腎上腺皮質功能相對或絕對不全在體外循環心臟直視手術后較為常見，但由于其癥狀隱匿，并未引起心臟外科及重癥監護醫師的足夠重視。然而，圍術期腎上腺皮質相關激素水平不足會嚴重影響術后血流動力學穩定，顯著增加圍術期心血管不良事件發生的風險。現階段，對于心血管外科患者體外循環術后出現圍術期腎上腺皮質功能不全的關注和系統研究鮮有報道。因此本文就此類病癥的病因、危險因素、潛在發病機制和相關研究進展作簡要綜述。
引用本文： 張煜, 胡佳, 楊鵬, 盧晨, 黃堯, 張洪偉. 體外循環心臟直視術后腎上腺皮質功能不全的診治進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2020, 27(1): 85-89. doi: 10.7507/1007-4848.201906075 復制
體外循環（cardiopulmonary bypass，CPB）心臟直視手術會后發生強烈的生理應激，造成心、肺、腦、腎等重要器官不同程度的損傷，因此需要機體分泌足夠的皮質醇以維持細胞和器官的穩態[1-3]。當血漿皮質醇水平的增加不能滿足術后機體的需求時就會引起術后腎上腺皮質功能不全（adrenal insufficiency，AI），嚴重影響血流動力學穩定，顯著增加住院期間心血管不良事件發生的風險[3-4]。由于該病發病隱匿、臨床表現不典型且皮質醇水平會受到多種混雜因素影響，故早期診斷極為困難[5]，須引起心外科和重癥監護醫師的警惕。近年來對此類病癥的研究在其發病原因、診斷方法和治療等方面逐漸深入，本文就相關研究進展作簡要綜述。
1 體外循環術后腎上腺皮質功能不全的流行病學特點
心臟直視術后腎上腺皮質功能不全的患者常會出現不明原因的低血壓、低血糖、電解質紊亂（高血鉀癥、高鈣血癥、酸中毒）和惡心嘔吐等癥狀。有學者認為[6-8]，既往有卒中病史、術中使用超過兩種血管加壓藥和主動脈阻斷時間過長等均為心臟直視術后發生 AI 的危險因素（表 1）。研究表明，危重癥患者中此類病癥的發生率在 0.66%～77.5% 不等[5-6, 9-10]，這可能與不同研究納入的不同人群和缺乏統一的診斷標準有關。一項納入 120 例 CPB 術后患者的研究發現，接受促腎上腺皮質激素釋放激素（adreno-cortico-tropic-hormone，ACTH）試驗后皮質激素釋放不足的患者比例高達 77.5%（93 例），而術中使用依托咪酯是 CPB 術后 AI 發生的重要危險因素（OR=6.55，95%CI 2.47～17.4，P<0.001）[10]。另有學者發現，心臟直視術后 36 h 內有 56%（75/135）的患者出現腎上腺皮質激素水平下降或對 ACTH 反應不足，這些患者中有 40%（29/75）術后 48 h 內發生血流動力學不穩定，而只有 22% 腎上腺皮質功能正常的患者發生血流動力學不穩定（P=0.026），所以 AI 是心臟直視術后血流動力學不穩定的重要預測指標且與重癥監護室（intensive care unit，ICU）的住院時間延長密切相關（2 d vs. 1 d，P=0.024）[6]。該病在兒童中更為常見，這可能與先天性腎上腺增生、先天性腎上腺發育不全和產后下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸在一段時間內仍未發育成熟有關[6-8]。研究表明，在所有納入研究的 389 例 ICU 兒童患者中，30.2%（115 例）的患者接受 ACTH 刺激試驗后皮質激素增加不足，并且這 115 例中有 25.2%（29 例）為心臟手術后患者[11]。
