引用本文： 黃陽, 張致熙, 鄭金利, 魯欣怡, 蔣利. 1 例原發性肝臟鱗狀細胞癌分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(1): 82-87. doi: 10.7507/1007-9424.201905035 復制
原發性肝臟鱗狀細胞癌（primary squamous cell carcinoma of liver，PSCCL）是一種極為罕見的肝臟異源性惡性腫瘤，國內外文獻均以個案報道為主。自從 1934 年 Imai[1]第 1 次報道 PSCCL 以來，到目前為止，已有超過 70 例該病例在國內外陸續被報道。PSCCL 可發生于任何年齡，以男性為主，發病年齡在 25～75 歲[2]。一般認為，PSCCL 發生與肝內膽管結石[3-4]、先天性非寄生蟲性肝囊腫[5-13]、慢性膽管炎、肝硬變[14]、肝臟畸胎瘤[1]、Caroli 病[15]等疾病相關。盡管 PSCCL 的診斷方法不斷增多，診斷技術不斷提高，但是由于該病的臨床表現以及影像學表現缺乏特異性，因此臨床上在術前常常診斷不明，一般通過術后病理學檢查診斷為肝臟鱗狀細胞癌，并且往往在病理診斷的基礎上，通過頸部 CT、胸部 CT、纖維支氣管鏡、結腸鏡、喉鏡、耳鼻咽喉（ENT）檢查、PET-CT 檢查等排除轉移性肝癌后才診斷 PSCCL。PSCCL 惡性程度高，預后差，生存時間一般不超過 1 年[12, 16-18]。目前 PSCCL 的治療方式包括手術切除、肝臟移植、介入局部化療、全身靜脈化療、放療等，其中以手術切除為首選[16]。四川大學華西醫院（以下簡稱“我院”）肝臟外科醫療小組近來收治 1 例 65 歲女性 PSCCL 患者，在體檢時發現右肝占位 1 個月，有膽囊結石病史，入院影像學檢查考慮診斷為膽管細胞性肝癌，現對其診療經過進行報道并總結其診治經驗。
1 臨床資料
1.1 病史簡介
患者，女，65 歲，因“外院體檢發現右肝巨大占位 1 個月”入我院。患者自覺無任何癥狀，否認肝炎、結核或其他傳染病史，20+ 年前于當地醫院行開腹膽囊切除術，否認家族惡性腫瘤病史及其他疾病史。
1.2 查體
生命體征平穩，皮膚、鞏膜無黃染。腹部平坦，右上腹肋緣下可見一長度 8 cm 陳舊性手術瘢痕。全腹平軟，腹部無壓痛及反跳痛，腹部可觸及一腫塊。
1.3 實驗室檢查
血紅蛋白 126 g/L，血小板 110×109/L，白細胞計數（WBC）9.52×109/L，中性分葉核粒細胞（NEU）百分率為60%，總膽紅素（TB）8.0 μmol/L，直接膽紅素（DB）3.6 μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）44 U/L，門冬氨酸氨基轉移酶（AST）38 U/L，堿性磷酸酶（ALP）311 U/L，谷氨酰轉肽酶（GGT）319 U/L，乳酸脫氫酶 260 U/L，白蛋白（Alb）40.3 g/L，肌酐 63.0 μmol/L，凝血酶原時間 11.0 s，國際標準化比值 0.97，輸血全套及乙肝標志物全陰性，異常凝血酶原 23.00 mAU/mL，甲胎蛋白（AFP）2.44 μg/L，血清糖類抗原 CA19-9 268.80 U/mL、CA125 59.99 U/mL，癌胚抗原（CEA）119.10 μg/L。
1.4 影像學檢查
外院行腹部超聲檢查提示：右肝葉探及一稍強雜亂回聲團，約 9.2 cm×7.5 cm 大，形態不規則，邊界欠清，性質待定，第一肝門處稍強弱回聲，考慮腫大淋巴結。外院腹部磁共振（MR）提示：肝右后葉腫塊占位，考慮：惡性腫瘤性病變，膽管細胞性肝癌？轉移性腫瘤？于我院行 CT 上腹部增強掃描（圖 1a-1c）提示：肝右葉萎縮，內見不規則低密度腫塊影，較大截面積約 8.9 cm×6.7 cm，增強后呈花環狀強化，腫塊部分突破肝包膜，與右側腹壁分界不清，門靜脈右支顯示不清，似見輕度強化充盈缺損影，右肝下間隙見環狀強化結節影，肝門區、門靜脈間隙見增大淋巴結，考慮原發性肝癌，門靜脈右支受累伴癌栓形成可能，右肝下間隙及腹腔淋巴結轉移待排。我院肝臟超聲造影提示：右肝實性占位伴部分液化及周邊衛星灶，考慮多為肝內膽管細胞癌伴部分壞死；門靜脈右后支實性栓子，考慮為癌栓。
圖1
示患者術前、術中及術后檢查結果
