引用本文： 劉歡, 李紅昌, 陳亞峰, 高磊, 李劼, 奉典旭. 微小 RNA 在三陰性乳腺癌中的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(1): 103-106. doi: 10.7507/1007-9424.201905033 復制
三陰性乳腺癌（TNBC）是一類雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長因子受體-2 均為陰性的乳腺癌，其作為乳腺癌的高侵襲性臨床亞型，約占所有乳腺癌病理類型的 15%，其預后差、復發轉移率和死亡率均高[1]。由于 TNBC 基因表達的特異性，無法對其進行靶向治療，化療為其重要的治療手段。目前常用化療藥物包括紫杉類（紫杉醇、多西紫杉醇又名多西他賽、白蛋白合成紫杉醇）、蒽環類（阿霉素、表阿霉素、各類脂質體阿霉素）、抗代謝類（卡培他濱、吉西他濱）等。迄今為止，TNBC 尚無標準的治療指南[2]。因此，探索 TNBC 的治療靶點有重要的臨床意義。
微小 RNA（miRNA）是一類長度為 19～25 nt 的非編碼單鏈小分子，可以與其靶基因的 mRNA 3′ 非編碼區特異性結合，抑制靶基因表達并參與多種生物過程，包括細胞的增殖、凋亡、自噬、分化和轉移[3]。miRNA 在腫瘤中發揮雙重作用，主要表現為抑癌基因和致癌基因[4]。抑癌 miRNA 對癌細胞有拮抗作用，致癌 miRNA 促進各種惡性腫瘤如乳腺癌的發生和發展；同時，miRNA 主要通過上皮-間充質轉化（EMT）參與調節 TNBC 進展，可能與乳腺癌的診斷、治療和預后有關[5]。因此，探索靶向調節因子 miRNA 可為臨床治療 TNBC 提供新的方向并提升患者生存質量。筆者現就 miRNA 在 TNBC 中的研究進展進行綜述，以期為其治療探索新的方法。
1 miRNAs 在 TNBC 進展中的作用
1.1 抑癌 miRNA
miRNA 作為腫瘤抑制因子時在 TNBC 中誘導腫瘤細胞凋亡和分化，不僅有熟知的 miR-520、miR-203、miR-200、let-7a 等，還有新發現的 miR-381、miR-449、miR-4417、miR-124、miR-4306、miR-4458、miR-340、miR-204-5p 等也在 TNBC 中起到抑制作用。
sONE 是 TNBC 細胞中潛在的腫瘤抑制因子長鏈非編碼 RNA（lncRNA），能夠抑制人乳腺癌 MDA-MB-231 細胞的增殖、遷移和侵襲能力。Youness 等[6]研究發現，在 TNBC 中，敲除 sONE 導致腫瘤抑制因子 TP53 表達顯著降低及致癌轉錄因子 c-myc 表達增加，且 sONE 是通過改變其下游的抑癌 miRNA 如 miR-34a、miR-15、miR-16 和 let-7a 的表達狀態而影響 TNBC 進展。Mohammadi-Yeganeh 等[7]通過體外和體內實驗研究發現，miR-381靶向 Wnt 信號通路可以抑制 TNBC 的發展，過表達 miR-381 導致 MDA-MB-231 細胞 的遷移和侵襲能力降低；同時，在 TNBC 小鼠模型中，過表達 miR-381 能夠抑制肺和肝轉移，延長小鼠存活時間。Tormo 等[8]研究發現，miRNA-449 家族通過調節細胞周期因子影響 TNBC 對阿霉素的耐藥性，從而逆轉 TNBC 化療耐藥，提高經化療治療后 TNBC 患者的 miRNA-449a 水平，可使患者生存率顯著提高。Wong 等[9]研究發現，miR-4417 低表達與 TNBC患者的預后較差顯著相關，過表達 miR-4417 能夠抑制 TNBC 腫瘤生長，miR-4417 有望成為治療 TNBC 的新靶點和預后標志物。Shi 等[10]檢測了 10 對TNBC 和正常乳腺組織，發現 miR-124 在癌組織內特異性表達，過表達 miR-124 通過調控 STAT3 信號通路抑制腫瘤細胞的增殖和侵襲，從而抑制 TNBC 的發展。