HCC 患者預后的危險因素，見表5。
表4
影響 BCLC 0–A 期 HCC 預后的單因素分析結果
表5
影響 BCLC 0–A 期 HCC 預后的多因素分析結果
3 討論
原發性肝癌是目前我國第 4 位的常見惡性腫瘤及第 3 位的腫瘤致死病因，嚴重威脅我國人民的生命和健康[4]。外科治療是原發性肝癌患者獲得長期生存的最重要手段，對于 BCLC 0–A 期 HCC 患者指南仍推薦首選手術切除[1]。但是有一部分 BCLC 0–A 期 HCC 患者因治療費用、風俗習慣、預后期望值等原因在首診時不愿接受手術治療而要求非手術治療（如介入、消融、放療、中藥等），但部分患者的腫瘤進展并不能得到有效控制，并且日趨嚴重，最終仍選擇了手術切除治療。
對于直徑≤3 cm 的肝癌（小肝癌），雖然手術切除和射頻消融的療效比較差異無統計學意義，但長期隨訪結果顯示，手術切除的遠期療效更好[4]；另有回顧性研究[11]已證實手術前行 TACE 后再手術不能提高可切除 HCC 患者的總生存率和無瘤生存率。
但是專門針對 BCLC 0–A 期 HCC 患者術前先行 TACE 后再手術對術后生存情況的相關研究比較少[11-15]。本研究對我院收治的首次針對 BCLC 0–A 期 HCC 患者術前先行 TACE 后再手術對預后的影響進行探討，結果發現，直接手術切除和術前 TACE 治療后再手術患者的 5 年生存率分別為 74.3% 和 52.3%、無瘤生存率分別為 51.5% 和 40.4%，Kaplan-Meier 法分析結果顯示，直接手術切除患者的總體生存和無瘤生存均明顯優于術前先行 TACE 后再手術患者，但 2 組患者的復發率比較差異無統計學意義。本研究結果提示，術前先行 TACE 后再手術并不能使 BCLC 0–A 期 HCC 患者生存獲益，反而是其預后不良的獨立危險因素，分析其原因，我們推測，術前行 TACE 的患者，先行介入治療后，一方面在 TACE 栓塞誘導腫瘤缺血的微環境中微血管生成增強會促進腫瘤活力[16-18]，其中多種血管生成因子會顯著提高，尤其是以細胞間黏附分子-1、白細胞介素-6 和骨橋蛋白持續升高為特征[19]；另一方面 TACE 治療無法實現腫瘤的完全壞死并且會增加腫瘤血管內皮細胞的增殖活性。這些原因使得 TACE 后的腫瘤微環境異于直接手術組，即使 R0 切除率達 99% 以上，術后仍不可避免發生腫瘤復發[20]以及肝內轉移[21]。另外，由于近年來對于肝癌術后近期復發界限定義模糊且目前無統一標準[4]，本研究中將術后再發肝癌病例統一認定為腫瘤復發，在本研究初步探索的基礎上，對于近期復發或術后新發肝癌治療措施對遠期預后的影響也許需要更嚴謹的臨床研究。
總之，在本研究中對于部分 BCLC 0–A 期 HCC 患者采用了術前介入（TACE）聯合手術的治療方式，相較于以往對小肝癌治療中單獨的手術、介入、射頻等經典的治療方式[1, 4]，這是對 BCLC 0–A 期 HCC 治療方式的新探索。從本研究結果看，對于 BCLC 0–A 期 HCC 患者，根治性腫瘤切除術前行 TACE 治療是其遠期預后的獨立危險因素；由于術前 TACE 治療延長了首診到手術的時間間隔[22]，可能會導致生存率降低；并且手術前介入治療會增加治療費用、延長病程等。因此，若無特殊原因，建議直接行根治性腫瘤切除術仍應為 BCLC 0–A 期 HCC 的首選治療方案，但該結論仍需要更嚴謹的臨床隨機對照試驗進一步驗證。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：郭兵、楊小李、舒強、彭方毅對西南醫科大學附屬醫院就診的肝癌患者回訪及本研究的數據收集及整理；郭兵、楊小李負責倫理審批；郭兵負責撰寫初稿；方程、淦宇統計學指導及輔助撰稿；蘇松投稿前負責稿件的初審等；李波負責整個研究的進度及稿件審查。
倫理聲明：本研究通過了西南醫科大學附屬醫院倫理委員會審批（倫理編號：KY2018087）。
志謝 感謝西南醫科大學附屬醫院醫學實驗中心（陳孝平院士工作站）譚鵬老師、杜毅超老師對論文初稿寫作的建議及統計學的指導；感謝西南醫科大學附屬醫院肝膽外科全體在讀全日制碩士研究生對就診于西南醫科大學附屬醫院肝癌患者長期的隨訪及整理。