a：術前 CT 掃描見右肝一截面大小約 8.9 cm×6.7 cm 團片狀低密度影，邊界不清（黑箭）；b：術前 CT 動脈期見右肝病灶邊緣呈花環狀強化，腫塊部分突破肝包膜門靜脈，門靜脈右支顯示不清、見輕度強化充盈缺損影（黑箭）；c：術前 CT 靜脈期見邊緣呈等密度，門靜脈右后支查見癌栓（黑箭）；d：術中超聲見門靜脈右后支栓子（黑箭）；e：術中 B 型超聲見原發病灶；f：術中 D 型超聲見原發病灶；g：術中超聲見原發病灶及子灶（黑箭）；h：切除后肝斷面；i：術后腫瘤剖視標本；j：光鏡下 PSCCL 病理檢查結果（HE ×200）；k：PSCCL 病理檢查 P63 陽性（免疫組織化學 ×200）；l：PSCCL 病理檢查 P40 陽性（免疫組織化學 ×200）；m：PSCCL 病理檢查 CK5/6 陽性（免疫組織化學 ×200）；n：PSCCL 病理檢查 PCK 陽性（免疫組織化學 ×200）；1o：術后 ALT 和 AST 變化結果；1p：術后 ALP 和 GGT 變化結果；1q：術后 TB 和 DB 變化結果；1r：術后 WBC 變化結果；1s：術后 NEU百分率變化結果
2 圍術期處理
2.1 術前處理
患者 BCLC 分期 A1 期，無高血壓、糖尿病、心臟病等基礎疾病，無煙酒嗜好。入院考慮診斷為：① 右肝巨大占位：膽管細胞癌伴門靜脈右后支癌栓？② 膽囊切除術后；③ 慢性非萎縮性胃炎；④ 雙腎多發囊腫。肝功能 Child-Pugh A 級，吲哚菁綠 15 min 滯留率為 6.7%，右半肝切除后殘肝體積為 55%。計劃手術方式為擬行右半肝切除術+門靜脈切開取栓。術前禁食、禁飲 8 h，頭孢美唑皮試，合血：紅細胞懸液 2 U，新鮮冰凍血漿 400 mL。
2.2 手術處理
在全身麻醉下行右半肝切除術+門靜脈取栓術。主要步驟如下：患者仰臥位，取長約 25 cm 反“L”形切口。逐層進腹，探查腹腔，腹腔無明顯腹水，大網膜及結腸與右肝臟面粘連，膽囊缺如，右肝部分萎縮，右肝見一巨大腫塊，質硬，形態不規則，部分突出肝臟表面，第一肝門處門靜脈右后支主干侵犯，向下侵及腎包膜、升結腸及部分胃壁漿肌層。術中超聲（圖 1d-1g）提示：右肝實性占位及衛星灶伴液化，門靜脈右后支栓子，考慮肝癌伴癌栓。切除肝臟腫瘤后，殘肝及肝斷面情況見圖 1h。術后送右半肝+部分腎上腺組織病理檢查。
2.3 術后處理
患者術后第 2 天拔除胃腸減壓管和導尿管；兩根血漿引流管術后第 1 天各引出淡紅色液體約 100 mL，后逐漸較少，并分別于術后第 3 天和第 5 天拔除。患者術后第 1 天開始給予頭孢美唑預防性抗感染，于術后第 3 天停止使用。術后第 1 天查血發現 Alb 降低（最低 26.7 g/L），后 Alb 20 g/d 靜脈滴注，連續 3 d，達到 34.7 g/L 后停止輸入。術后第 1、3、5 天復查生化、血常規等指標。
3 病理診斷
3.1 腫瘤大體檢查結果
腫塊大小約 9.0 cm×7.0 cm×6.0 cm，形態不規則，邊界不清楚，灰白色，剖面呈魚肉狀，部分液化壞死（圖 1i）。門靜脈右后支取出一長約 1 cm 的栓子。
3.2 光鏡下病理檢查結果
HE 染色結果見癌細胞大小不等，巢團狀，可見細胞間橋，核大深染，異型，核分裂相，胞漿豐富，嗜雙色，癌細胞角化不全及角化珠形成，未見腺管樣癌組織結構（圖 1j）。
3.3 免疫組織化學染色結果
免疫組織化學染色結果見 P63、P40、CK5/6 及 PCK 均陽性，見圖 1k-1n。
3.4 病理組織學結果
鱗狀細胞癌（角化型，中分化）。腫瘤緊鄰肝被膜，未侵及肝切緣，未侵及腎上腺。周圍肝呈輕度慢性炎癥改變（G2S2）。
4 術后結果及隨訪結果
術后第 1、3、5 天復查生化、血常規等指標見圖 1o-1s，術后第 1 天患者血中 WBC、NEU、ALT、AST、ALP、GGT、TB 及 DB 均升高，考慮為術后正常反應，從術后第 3 天開始，增高的值均呈明顯下降趨勢。術后第 12 天出院。患者出院至 2019 年 6 月已隨訪 3 個月，門診每月復查血常規結果及肝臟彩超檢查提示均未見明顯異常。隨訪期間患者一般狀態可，飲食正常。囑患者于腫瘤科進一步診治，是否進行下一步治療。繼續隨訪。
5 MDT 討論
由于 PSCCL 極其罕見，其病因、診斷、治療、預后均不明確，故術后第 10 天組織我院放射科、腫瘤科、肝臟外科對該病例進行了 MDT 討論。
5.1 放射科