Zhao 等[11]研究發現，miR-4306 在 TNBC 中起腫瘤抑制劑的作用，是 TNBC 潛在的治療靶點，過表達 miR-4306 能夠抑制 TNBC 細胞增殖、遷移和侵襲，miR-4306 直接靶向 SIX1/Cdc42/VEGFA，以滅活由 SIX1/Cdc42/VEGFA 介導的信號傳導途徑。Liu 等[12]研究了 miR-4458 與 SOCS1 在 TNBC 中的關系，結果顯示，與鄰近的正常乳腺組織和正常乳腺上皮細胞系相比，TNBC 組織和細胞中的 miR-4458 表達降低；此外，miR-4458 直接與 SOCS1 結合，并負調節 SOCS1 mRNA 和蛋白表達，從而抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡。值得注意的是，晚期 TNBC 患者的 miR-4458 表達水平明顯低于早期患者，結果提示，miR-4458 介導 SOCS1 在 TNBC 中發揮抑癌作用。EZH2 是甲基轉移酶和 PRC2 的組分，主要負責 H3K27 甲基化，在晚期癌癥中高表達。Shi 等[13]發現，miR-340 通過靶向 EZH2 抑制 TNBC 進展，過表達 miR-340 能夠抑制 TNBC 細胞 MDA-MB-231 和 MDA-MB-468 的增殖、侵襲和遷移，促進細胞凋亡；體內實驗也證實該結果。AP1S3 在 TNBC 臨床標本中過表達并增強癌細胞侵襲性。Toda 等[14]檢測 TNBC 臨床標本中的 miRNA 表達發現，共有 104 種 miRNAs（56 種上調，48 種下調）在 TNBC 組織中表達失調，下調最顯著的 miRNAs 為 miR-204-5p，其通過下調 AP1S3 抑制腫瘤細胞的侵襲性。
從以上研究結果部分揭示了 TNBC 中抑制性 miRNA 的可能作用和機制，為臨床治療 TNBC 提供了新的治療靶點。針對抑癌基因，應當研究相應的靶向藥物，在 TNBC 中上調該類 miRNA 的表達，從而增強對腫瘤的抑制作用。
1.2 致癌 miRNA
miRNA 除了抑癌作用外，其還可以作為致癌基因促進 TNBC 的進展。
Thakur 等[15]通過分析 TNBC 患者的 miRNA 表達譜發現，有 3 種特定致癌基因 miR-21、miR-221 和 miR-210 顯著過表達，可用于 TNBC 早期患者的確診。Fang 等[16]也發現，與正常乳腺組織相比，miR-21 在 TNBC 組織和細胞系中高表達，在 TNBC 細胞 MDA-MB-468 中 miR-21 負調節 PTEN 蛋白的表達，結果提示，抑制 miR-21 或過表達 PTEN 蛋白可能成為治療 TNBC 患者的新靶點。Liu 等[17]證實抑制 TNBC 細胞系中 miR-221/222 的表達能夠抑制其增殖、活化、EMT 和遷移，而在非 TNBC 細胞系中過表達 miR-221/222 則與之相反，并且研究發現，過表達 miR-221/222 通過激活 Wnt/β-catenin 信號軸促進 TNBC 侵襲和轉移。miR-210 在 TNBC 組織中高表達提示患者預后不良，Bar 等[18]發現，miR-210 不僅在 TNBC 細胞中表達，也在腫瘤微環境中表達，結果提示，miRNA 在腫瘤微環境中的作用機制可能是 TNBC 潛在的治療靶點。
另外，Jang 等[19]觀察發現，miR-9 和 miR-155 過表達與 TNBC 的惡性程度成正相關；同樣，Kia 等[20]發現 miR-9 和 miR-155 在高轉移性 TNBC 細胞及其外泌體中過表達；生物信息學研究表明，這兩種 miRNA 靶向腫瘤抑制基因 PTEN 和 DUSP14。Song 等[21]發現，miR-301b 可能通過下調腫瘤抑制基因 CYLD 并隨后激活核因子（NF）-κB65 在 TNBC 中發揮致癌作用。Guo 等[22]發現，在 TNBC 中，過表達外源性 TRIM29 能夠逆轉 TNBC 細胞的增殖和侵襲能力，miR-761 通過與其 miRNA 的 3′非編碼區結合靶向抑制 TRIM29，從而促進 TNBC 進展。Li 等[23]發現，miRNA-455-3p 通過靶向腫瘤抑制因子 EI24 促進 TNBC 侵襲和遷移，同時其在 TNBC 細胞系 MDA-MB-231 和 MDA-MB-468 中的表達高于激素受體陽性乳腺癌細胞系 MCF-7，闡述了其特異性。