表1
體外循環心臟直視術后發生腎上腺皮質功能不全的危險因素
2 體外循環術后發生腎上腺皮質功能不全的機制
心臟直視術后腎上腺皮質功能不全的發生機制復雜，可能與術中體外循環過程、全身炎癥反應和高皮質激素血癥等因素有關[12-14]。
體外循環過程中，血液與非生物性人工材料管道大面積接觸會迅速引起接觸激活反應，并在 CPB 引起的溶血和缺血-再灌注損傷的共同作用下引發炎癥級聯反應。炎癥反應可使得Ⅻ因子裂解成Ⅻa 和Ⅻf 等，從而激活凝血酶引起廣泛的血管內凝血，損害腎上腺微血管血流，破壞細胞膜的完整性。這個過程還可以造成內皮細胞屏障功能受損，導致低血容量、水腫和器官功能障礙，加重腎上腺的水腫。此外，血液與非生物性的 CPB 設備接觸后產生大量的 C3a、C4a、C5a 激活補體的經典途徑和替代途徑，并通過與炎癥因子如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、降鈣素原、白細胞介素-1（interleukin，IL-1）、白細胞介素-2（IL-2）、白細胞介素-6（IL-6）等的相互作用以提高炎癥反應強度，加重腎上腺損傷，減少皮質醇的產生[12-16]。皮質醇作為重要的內源性抗炎激素，具有下調 TNF-α、IL-6 等促炎細胞因子、促進單核細胞和巨噬細胞產生 IL-4、IL-10 等抗炎細胞因子產生、抑制 1 型輔助性 T 淋巴細胞的功能等作用，進而參與機體應激反應，發揮抑制炎癥反應的作用[17]。皮質醇產生的減少可導致機體的應激反應不足、抗炎作用受到抑制，進一步加重炎癥反應對腎上腺的損傷。
除了炎癥反應外，近年來的研究還發現重癥患者的高皮質激素血癥可能會引發心臟術后的 AI[4, 18-19]。手術等應激會造成皮質類固醇結合球蛋白和白蛋白的血漿濃度降低，使生理活性形式的游離皮質醇含量增加、半衰期延長和分解減少[4, 13, 18]。較高水平的皮質醇負反饋抑制 HPA 軸，從而抑制 ACTH 的產生，導致腎上腺皮質萎縮、皮質細胞上 ACTH 受體的激活持續減少（圖 1），進而造成血管性張力的穩定性降低、血流動力不穩定[6]。新近研究報道，心臟直視術后腎上腺皮質功能不全的患者在接受 ACTH 刺激試驗時，皮質醇基線水平較高而皮質醇水平的增加較緩慢[6]，進一步支持了這一理論。
圖1
心臟直視術后腎上腺皮質功能不全機制
a：皮質醇正常產生和代謝過程；b：體外循環手術對 HPA 軸的影響
除了炎癥反應和高皮質激素血癥外，氧化應激、術后出血或梗死導致腎上腺結構功能損傷、長期使用外源性皮質激素等均可抑制 HPA 軸功能[3, 20]，使得皮質醇分泌不足。研究還發現重癥患者升高的膽汁酸循環水平可以減輕腎上腺的重量并且抑制皮質醇代謝酶 5α-還原酶、5β-還原酶和 11β-羥基類固醇脫氫酶的活性，從而使得皮質醇的分解代謝減少，進一步抑制 HPA 軸的功能，使得皮質醇的產生減少[21-24]。
3 體外循環術后腎上腺皮質功能不全的診斷