我院放射科黃子星醫師協助閱片后提出：PSCCL 影像學表現缺乏特異性，易與肝膿腫、肝轉移、膽管細胞癌等混淆。由于 PSCCL 十分罕見，缺乏臨床經驗者往往不容易考慮到此病。該患者術前影像學表現考慮為原發性肝癌，門靜脈右支受累伴癌栓形成較確切。術后病理回示為鱗狀細胞癌，結合此病，此與其他肝占位病變的鑒別：① 肝膿腫。典型肝膿腫 CT 表現為肝實質內圓形或類圓形低密度包塊，密度不均，病灶中心密度更低（為膿腔），CT 值低于肝組織而高于水，環繞膿腔為密度低于肝組織而高于膿腔的環形膿腫壁，膿腫壁周圍可出現水腫帶，邊緣模糊，可呈多房蜂窩狀改變。膿腔內出現氣泡及液平面為特征性表現，增強后明顯強化，膿腔及周圍水腫帶無強化，形成環靶征、蜂窩征、花瓣狀征，結合臨床表現發熱、寒戰、血常規檢查可鑒別。② 轉移瘤。轉移瘤多有原發病，CT 表現為肝內單發或多發類圓形低密度灶，邊界模糊，密度不均勻，較大病灶中心可出現液化壞死，胃腸道來源還可出現沙粒狀鈣化，增強后呈環形強化，典型者呈“牛眼征”。③ 肝內膽管細胞癌。膽管細胞癌為少血供腫瘤，病灶強化常不明顯，又由于膽管細胞癌含有豐富的纖維間質，對比劑在纖維組織間質與血管之間彌散慢，故常常出現延遲強化，延遲到 6～10 min 病灶內出現漸進性強化，強化區內有條狀或分支狀無強化區，強化區密度與肝臟密度相比呈等密度或高密度是膽管細胞癌較為特征性的表現。
5.2 腫瘤科
我院腫瘤科劉明教授提出：PSCCL 十分少見，明確診斷需排除其他部位是否有原發癌灶。病理診斷結果為鱗狀細胞癌，且行 PET-CT 未發現可疑病灶，故目前診斷為 PSCCL，已行手術治療。目前針對該病術后進一步的內科治療國際上并無明確標準。根據文獻[16]報道，雖然 PSCCL 對放、化療敏感性較差，但術后予以放療和（或）化療能夠降低復發概率，延長生存期，故該患者術后可考慮行進一步非外科治療。
5.3 肝臟外科
我院肝臟外科楊家印教授提出：PSCCL 惡性程度高，預后差，生存時間短，且該患者合并門靜脈右后支癌栓形成，術后復發概率高，故單純手術治療并不能有效延長患者生存時間。目前該病的其他治療方式有肝臟移植、肝臟腫瘤射頻消融、經肝動脈化療栓塞等。據相關文獻[16]報道，術后預防性行經肝動脈化療栓塞可預防腫瘤復發。所以依據患者病情特點，建議于術后定期復查腹部彩超及腹部 CT，若發現有可疑復發征象時應及時行進一步治療。
6 討論及總結
PSCCL 極其少見。隨著醫學技術的發展以及對醫學影像學、病理學認識的加深，目前對 PSCCL 的檢出率不斷增加，自從 1934 年第 1 例該病例被報道以來，目前已有超過 70 例相似病例在國內外陸續被報道。由于 PSCCL 的臨床表現不典型，影像特征缺乏特異性，術前定性診斷困難。目前國際上并沒有公認的治療原則，導致其治療上無法有依據地行科學、有效的治療，從而錯過最佳治療時機。筆者對我科診治的這一例 PSCCL 患者進行總結并結合國內外文獻報道從病因、診斷、治療、預后等方面進行討論，以提高對此病的認識。
6.1 發病機制
鱗狀細胞癌通常發生在鱗狀上皮被覆的部位，如皮膚、口腔、唇、食管、喉、子宮頸、陰道、陰莖等處，有些部位如支氣管、膀胱等在正常情況下雖不是由鱗狀上皮被覆，但可以發生鱗狀上皮化生，在此基礎上可能發生鱗狀細胞癌[19]。
由于肝臟無鱗狀上皮，發生鱗狀細胞癌者極其罕見，大多肝臟鱗狀細胞癌都是其他部位轉移所致，因而確診 PSCCL 需要排除其他部位轉移癌，如食管癌、肺癌、宮頸癌、胃癌、鼻咽癌、膽管癌等[2]。本例患者術前頭顱 CT 和胸部 CT 均未發現異常，胃鏡提示慢性非萎縮性胃炎伴膽汁返流，術后病理診斷為鱗狀細胞癌后行 PET-CT 檢查提示未見糖代謝增高區。
就目前所知，PSCCL 與非寄生蟲性肝囊腫和肝內膽管結石密切相關[3-13]，但就腫瘤形成機制而言，仍無統一的觀點。有研究者[9-10, 20-25]認為，感染或者結石引起膽管系統和先天性囊腫內壁慢性炎癥，長期刺激導致膽管和囊腫內壁的單層立方或柱狀上皮發生鱗狀上皮細胞化生，進一步發展成不典型增生、原位癌，最后演變成浸潤性鱗狀細胞癌。也有研究者[26]認為，PSCCL 與先天性膽總管囊腫密切相關，認為膽汁潴留導致膽管異常囊性擴張，在某些致病因素作用下，囊腫內壁的單層立方或柱狀上皮發生灶性鱗狀化生，不典型增生后發展為原位癌及浸潤癌。還有研究者[27]認為，PSCCL 可能是因為肝臟內多潛能干細胞在多種致癌因素的作用下轉化為含有鱗狀細胞、肝細胞和膽管上皮細胞成分的癌組織，繼而發展成鱗狀細胞癌。還有研究者[12]認為，PSCCL 可能來自肝細胞癌的鱗形化或腺癌細胞鱗化或血管內皮細胞癌變導致。因此，可以通過建立動物模型來證實囊腫內壁或膽管上皮細胞往鱗狀上皮細胞化生、再演變為鱗狀細胞癌的過程。