綜上，致癌 miRNA 有潛力成為 TNBC 治療的新靶標和途徑。研究相應的靶向藥物，降低 TNBC 中致癌 miRNA 的表達，是 TNBC 臨床治療的新思路。
2 miRNA 在 TNBC 轉移中的作用
癌轉移是 TNBC 死亡的主要原因，miRNA 主要通過 EMT 參與調節 TNBC 的侵襲性進展。
Piasecka 等[24]發現，在 TNBC 中，與 EMT 相關的miRNA 顯著上調的有 miR-10b、miR-21、miR-29、miR-9、miR-221/222、miR-373，下調的有 miR-145、miR-199a-5p、miR-200 家族、miR-203、miR-205，其中 miR-203、miR-221/222 的失調對 TNBC 患者預后有價值。作為新發現的 miRNA 簇，miR-199/miR-214通過調控增殖和 EMT 來促進 TNBC 進展[25]。Kong 等[26]證實，過表達 miR-3178 通過抑制 EMT 轉變抑制 TNBC細胞增殖、侵襲和遷移。Wang 等[27]發現，miR-30a 能夠抑制 TNBC 細胞 EMT 過程，過表達 miR-30a 可以增加上皮標志物 E-鈣黏蛋白的表達，同時降低了間充質標志物 N-鈣黏蛋白和波形蛋白的表達，結果提示，過表達 miR-30a 不僅能夠抑制 TNBC 細胞的侵襲和遷移，同時可以抑制體內腫瘤生長和轉移。
TNBC 中，p53 的失活意味著腫瘤的預后不良，ZEB2 參與 EMT，是腫瘤細胞遷移和抗藥性的轉錄因子。di Gennaro 等[28]發現，p53/miR-30a/ZEB2 信號軸控制腫瘤細胞的侵襲和遠端擴散并影響 miR-200c的表達。該研究強調了通過 miR-30a 將 p53 與 EMT連接的新軸的存在，為 TNBC 提供了新的治療方向。
總體而言，了解 miRNA-EMT-TNBC 軸有助于開發新的治療策略。通過調控已發現的 miRNA 抑制 EMT，從而降低 TNBC 患者的轉移率和死亡率。
3 靶向 miRNA 是 TNBC 潛在的治療方式
早期轉移是 TNBC 死亡的主要原因，缺乏高度敏感和特異性的預后標志物是有效治療 TNBC 的主要障礙。最近有研究已確定 miRNA 是 TNBC 的預后或治療的標志物。
Son 等[29]通過研究 miRNA 微陣列和人轉錄組數據集分析的組合基因表達譜發現，miR-374a-5p 在 TNBC 患者中特異性上調并促進 TNBC 的進展，miR-374a-5p 靶向抑制蛋白 β1（arrestin beta 1，ARRB1），過表達 ARRB1 減緩了 TNBC 細胞的生長和遷移；ARRB1 的表達水平與 TNBC 的組織學分級呈負相關，與 TNBC 患者的生存率呈正相關，提示 miR-374a-5p 是 TNBC 潛在的預后標志物。
Tao 等[30]對比 TNBC 細胞系 MDA-MB-231 和雌激素受體陽性乳腺癌細胞系 MCF-7 發現，過表達與腫瘤進展有關的 lncRNA DANCR 通過靶向 miRNA-216a-5p 促進了癌細胞增殖和侵襲，miRNA-216a-5p 可作為 TNBC 預后的一個潛在指標。
Song 等[31]研究發現，在 TNBC 患者血漿中腫瘤抑制因子 lncRNA NEF 下調、miRNA-155 上調且二者僅在 TNBC 患者中呈負相關，且低水平的 NEF 和高水平的 miRNA-155 提示較低的存活率，過表達 miRNA-155 可以抑制由 lncRNA NEF 高表達引起的 TNBC 細胞遷移和侵襲，過表達 LncRNA NEF 抑制 miRNA-155 表達，而 miRNA-155 過表達對 lncRNA NEF 表達沒有顯著影響。因此，lncRNA NEF 可通過負調節 miRNA-155 參與 TNBC。