腎上腺皮質功能不全的臨床表現缺乏特異性，并且血清皮質醇水平會受到多種混雜因素影響，所以 CPB 術后早期準確診斷極為困難。有學者推薦使用標準 ACTH 刺激試驗（250 μg）后皮質醇水平增加<9 μg/dL 或隨機總皮質醇水平<10 μg/dL 作為重癥患者 AI 的最佳診斷標準（推薦級別 2B）[3, 25-26]。但是標準 ACTH 刺激試驗和隨機總皮質醇水平測定都有顯著的局限性，心臟直視術后的危重患者體內總皮質醇水平并不能準確反映游離皮質醇水平，且這類危重患者術后標準 ACTH 刺激試驗的皮質醇數據也大多來源于健康受試者，所以這兩種方法在心臟直視術后患者中的準確性較低[27]。新近研究報道，小劑量 ACTH 刺激試驗（1 μg）診斷靈敏度明顯優于標準 ACTH 刺激試驗[8]，所以有學者建議采用小劑量 ACTH 刺激試驗后血清皮質醇峰值<18 μg/dL 或血清皮質醇增加<9 μg/dL 作為最佳診斷標準[6]。雖然 ACTH 刺激試驗也有許多局限性，如不能評估 HPA 軸的完整性、試驗的重復性較差等，但小劑量 ACTH 刺激試驗是目前最佳的診斷指標[6]。CPB 術后患者如果出現不明原因的低血壓、電解質紊亂以及惡心嘔吐等表現，則需要高度懷疑 AI 的可能，需進一步行小劑量 ACTH 刺激試驗確診。
4 體外循環術后腎上腺皮質功能不全的圍術期處理
腎上腺皮質功能不全的患者可能無法對麻醉和手術引起的應激做出適當反應，在術后發生難以控制的低血壓和電解質紊亂等嚴重并發癥，所以應嚴密監測其血壓、電解質、血糖、體溫等的變化。目前心臟術后診斷為 AI 的患者多采用皮質激素替代治療預防和減少手術并發癥，但是替代治療的效果與安全性仍有待進一步的試驗證明。
皮質激素治療感染性休克已有廣泛研究，積極的觀點認為低劑量皮質激素的使用可以降低感染性休克患者的死亡率[28]，消極的觀點則認為皮質激素對感染性休克的治療無益處[29]。有學者發現，在納入研究的 3 800 例感染性休克患者中，皮質激素治療組與對照組 90 d 死亡率差異無統計學意義（27.95% vs. 28.8%，P=0.50）[30]。另有學者發現，在納入研究的 1 241 例感染性休克患者中，接受皮質激素治療可降低 90 d 死亡率（43.0% vs. 43.9%，P=0.03）[31]。盡管許多隨機臨床試驗對皮質激素治療感染性休克進行了評估，但是其安全性和有效性仍然存在爭議，同樣的爭議也出現在對心臟直視術后腎上腺皮質功能不全患者的皮質激素治療研究中。
2008～2011 年間，多位學者重點關注了 CPB 術后患者補充皮質類固醇在降低死亡率、心房顫動和術后出血等方面的益處。研究發現，補充類固醇對心臟術后皮質功能不全患者無明顯的生存益處，但可顯著降低術后新發房顫風險和縮短 ICU 住院時間，改善患者預后[32-34]。所以現有的證據更多地傾向于在心臟手術圍術期對于 AI 患者行皮質激素替代治療，手術當天靜脈給予 150 mg 氫化可的松或 20～25 mg 甲基強的松，數天后階段性撤藥至常規劑量［12～15 mg/（m2?d）氫化可的松］。如果患者突然出現惡心、嘔吐、腹痛、高熱、無法控制的低血壓、意識障礙等癥狀，則需考慮腎上腺危象的可能。應快速靜脈滴注生理鹽水 500～1 000 mL/h，再靜脈注射 100 mg 氫化可的松，之后再靜脈滴注含 100～200 mg 氫化可的松的 5% 葡萄糖溶液 24 h 進行急救[35]。
5 總結與展望