本例 PSCCL 患者在轉變為肝臟鱗狀細胞癌之前是否有肝囊腫病史不確定，但根據 Carrim 等[28]的報道，與基線患病率相比，肝囊腫（腎囊腫）患者有更大的機會同時患有腎囊腫（肝囊腫）。本例患者有腎多發囊腫病史，因此，我們懷疑在腫瘤形成之前肝囊腫可能是存在的；另外，本例患者有膽囊結石病史，曾行膽囊切除術，據此，我院醫療小組考慮該腫瘤形成可能與肝囊腫和肝膽管結石有關。
6.2 診斷
6.2.1 臨床表現
PSCCL 患者通常臨床表現不典型。有研究[3]表明，PSCCL 患者大多表現為發熱、肝區不適、腹部脹滿、納差，隨著腫瘤生長的部位、生長時間、腫瘤大小不同而出現上腹不適、疼痛、腫塊、消化道癥狀或發熱、貧血、乏力、消瘦等全身癥狀，但這些均無特異性。本例患者僅表現為飽食后上腹不適，未訴其他不適。
6.2.2 影像學表現
影像學檢查往往無特異性。張曉輝等[2]曾報道 23 例 PSCCL 患者的 CT 表現：平掃顯示為等密度或稍低密度腫塊，邊界多不清晰，無完整包膜，可伴有斑片狀或沙礫樣鈣化或小片狀壞死所致低密度影；增強掃描動脈期病變多無明顯強化，腫塊邊緣可出現高密度環繞；延遲期后腫物邊緣多呈等密度；有 15 例患者行 CT 增強掃描時動脈期邊緣有強化表現。
6.2.3 腫瘤標志物
PSCCL 患者的腫瘤標志物 CA19-9、CA125 和 CEA 均明顯升高，而 AFP 為陰性。有研究[26]表明，PSCCL 的生長與 ALP 和 GGT 有一定的相關性。本例患者的 AFP 2.44 μg/L（正常值<8 μg/L）、CA19-9 268.80 U/mL（正常值<22 U/mL）、CA125 59.99 U/mL（正常值<35 U/mL）、CEA 119.10 U/mL（正常值<3.4 U/mL）、ALP 311 U/L（35 U/L<正常值<100 U/L）、GGT 319 U/L（正常值<45 U/L）。
6.2.4 病理檢查
本例 PSCCL 的病理結果回示：周圍肝呈輕度慢性炎癥改變（G2S2），結果提示，腫瘤的演變過程可能與慢性炎癥的刺激有著一定的聯系，更加支持其為原發性腫瘤。因此，關于肝囊腫或肝膽管結石患者的“炎癥-癌癥”轉化學說可能是存在的。本例患者免疫組織化學染色結果示：PCK（+）、P63（+）、CK5/6（+）、P40（+），提示腫瘤細胞來源于鱗狀上皮。
6.3 治療
PSCCL 惡性程度高，術前診斷困難，發現時大多是晚期，國際上并無統一的治療原則。目前的治療方式包括肝移植[12]、手術切除[29]、化療[30]、放療、射頻消融、經肝動脈栓塞化療[17]以及聯合治療。
手術的可切除性和可操作性是決定預后的重要因素。Weimann 等[31]在沒有輔助化療和放療的情況下對 PSCCL 行手術切除后生存時間超過 4 年；同樣 Banbury 等[6]在對患者沒有行輔助化療和放療的情況下手術切除后生存時間超過 16 個月。
目前有研究[17]報道，單獨行肝臟腫瘤射頻消融術并不能改善患者腹部癥狀，聯合化療和（或）局部放療，患者癥狀能夠明顯減輕，而且生存時間延長。但是由于大多數的 PSCCL 患者病情較晚，腫塊較大，單獨的外科切除或者非外科治療并不能明顯延長生存時間，術前輔助化療能夠獲益較多。Boscolo 等[23]報道術前使用順鉑及 5-氟尿嘧啶介入下肝動脈栓塞化療或灌注上述 2 種化療藥后再完整手術切除的成功案例。Naik 等[4]報道 1 例 PSCCL 術前化療后手術切除后生存時間超過 6 年。同樣 Zhao 等[16]也報道手術切除后行放療、化療或者肝動脈栓塞化療，能夠有效預防術后腫瘤復發。
國內報道有 2 例行肝臟移植術后存活超過 24 個月，因而肝移植可為 PSCCL 的治療提供一條新的道路[2, 32]。因隨訪時間有限，效果不確定，對患者遠期預后的影響有待進一步隨訪研究。
本病例行手術切除后，現定期復查，恢復較佳，目前計劃安排下一步放化療等后續治療，密切隨訪中。
總之，PSCCL 的形成與長期慢性炎癥刺激密切相關，其惡性程度高，臨床醫生認識不足，國際上尚無統一的診斷指南和治療標準；該病一旦發現，多為晚期，預后不佳。臨床醫生應根據患者基礎情況和病情特點選擇治療方式，主張方案個體化，操作具體化，最大程度降低并發癥風險，提高患者生存時間。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：黃陽撰寫本文；蔣利對本文的整體規劃和指導；張致熙、鄭金利對本文提出的寶貴意見以及做出的修改；魯欣怡對本文相關資料和文獻的收集。