跨膜受體酪氨酸激酶 AXL 和 MET 是 PI3K/AKT/mTOR 通路中的關鍵基因，是癌細胞增殖和侵襲的關鍵因素。Hajalirezay Yazdi 等[32]發現，miR-34a 是一種致癌 miRNA，在不同乳腺癌亞型中下調，TNBC 細胞系 MDA-MB-231 中 miR-34a 的表達水平低于正常乳腺細胞 MCF-10A，而 AXL 和 MET 在 TNBC 細胞系 MDA-MB-231 中表達高于在 MCF-10A中的表達，在過表達 miR-34a 后 MET 和 AXL 在 MDA-MB-231 中下調，結果提示，miR-34a 可能靶向TNBC 中的 MET 和 AXL 從而改善 TNBC 患者的預后。
Wang 等[27]報道類受體酪氨酸激酶孤兒受體 1（ROR1）是 miR-30a 的直接靶標，在 TNBC 細胞中過表達 miR-30a 可降低 ROR1 表達，而過表達 ROR1能夠逆轉 miR-30a 在 TNBC 細胞遷移和侵襲中的抑制作用，結果提示，ROR1 作為 TNBC 的新治療靶標，miR-30a 通過直接靶向 ROR1 抑制 TNBC 轉移。
此外，有研究表明環狀 RNA 與 miRNA 聯合能夠抑制 TNBC 進展。Xu 等[33]研究發現，環狀 RNA circTADA2A-E6 靶向 miR-203a-3p 以恢復 miRNA 靶基因 SOCS3 的表達，從而降低 TNBC 的侵襲性，結果提示，circTADA2As/miRNA 信號軸可能是 TNBC患者潛在的治療靶點。Tang 等[34]研究發現，環狀 RNA circKIF4A-miR-375-KIF4A 軸通過競爭性內源 RNA 機制調節 TNBC 進展，結果提示，circKIF4A 也可以作為 TNBC 的預后標志物和治療靶標。
綜上，miRNA，包括環狀 RNA 在 TNBC 預后中的作用正逐漸被臨床認可，并為研究 TNBC 的發病機制提供了新的策略和思路，其有可能成為 TNBC 早期有效診斷的標志物。
4 小結與展望
TNBC 是乳腺癌的異質亞型，通常缺乏有效的靶向治療，雖然較多證據表明 miRNA 是其潛在治療靶點，然而想要將其運用到臨床還有許多問題尚未解決。首先，miRNA 不僅適用于 TNBC，也適用于其他類型乳腺癌，需要進一步闡明其特異性；其次，在增強或抑制惡性腫瘤治療過程中 miRNA 的表達可能會根據細胞類型、壓力信號和其他情況而產生個體差異；最后，目前關于 miRNA 和 TNBC 的研究缺乏臨床支持。從總結的近年來新發現的與 TNBC 相關的 miRNA，以期能為臨床靶向治療 TNBC 提供一些新的思路。
重要聲明
本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：劉歡主要撰寫本論文；李紅昌、陳亞峰、高磊、李劼、奉典旭對本論文進行指導并修改。
三陰性乳腺癌（TNBC）是一類雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長因子受體-2 均為陰性的乳腺癌，其作為乳腺癌的高侵襲性臨床亞型，約占所有乳腺癌病理類型的 15%，其預后差、復發轉移率和死亡率均高[1]。由于 TNBC 基因表達的特異性，無法對其進行靶向治療，化療為其重要的治療手段。目前常用化療藥物包括紫杉類（紫杉醇、多西紫杉醇又名多西他賽、白蛋白合成紫杉醇）、蒽環類（阿霉素、表阿霉素、各類脂質體阿霉素）、抗代謝類（卡培他濱、吉西他濱）等。迄今為止，TNBC 尚無標準的治療指南[2]。因此，探索 TNBC 的治療靶點有重要的臨床意義。
微小 RNA（miRNA）是一類長度為 19～25 nt 的非編碼單鏈小分子，可以與其靶基因的 mRNA 3′ 非編碼區特異性結合，抑制靶基因表達并參與多種生物過程，包括細胞的增殖、凋亡、自噬、分化和轉移[3]。miRNA 在腫瘤中發揮雙重作用，主要表現為抑癌基因和致癌基因[4]。抑癌 miRNA 對癌細胞有拮抗作用，致癌 miRNA 促進各種惡性腫瘤如乳腺癌的發生和發展；同時，miRNA 主要通過上皮-間充質轉化（EMT）參與調節 TNBC 進展，可能與乳腺癌的診斷、治療和預后有關[5]。因此，探索靶向調節因子 miRNA 可為臨床治療 TNBC 提供新的方向并提升患者生存質量。筆者現就 miRNA 在 TNBC 中的研究進展進行綜述，以期為其治療探索新的方法。