腎上腺皮質功能不全是 CPB 術后常見并發癥，多表現為難以控制的低血壓和電解質紊亂等。導致 CPB 術后 AI 的病因及患者相關危險因素多種多樣，目前普遍認為炎癥反應和皮質醇代謝障礙起主導作用。此類病癥可嚴重影響患者圍術期及遠期預后，故心臟外科以及 ICU 醫師需提高警惕。對于具有危險因素和可疑臨床表現的患者，術后應及時行小劑量 ACTH 刺激試驗確診。確診后針對性使用皮質醇替代治療，降低圍術期發病風險，改善術后患者的近遠期預后。此外，加強麻醉管理等多方面措施來減輕 CPB 所致接觸激活反應和級聯炎癥反應，可降低圍術期 AI 發生風險[14]。
利益沖突：無。
體外循環（cardiopulmonary bypass，CPB）心臟直視手術會后發生強烈的生理應激，造成心、肺、腦、腎等重要器官不同程度的損傷，因此需要機體分泌足夠的皮質醇以維持細胞和器官的穩態[1-3]。當血漿皮質醇水平的增加不能滿足術后機體的需求時就會引起術后腎上腺皮質功能不全（adrenal insufficiency，AI），嚴重影響血流動力學穩定，顯著增加住院期間心血管不良事件發生的風險[3-4]。由于該病發病隱匿、臨床表現不典型且皮質醇水平會受到多種混雜因素影響，故早期診斷極為困難[5]，須引起心外科和重癥監護醫師的警惕。近年來對此類病癥的研究在其發病原因、診斷方法和治療等方面逐漸深入，本文就相關研究進展作簡要綜述。
1 體外循環術后腎上腺皮質功能不全的流行病學特點
心臟直視術后腎上腺皮質功能不全的患者常會出現不明原因的低血壓、低血糖、電解質紊亂（高血鉀癥、高鈣血癥、酸中毒）和惡心嘔吐等癥狀。有學者認為[6-8]，既往有卒中病史、術中使用超過兩種血管加壓藥和主動脈阻斷時間過長等均為心臟直視術后發生 AI 的危險因素（表 1）。研究表明，危重癥患者中此類病癥的發生率在 0.66%～77.5% 不等[5-6, 9-10]，這可能與不同研究納入的不同人群和缺乏統一的診斷標準有關。一項納入 120 例 CPB 術后患者的研究發現，接受促腎上腺皮質激素釋放激素（adreno-cortico-tropic-hormone，ACTH）試驗后皮質激素釋放不足的患者比例高達 77.5%（93 例），而術中使用依托咪酯是 CPB 術后 AI 發生的重要危險因素（OR=6.55，95%CI 2.47～17.4，P<0.001）[10]。另有學者發現，心臟直視術后 36 h 內有 56%（75/135）的患者出現腎上腺皮質激素水平下降或對 ACTH 反應不足，這些患者中有 40%（29/75）術后 48 h 內發生血流動力學不穩定，而只有 22% 腎上腺皮質功能正常的患者發生血流動力學不穩定（P=0.026），所以 AI 是心臟直視術后血流動力學不穩定的重要預測指標且與重癥監護室（intensive care unit，ICU）的住院時間延長密切相關（2 d vs. 1 d，P=0.024）[6]。該病在兒童中更為常見，這可能與先天性腎上腺增生、先天性腎上腺發育不全和產后下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸在一段時間內仍未發育成熟有關[6-8]。研究表明，在所有納入研究的 389 例 ICU 兒童患者中，30.2%（115 例）的患者接受 ACTH 刺激試驗后皮質激素增加不足，并且這 115 例中有 25.2%（29 例）為心臟手術后患者[11]。
表1
體外循環心臟直視術后發生腎上腺皮質功能不全的危險因素
2 體外循環術后發生腎上腺皮質功能不全的機制
心臟直視術后腎上腺皮質功能不全的發生機制復雜，可能與術中體外循環過程、全身炎癥反應和高皮質激素血癥等因素有關[12-14]。