倫理聲明：本研究通過了四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會審批［倫理編號：2019 年審（22）號］。
原發性肝臟鱗狀細胞癌（primary squamous cell carcinoma of liver，PSCCL）是一種極為罕見的肝臟異源性惡性腫瘤，國內外文獻均以個案報道為主。自從 1934 年 Imai[1]第 1 次報道 PSCCL 以來，到目前為止，已有超過 70 例該病例在國內外陸續被報道。PSCCL 可發生于任何年齡，以男性為主，發病年齡在 25～75 歲[2]。一般認為，PSCCL 發生與肝內膽管結石[3-4]、先天性非寄生蟲性肝囊腫[5-13]、慢性膽管炎、肝硬變[14]、肝臟畸胎瘤[1]、Caroli 病[15]等疾病相關。盡管 PSCCL 的診斷方法不斷增多，診斷技術不斷提高，但是由于該病的臨床表現以及影像學表現缺乏特異性，因此臨床上在術前常常診斷不明，一般通過術后病理學檢查診斷為肝臟鱗狀細胞癌，并且往往在病理診斷的基礎上，通過頸部 CT、胸部 CT、纖維支氣管鏡、結腸鏡、喉鏡、耳鼻咽喉（ENT）檢查、PET-CT 檢查等排除轉移性肝癌后才診斷 PSCCL。PSCCL 惡性程度高，預后差，生存時間一般不超過 1 年[12, 16-18]。目前 PSCCL 的治療方式包括手術切除、肝臟移植、介入局部化療、全身靜脈化療、放療等，其中以手術切除為首選[16]。四川大學華西醫院（以下簡稱“我院”）肝臟外科醫療小組近來收治 1 例 65 歲女性 PSCCL 患者，在體檢時發現右肝占位 1 個月，有膽囊結石病史，入院影像學檢查考慮診斷為膽管細胞性肝癌，現對其診療經過進行報道并總結其診治經驗。
1 臨床資料
1.1 病史簡介
患者，女，65 歲，因“外院體檢發現右肝巨大占位 1 個月”入我院。患者自覺無任何癥狀，否認肝炎、結核或其他傳染病史，20+ 年前于當地醫院行開腹膽囊切除術，否認家族惡性腫瘤病史及其他疾病史。
1.2 查體
生命體征平穩，皮膚、鞏膜無黃染。腹部平坦，右上腹肋緣下可見一長度 8 cm 陳舊性手術瘢痕。全腹平軟，腹部無壓痛及反跳痛，腹部可觸及一腫塊。
1.3 實驗室檢查
血紅蛋白 126 g/L，血小板 110×109/L，白細胞計數（WBC）9.52×109/L，中性分葉核粒細胞（NEU）百分率為60%，總膽紅素（TB）8.0 μmol/L，直接膽紅素（DB）3.6 μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）44 U/L，門冬氨酸氨基轉移酶（AST）38 U/L，堿性磷酸酶（ALP）311 U/L，谷氨酰轉肽酶（GGT）319 U/L，乳酸脫氫酶 260 U/L，白蛋白（Alb）40.3 g/L，肌酐 63.0 μmol/L，凝血酶原時間 11.0 s，國際標準化比值 0.97，輸血全套及乙肝標志物全陰性，異常凝血酶原 23.00 mAU/mL，甲胎蛋白（AFP）2.44 μg/L，血清糖類抗原 CA19-9 268.80 U/mL、CA125 59.99 U/mL，癌胚抗原（CEA）119.10 μg/L。
1.4 影像學檢查
外院行腹部超聲檢查提示：右肝葉探及一稍強雜亂回聲團，約 9.2 cm×7.5 cm 大，形態不規則，邊界欠清，性質待定，第一肝門處稍強弱回聲，考慮腫大淋巴結。外院腹部磁共振（MR）提示：肝右后葉腫塊占位，考慮：惡性腫瘤性病變，膽管細胞性肝癌？轉移性腫瘤？于我院行 CT 上腹部增強掃描（圖 1a-1c）提示：肝右葉萎縮，內見不規則低密度腫塊影，較大截面積約 8.9 cm×6.7 cm，增強后呈花環狀強化，腫塊部分突破肝包膜，與右側腹壁分界不清，門靜脈右支顯示不清，似見輕度強化充盈缺損影，右肝下間隙見環狀強化結節影，肝門區、門靜脈間隙見增大淋巴結，考慮原發性肝癌，門靜脈右支受累伴癌栓形成可能，右肝下間隙及腹腔淋巴結轉移待排。我院肝臟超聲造影提示：右肝實性占位伴部分液化及周邊衛星灶，考慮多為肝內膽管細胞癌伴部分壞死；門靜脈右后支實性栓子，考慮為癌栓。
圖1
示患者術前、術中及術后檢查結果