1 miRNAs 在 TNBC 進展中的作用
1.1 抑癌 miRNA
miRNA 作為腫瘤抑制因子時在 TNBC 中誘導腫瘤細胞凋亡和分化，不僅有熟知的 miR-520、miR-203、miR-200、let-7a 等，還有新發現的 miR-381、miR-449、miR-4417、miR-124、miR-4306、miR-4458、miR-340、miR-204-5p 等也在 TNBC 中起到抑制作用。
sONE 是 TNBC 細胞中潛在的腫瘤抑制因子長鏈非編碼 RNA（lncRNA），能夠抑制人乳腺癌 MDA-MB-231 細胞的增殖、遷移和侵襲能力。Youness 等[6]研究發現，在 TNBC 中，敲除 sONE 導致腫瘤抑制因子 TP53 表達顯著降低及致癌轉錄因子 c-myc 表達增加，且 sONE 是通過改變其下游的抑癌 miRNA 如 miR-34a、miR-15、miR-16 和 let-7a 的表達狀態而影響 TNBC 進展。Mohammadi-Yeganeh 等[7]通過體外和體內實驗研究發現，miR-381靶向 Wnt 信號通路可以抑制 TNBC 的發展，過表達 miR-381 導致 MDA-MB-231 細胞 的遷移和侵襲能力降低；同時，在 TNBC 小鼠模型中，過表達 miR-381 能夠抑制肺和肝轉移，延長小鼠存活時間。Tormo 等[8]研究發現，miRNA-449 家族通過調節細胞周期因子影響 TNBC 對阿霉素的耐藥性，從而逆轉 TNBC 化療耐藥，提高經化療治療后 TNBC 患者的 miRNA-449a 水平，可使患者生存率顯著提高。Wong 等[9]研究發現，miR-4417 低表達與 TNBC患者的預后較差顯著相關，過表達 miR-4417 能夠抑制 TNBC 腫瘤生長，miR-4417 有望成為治療 TNBC 的新靶點和預后標志物。Shi 等[10]檢測了 10 對TNBC 和正常乳腺組織，發現 miR-124 在癌組織內特異性表達，過表達 miR-124 通過調控 STAT3 信號通路抑制腫瘤細胞的增殖和侵襲，從而抑制 TNBC 的發展。Zhao 等[11]研究發現，miR-4306 在 TNBC 中起腫瘤抑制劑的作用，是 TNBC 潛在的治療靶點，過表達 miR-4306 能夠抑制 TNBC 細胞增殖、遷移和侵襲，miR-4306 直接靶向 SIX1/Cdc42/VEGFA，以滅活由 SIX1/Cdc42/VEGFA 介導的信號傳導途徑。Liu 等[12]研究了 miR-4458 與 SOCS1 在 TNBC 中的關系，結果顯示，與鄰近的正常乳腺組織和正常乳腺上皮細胞系相比，TNBC 組織和細胞中的 miR-4458 表達降低；此外，miR-4458 直接與 SOCS1 結合，并負調節 SOCS1 mRNA 和蛋白表達，從而抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡。值得注意的是，晚期 TNBC 患者的 miR-4458 表達水平明顯低于早期患者，結果提示，miR-4458 介導 SOCS1 在 TNBC 中發揮抑癌作用。EZH2 是甲基轉移酶和 PRC2 的組分，主要負責 H3K27 甲基化，在晚期癌癥中高表達。Shi 等[13]發現，miR-340 通過靶向 EZH2 抑制 TNBC 進展，過表達 miR-340 能夠抑制 TNBC 細胞 MDA-MB-231 和 MDA-MB-468 的增殖、侵襲和遷移，促進細胞凋亡；體內實驗也證實該結果。AP1S3 在 TNBC 臨床標本中過表達并增強癌細胞侵襲性。Toda 等[14]檢測 TNBC 臨床標本中的 miRNA 表達發現，共有 104 種 miRNAs（56 種上調，48 種下調）在 TNBC 組織中表達失調，下調最顯著的 miRNAs 為 miR-204-5p，其通過下調 AP1S3 抑制腫瘤細胞的侵襲性。
從以上研究結果部分揭示了 TNBC 中抑制性 miRNA 的可能作用和機制，為臨床治療 TNBC 提供了新的治療靶點。針對抑癌基因，應當研究相應的靶向藥物，在 TNBC 中上調該類 miRNA 的表達，從而增強對腫瘤的抑制作用。