體外循環過程中，血液與非生物性人工材料管道大面積接觸會迅速引起接觸激活反應，并在 CPB 引起的溶血和缺血-再灌注損傷的共同作用下引發炎癥級聯反應。炎癥反應可使得Ⅻ因子裂解成Ⅻa 和Ⅻf 等，從而激活凝血酶引起廣泛的血管內凝血，損害腎上腺微血管血流，破壞細胞膜的完整性。這個過程還可以造成內皮細胞屏障功能受損，導致低血容量、水腫和器官功能障礙，加重腎上腺的水腫。此外，血液與非生物性的 CPB 設備接觸后產生大量的 C3a、C4a、C5a 激活補體的經典途徑和替代途徑，并通過與炎癥因子如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、降鈣素原、白細胞介素-1（interleukin，IL-1）、白細胞介素-2（IL-2）、白細胞介素-6（IL-6）等的相互作用以提高炎癥反應強度，加重腎上腺損傷，減少皮質醇的產生[12-16]。皮質醇作為重要的內源性抗炎激素，具有下調 TNF-α、IL-6 等促炎細胞因子、促進單核細胞和巨噬細胞產生 IL-4、IL-10 等抗炎細胞因子產生、抑制 1 型輔助性 T 淋巴細胞的功能等作用，進而參與機體應激反應，發揮抑制炎癥反應的作用[17]。皮質醇產生的減少可導致機體的應激反應不足、抗炎作用受到抑制，進一步加重炎癥反應對腎上腺的損傷。
除了炎癥反應外，近年來的研究還發現重癥患者的高皮質激素血癥可能會引發心臟術后的 AI[4, 18-19]。手術等應激會造成皮質類固醇結合球蛋白和白蛋白的血漿濃度降低，使生理活性形式的游離皮質醇含量增加、半衰期延長和分解減少[4, 13, 18]。較高水平的皮質醇負反饋抑制 HPA 軸，從而抑制 ACTH 的產生，導致腎上腺皮質萎縮、皮質細胞上 ACTH 受體的激活持續減少（圖 1），進而造成血管性張力的穩定性降低、血流動力不穩定[6]。新近研究報道，心臟直視術后腎上腺皮質功能不全的患者在接受 ACTH 刺激試驗時，皮質醇基線水平較高而皮質醇水平的增加較緩慢[6]，進一步支持了這一理論。
圖1
心臟直視術后腎上腺皮質功能不全機制
a：皮質醇正常產生和代謝過程；b：體外循環手術對 HPA 軸的影響
除了炎癥反應和高皮質激素血癥外，氧化應激、術后出血或梗死導致腎上腺結構功能損傷、長期使用外源性皮質激素等均可抑制 HPA 軸功能[3, 20]，使得皮質醇分泌不足。研究還發現重癥患者升高的膽汁酸循環水平可以減輕腎上腺的重量并且抑制皮質醇代謝酶 5α-還原酶、5β-還原酶和 11β-羥基類固醇脫氫酶的活性，從而使得皮質醇的分解代謝減少，進一步抑制 HPA 軸的功能，使得皮質醇的產生減少[21-24]。
3 體外循環術后腎上腺皮質功能不全的診斷
腎上腺皮質功能不全的臨床表現缺乏特異性，并且血清皮質醇水平會受到多種混雜因素影響，所以 CPB 術后早期準確診斷極為困難。有學者推薦使用標準 ACTH 刺激試驗（250 μg）后皮質醇水平增加<9 μg/dL 或隨機總皮質醇水平<10 μg/dL 作為重癥患者 AI 的最佳診斷標準（推薦級別 2B）[3, 25-26]。但是標準 ACTH 刺激試驗和隨機總皮質醇水平測定都有顯著的局限性，心臟直視術后的危重患者體內總皮質醇水平并不能準確反映游離皮質醇水平，且這類危重患者術后標準 ACTH 刺激試驗的皮質醇數據也大多來源于健康受試者，所以這兩種方法在心臟直視術后患者中的準確性較低[27]。