a：術前 CT 掃描見右肝一截面大小約 8.9 cm×6.7 cm 團片狀低密度影，邊界不清（黑箭）；b：術前 CT 動脈期見右肝病灶邊緣呈花環狀強化，腫塊部分突破肝包膜門靜脈，門靜脈右支顯示不清、見輕度強化充盈缺損影（黑箭）；c：術前 CT 靜脈期見邊緣呈等密度，門靜脈右后支查見癌栓（黑箭）；d：術中超聲見門靜脈右后支栓子（黑箭）；e：術中 B 型超聲見原發病灶；f：術中 D 型超聲見原發病灶；g：術中超聲見原發病灶及子灶（黑箭）；h：切除后肝斷面；i：術后腫瘤剖視標本；j：光鏡下 PSCCL 病理檢查結果（HE ×200）；k：PSCCL 病理檢查 P63 陽性（免疫組織化學 ×200）；l：PSCCL 病理檢查 P40 陽性（免疫組織化學 ×200）；m：PSCCL 病理檢查 CK5/6 陽性（免疫組織化學 ×200）；n：PSCCL 病理檢查 PCK 陽性（免疫組織化學 ×200）；1o：術后 ALT 和 AST 變化結果；1p：術后 ALP 和 GGT 變化結果；1q：術后 TB 和 DB 變化結果；1r：術后 WBC 變化結果；1s：術后 NEU百分率變化結果
2 圍術期處理
2.1 術前處理
患者 BCLC 分期 A1 期，無高血壓、糖尿病、心臟病等基礎疾病，無煙酒嗜好。入院考慮診斷為：① 右肝巨大占位：膽管細胞癌伴門靜脈右后支癌栓？② 膽囊切除術后；③ 慢性非萎縮性胃炎；④ 雙腎多發囊腫。肝功能 Child-Pugh A 級，吲哚菁綠 15 min 滯留率為 6.7%，右半肝切除后殘肝體積為 55%。計劃手術方式為擬行右半肝切除術+門靜脈切開取栓。術前禁食、禁飲 8 h，頭孢美唑皮試，合血：紅細胞懸液 2 U，新鮮冰凍血漿 400 mL。
2.2 手術處理
在全身麻醉下行右半肝切除術+門靜脈取栓術。主要步驟如下：患者仰臥位，取長約 25 cm 反“L”形切口。逐層進腹，探查腹腔，腹腔無明顯腹水，大網膜及結腸與右肝臟面粘連，膽囊缺如，右肝部分萎縮，右肝見一巨大腫塊，質硬，形態不規則，部分突出肝臟表面，第一肝門處門靜脈右后支主干侵犯，向下侵及腎包膜、升結腸及部分胃壁漿肌層。術中超聲（圖 1d-1g）提示：右肝實性占位及衛星灶伴液化，門靜脈右后支栓子，考慮肝癌伴癌栓。切除肝臟腫瘤后，殘肝及肝斷面情況見圖 1h。術后送右半肝+部分腎上腺組織病理檢查。
2.3 術后處理
患者術后第 2 天拔除胃腸減壓管和導尿管；兩根血漿引流管術后第 1 天各引出淡紅色液體約 100 mL，后逐漸較少，并分別于術后第 3 天和第 5 天拔除。患者術后第 1 天開始給予頭孢美唑預防性抗感染，于術后第 3 天停止使用。術后第 1 天查血發現 Alb 降低（最低 26.7 g/L），后 Alb 20 g/d 靜脈滴注，連續 3 d，達到 34.7 g/L 后停止輸入。術后第 1、3、5 天復查生化、血常規等指標。
3 病理診斷
3.1 腫瘤大體檢查結果
腫塊大小約 9.0 cm×7.0 cm×6.0 cm，形態不規則，邊界不清楚，灰白色，剖面呈魚肉狀，部分液化壞死（圖 1i）。門靜脈右后支取出一長約 1 cm 的栓子。
3.2 光鏡下病理檢查結果
HE 染色結果見癌細胞大小不等，巢團狀，可見細胞間橋，核大深染，異型，核分裂相，胞漿豐富，嗜雙色，癌細胞角化不全及角化珠形成，未見腺管樣癌組織結構（圖 1j）。
3.3 免疫組織化學染色結果
免疫組織化學染色結果見 P63、P40、CK5/6 及 PCK 均陽性，見圖 1k-1n。
3.4 病理組織學結果
鱗狀細胞癌（角化型，中分化）。腫瘤緊鄰肝被膜，未侵及肝切緣，未侵及腎上腺。周圍肝呈輕度慢性炎癥改變（G2S2）。
4 術后結果及隨訪結果
術后第 1、3、5 天復查生化、血常規等指標見圖 1o-1s，術后第 1 天患者血中 WBC、NEU、ALT、AST、ALP、GGT、TB 及 DB 均升高，考慮為術后正常反應，從術后第 3 天開始，增高的值均呈明顯下降趨勢。術后第 12 天出院。患者出院至 2019 年 6 月已隨訪 3 個月，門診每月復查血常規結果及肝臟彩超檢查提示均未見明顯異常。隨訪期間患者一般狀態可，飲食正常。囑患者于腫瘤科進一步診治，是否進行下一步治療。繼續隨訪。
5 MDT 討論
由于 PSCCL 極其罕見，其病因、診斷、治療、預后均不明確，故術后第 10 天組織我院放射科、腫瘤科、肝臟外科對該病例進行了 MDT 討論。
5.1 放射科
我院放射科黃子星醫師協助閱片后提出：PSCCL 影像學表現缺乏特異性，易與肝膿腫、肝轉移、膽管細胞癌等混淆。由于 PSCCL 十分罕見，缺乏臨床經驗者往往不容易考慮到此病。該患者術前影像學表現考慮為原發性肝癌，門靜脈右支受累伴癌栓形成較確切。術后病理回示為鱗狀細胞癌，結合此病，此與其他肝占位病變的鑒別：① 肝膿腫。典型肝膿腫 CT 表現為肝實質內圓形或類圓形低密度包塊，密度不均，病灶中心密度更低（為膿腔），CT 值低于肝組織而高于水，環繞膿腔為密度低于肝組織而高于膿腔的環形膿腫壁，膿腫壁周圍可出現水腫帶，邊緣模糊，可呈多房蜂窩狀改變。膿腔內出現氣泡及液平面為特征性表現，增強后明顯強化，膿腔及周圍水腫帶無強化，形成環靶征、蜂窩征、花瓣狀征，結合臨床表現發熱、寒戰、血常規檢查可鑒別。② 轉移瘤。轉移瘤多有原發病，CT 表現為肝內單發或多發類圓形低密度灶，邊界模糊，密度不均勻，較大病灶中心可出現液化壞死，胃腸道來源還可出現沙粒狀鈣化，增強后呈環形強化，典型者呈“牛眼征”。③ 肝內膽管細胞癌。膽管細胞癌為少血供腫瘤，病灶強化常不明顯，又由于膽管細胞癌含有豐富的纖維間質，對比劑在纖維組織間質與血管之間彌散慢，故常常出現延遲強化，延遲到 6～10 min 病灶內出現漸進性強化，強化區內有條狀或分支狀無強化區，強化區密度與肝臟密度相比呈等密度或高密度是膽管細胞癌較為特征性的表現。
5.2 腫瘤科
我院腫瘤科劉明教授提出：PSCCL 十分少見，明確診斷需排除其他部位是否有原發癌灶。病理診斷結果為鱗狀細胞癌，且行 PET-CT 未發現可疑病灶，故目前診斷為 PSCCL，已行手術治療。目前針對該病術后進一步的內科治療國際上并無明確標準。根據文獻[16]報道，雖然 PSCCL 對放、化療敏感性較差，但術后予以放療和（或）化療能夠降低復發概率，延長生存期，故該患者術后可考慮行進一步非外科治療。
5.3 肝臟外科
我院肝臟外科楊家印教授提出：PSCCL 惡性程度高，預后差，生存時間短，且該患者合并門靜脈右后支癌栓形成，術后復發概率高，故單純手術治療并不能有效延長患者生存時間。目前該病的其他治療方式有肝臟移植、肝臟腫瘤射頻消融、經肝動脈化療栓塞等。據相關文獻[16]報道，術后預防性行經肝動脈化療栓塞可預防腫瘤復發。所以依據患者病情特點，建議于術后定期復查腹部彩超及腹部 CT，若發現有可疑復發征象時應及時行進一步治療。
6 討論及總結
PSCCL 極其少見。隨著醫學技術的發展以及對醫學影像學、病理學認識的加深，目前對 PSCCL 的檢出率不斷增加，自從 1934 年第 1 例該病例被報道以來，目前已有超過 70 例相似病例在國內外陸續被報道。由于 PSCCL 的臨床表現不典型，影像特征缺乏特異性，術前定性診斷困難。目前國際上并沒有公認的治療原則，導致其治療上無法有依據地行科學、有效的治療，從而錯過最佳治療時機。筆者對我科診治的這一例 PSCCL 患者進行總結并結合國內外文獻報道從病因、診斷、治療、預后等方面進行討論，以提高對此病的認識。
6.1 發病機制
鱗狀細胞癌通常發生在鱗狀上皮被覆的部位，如皮膚、口腔、唇、食管、喉、子宮頸、陰道、陰莖等處，有些部位如支氣管、膀胱等在正常情況下雖不是由鱗狀上皮被覆，但可以發生鱗狀上皮化生，在此基礎上可能發生鱗狀細胞癌[19]。
由于肝臟無鱗狀上皮，發生鱗狀細胞癌者極其罕見，大多肝臟鱗狀細胞癌都是其他部位轉移所致，因而確診 PSCCL 需要排除其他部位轉移癌，如食管癌、肺癌、宮頸癌、胃癌、鼻咽癌、膽管癌等[2]。本例患者術前頭顱 CT 和胸部 CT 均未發現異常，胃鏡提示慢性非萎縮性胃炎伴膽汁返流，術后病理診斷為鱗狀細胞癌后行 PET-CT 檢查提示未見糖代謝增高區。
就目前所知，PSCCL 與非寄生蟲性肝囊腫和肝內膽管結石密切相關[3-13]，但就腫瘤形成機制而言，仍無統一的觀點。有研究者[9-10, 20-25]認為，感染或者結石引起膽管系統和先天性囊腫內壁慢性炎癥，長期刺激導致膽管和囊腫內壁的單層立方或柱狀上皮發生鱗狀上皮細胞化生，進一步發展成不典型增生、原位癌，最后演變成浸潤性鱗狀細胞癌。也有研究者[26]認為，PSCCL 與先天性膽總管囊腫密切相關，認為膽汁潴留導致膽管異常囊性擴張，在某些致病因素作用下，囊腫內壁的單層立方或柱狀上皮發生灶性鱗狀化生，不典型增生后發展為原位癌及浸潤癌。還有研究者[27]認為，PSCCL 可能是因為肝臟內多潛能干細胞在多種致癌因素的作用下轉化為含有鱗狀細胞、肝細胞和膽管上皮細胞成分的癌組織，繼而發展成鱗狀細胞癌。還有研究者[12]認為，PSCCL 可能來自肝細胞癌的鱗形化或腺癌細胞鱗化或血管內皮細胞癌變導致。因此，可以通過建立動物模型來證實囊腫內壁或膽管上皮細胞往鱗狀上皮細胞化生、再演變為鱗狀細胞癌的過程。
本例 PSCCL 患者在轉變為肝臟鱗狀細胞癌之前是否有肝囊腫病史不確定，但根據 Carrim 等[28]的報道，與基線患病率相比，肝囊腫（腎囊腫）患者有更大的機會同時患有腎囊腫（肝囊腫）。本例患者有腎多發囊腫病史，因此，我們懷疑在腫瘤形成之前肝囊腫可能是存在的；另外，本例患者有膽囊結石病史，曾行膽囊切除術，據此，我院醫療小組考慮該腫瘤形成可能與肝囊腫和肝膽管結石有關。