新近研究報道，小劑量 ACTH 刺激試驗（1 μg）診斷靈敏度明顯優于標準 ACTH 刺激試驗[8]，所以有學者建議采用小劑量 ACTH 刺激試驗后血清皮質醇峰值<18 μg/dL 或血清皮質醇增加<9 μg/dL 作為最佳診斷標準[6]。雖然 ACTH 刺激試驗也有許多局限性，如不能評估 HPA 軸的完整性、試驗的重復性較差等，但小劑量 ACTH 刺激試驗是目前最佳的診斷指標[6]。CPB 術后患者如果出現不明原因的低血壓、電解質紊亂以及惡心嘔吐等表現，則需要高度懷疑 AI 的可能，需進一步行小劑量 ACTH 刺激試驗確診。
4 體外循環術后腎上腺皮質功能不全的圍術期處理
腎上腺皮質功能不全的患者可能無法對麻醉和手術引起的應激做出適當反應，在術后發生難以控制的低血壓和電解質紊亂等嚴重并發癥，所以應嚴密監測其血壓、電解質、血糖、體溫等的變化。目前心臟術后診斷為 AI 的患者多采用皮質激素替代治療預防和減少手術并發癥，但是替代治療的效果與安全性仍有待進一步的試驗證明。
皮質激素治療感染性休克已有廣泛研究，積極的觀點認為低劑量皮質激素的使用可以降低感染性休克患者的死亡率[28]，消極的觀點則認為皮質激素對感染性休克的治療無益處[29]。有學者發現，在納入研究的 3 800 例感染性休克患者中，皮質激素治療組與對照組 90 d 死亡率差異無統計學意義（27.95% vs. 28.8%，P=0.50）[30]。另有學者發現，在納入研究的 1 241 例感染性休克患者中，接受皮質激素治療可降低 90 d 死亡率（43.0% vs. 43.9%，P=0.03）[31]。盡管許多隨機臨床試驗對皮質激素治療感染性休克進行了評估，但是其安全性和有效性仍然存在爭議，同樣的爭議也出現在對心臟直視術后腎上腺皮質功能不全患者的皮質激素治療研究中。
2008～2011 年間，多位學者重點關注了 CPB 術后患者補充皮質類固醇在降低死亡率、心房顫動和術后出血等方面的益處。研究發現，補充類固醇對心臟術后皮質功能不全患者無明顯的生存益處，但可顯著降低術后新發房顫風險和縮短 ICU 住院時間，改善患者預后[32-34]。所以現有的證據更多地傾向于在心臟手術圍術期對于 AI 患者行皮質激素替代治療，手術當天靜脈給予 150 mg 氫化可的松或 20～25 mg 甲基強的松，數天后階段性撤藥至常規劑量［12～15 mg/（m2?d）氫化可的松］。如果患者突然出現惡心、嘔吐、腹痛、高熱、無法控制的低血壓、意識障礙等癥狀，則需考慮腎上腺危象的可能。應快速靜脈滴注生理鹽水 500～1 000 mL/h，再靜脈注射 100 mg 氫化可的松，之后再靜脈滴注含 100～200 mg 氫化可的松的 5% 葡萄糖溶液 24 h 進行急救[35]。
5 總結與展望
腎上腺皮質功能不全是 CPB 術后常見并發癥，多表現為難以控制的低血壓和電解質紊亂等。導致 CPB 術后 AI 的病因及患者相關危險因素多種多樣，目前普遍認為炎癥反應和皮質醇代謝障礙起主導作用。此類病癥可嚴重影響患者圍術期及遠期預后，故心臟外科以及 ICU 醫師需提高警惕。對于具有危險因素和可疑臨床表現的患者，術后應及時行小劑量 ACTH 刺激試驗確診。確診后針對性使用皮質醇替代治療，降低圍術期發病風險，改善術后患者的近遠期預后。此外，加強麻醉管理等多方面措施來減輕 CPB 所致接觸激活反應和級聯炎癥反應，可降低圍術期 AI 發生風險[14]。
利益沖突：無。