6.2 診斷
6.2.1 臨床表現
PSCCL 患者通常臨床表現不典型。有研究[3]表明，PSCCL 患者大多表現為發熱、肝區不適、腹部脹滿、納差，隨著腫瘤生長的部位、生長時間、腫瘤大小不同而出現上腹不適、疼痛、腫塊、消化道癥狀或發熱、貧血、乏力、消瘦等全身癥狀，但這些均無特異性。本例患者僅表現為飽食后上腹不適，未訴其他不適。
6.2.2 影像學表現
影像學檢查往往無特異性。張曉輝等[2]曾報道 23 例 PSCCL 患者的 CT 表現：平掃顯示為等密度或稍低密度腫塊，邊界多不清晰，無完整包膜，可伴有斑片狀或沙礫樣鈣化或小片狀壞死所致低密度影；增強掃描動脈期病變多無明顯強化，腫塊邊緣可出現高密度環繞；延遲期后腫物邊緣多呈等密度；有 15 例患者行 CT 增強掃描時動脈期邊緣有強化表現。
6.2.3 腫瘤標志物
PSCCL 患者的腫瘤標志物 CA19-9、CA125 和 CEA 均明顯升高，而 AFP 為陰性。有研究[26]表明，PSCCL 的生長與 ALP 和 GGT 有一定的相關性。本例患者的 AFP 2.44 μg/L（正常值<8 μg/L）、CA19-9 268.80 U/mL（正常值<22 U/mL）、CA125 59.99 U/mL（正常值<35 U/mL）、CEA 119.10 U/mL（正常值<3.4 U/mL）、ALP 311 U/L（35 U/L<正常值<100 U/L）、GGT 319 U/L（正常值<45 U/L）。
6.2.4 病理檢查
本例 PSCCL 的病理結果回示：周圍肝呈輕度慢性炎癥改變（G2S2），結果提示，腫瘤的演變過程可能與慢性炎癥的刺激有著一定的聯系，更加支持其為原發性腫瘤。因此，關于肝囊腫或肝膽管結石患者的“炎癥-癌癥”轉化學說可能是存在的。本例患者免疫組織化學染色結果示：PCK（+）、P63（+）、CK5/6（+）、P40（+），提示腫瘤細胞來源于鱗狀上皮。
6.3 治療
PSCCL 惡性程度高，術前診斷困難，發現時大多是晚期，國際上并無統一的治療原則。目前的治療方式包括肝移植[12]、手術切除[29]、化療[30]、放療、射頻消融、經肝動脈栓塞化療[17]以及聯合治療。
手術的可切除性和可操作性是決定預后的重要因素。Weimann 等[31]在沒有輔助化療和放療的情況下對 PSCCL 行手術切除后生存時間超過 4 年；同樣 Banbury 等[6]在對患者沒有行輔助化療和放療的情況下手術切除后生存時間超過 16 個月。
目前有研究[17]報道，單獨行肝臟腫瘤射頻消融術并不能改善患者腹部癥狀，聯合化療和（或）局部放療，患者癥狀能夠明顯減輕，而且生存時間延長。但是由于大多數的 PSCCL 患者病情較晚，腫塊較大，單獨的外科切除或者非外科治療并不能明顯延長生存時間，術前輔助化療能夠獲益較多。Boscolo 等[23]報道術前使用順鉑及 5-氟尿嘧啶介入下肝動脈栓塞化療或灌注上述 2 種化療藥后再完整手術切除的成功案例。Naik 等[4]報道 1 例 PSCCL 術前化療后手術切除后生存時間超過 6 年。同樣 Zhao 等[16]也報道手術切除后行放療、化療或者肝動脈栓塞化療，能夠有效預防術后腫瘤復發。
國內報道有 2 例行肝臟移植術后存活超過 24 個月，因而肝移植可為 PSCCL 的治療提供一條新的道路[2, 32]。因隨訪時間有限，效果不確定，對患者遠期預后的影響有待進一步隨訪研究。
本病例行手術切除后，現定期復查，恢復較佳，目前計劃安排下一步放化療等后續治療，密切隨訪中。
總之，PSCCL 的形成與長期慢性炎癥刺激密切相關，其惡性程度高，臨床醫生認識不足，國際上尚無統一的診斷指南和治療標準；該病一旦發現，多為晚期，預后不佳。臨床醫生應根據患者基礎情況和病情特點選擇治療方式，主張方案個體化，操作具體化，最大程度降低并發癥風險，提高患者生存時間。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：黃陽撰寫本文；蔣利對本文的整體規劃和指導；張致熙、鄭金利對本文提出的寶貴意見以及做出的修改；魯欣怡對本文相關資料和文獻的收集。
倫理聲明：本研究通過了四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會審批［倫理編號：2019 年審（22）號］。