1.2 致癌 miRNA
miRNA 除了抑癌作用外，其還可以作為致癌基因促進 TNBC 的進展。
Thakur 等[15]通過分析 TNBC 患者的 miRNA 表達譜發現，有 3 種特定致癌基因 miR-21、miR-221 和 miR-210 顯著過表達，可用于 TNBC 早期患者的確診。Fang 等[16]也發現，與正常乳腺組織相比，miR-21 在 TNBC 組織和細胞系中高表達，在 TNBC 細胞 MDA-MB-468 中 miR-21 負調節 PTEN 蛋白的表達，結果提示，抑制 miR-21 或過表達 PTEN 蛋白可能成為治療 TNBC 患者的新靶點。Liu 等[17]證實抑制 TNBC 細胞系中 miR-221/222 的表達能夠抑制其增殖、活化、EMT 和遷移，而在非 TNBC 細胞系中過表達 miR-221/222 則與之相反，并且研究發現，過表達 miR-221/222 通過激活 Wnt/β-catenin 信號軸促進 TNBC 侵襲和轉移。miR-210 在 TNBC 組織中高表達提示患者預后不良，Bar 等[18]發現，miR-210 不僅在 TNBC 細胞中表達，也在腫瘤微環境中表達，結果提示，miRNA 在腫瘤微環境中的作用機制可能是 TNBC 潛在的治療靶點。
另外，Jang 等[19]觀察發現，miR-9 和 miR-155 過表達與 TNBC 的惡性程度成正相關；同樣，Kia 等[20]發現 miR-9 和 miR-155 在高轉移性 TNBC 細胞及其外泌體中過表達；生物信息學研究表明，這兩種 miRNA 靶向腫瘤抑制基因 PTEN 和 DUSP14。Song 等[21]發現，miR-301b 可能通過下調腫瘤抑制基因 CYLD 并隨后激活核因子（NF）-κB65 在 TNBC 中發揮致癌作用。Guo 等[22]發現，在 TNBC 中，過表達外源性 TRIM29 能夠逆轉 TNBC 細胞的增殖和侵襲能力，miR-761 通過與其 miRNA 的 3′非編碼區結合靶向抑制 TRIM29，從而促進 TNBC 進展。Li 等[23]發現，miRNA-455-3p 通過靶向腫瘤抑制因子 EI24 促進 TNBC 侵襲和遷移，同時其在 TNBC 細胞系 MDA-MB-231 和 MDA-MB-468 中的表達高于激素受體陽性乳腺癌細胞系 MCF-7，闡述了其特異性。
綜上，致癌 miRNA 有潛力成為 TNBC 治療的新靶標和途徑。研究相應的靶向藥物，降低 TNBC 中致癌 miRNA 的表達，是 TNBC 臨床治療的新思路。
2 miRNA 在 TNBC 轉移中的作用
癌轉移是 TNBC 死亡的主要原因，miRNA 主要通過 EMT 參與調節 TNBC 的侵襲性進展。
Piasecka 等[24]發現，在 TNBC 中，與 EMT 相關的miRNA 顯著上調的有 miR-10b、miR-21、miR-29、miR-9、miR-221/222、miR-373，下調的有 miR-145、miR-199a-5p、miR-200 家族、miR-203、miR-205，其中 miR-203、miR-221/222 的失調對 TNBC 患者預后有價值。作為新發現的 miRNA 簇，miR-199/miR-214通過調控增殖和 EMT 來促進 TNBC 進展[25]。Kong 等[26]證實，過表達 miR-3178 通過抑制 EMT 轉變抑制 TNBC細胞增殖、侵襲和遷移。Wang 等[27]發現，miR-30a 能夠抑制 TNBC 細胞 EMT 過程，過表達 miR-30a 可以增加上皮標志物 E-鈣黏蛋白的表達，同時降低了間充質標志物 N-鈣黏蛋白和波形蛋白的表達，結果提示，過表達 miR-30a 不僅能夠抑制 TNBC 細胞的侵襲和遷移，同時可以抑制體內腫瘤生長和轉移。
TNBC 中，p53 的失活意味著腫瘤的預后不良，ZEB2 參與 EMT，是腫瘤細胞遷移和抗藥性的轉錄因子。di Gennaro 等[28]發現，p53/miR-30a/ZEB2 信號軸控制腫瘤細胞的侵襲和遠端擴散并影響 miR-200c的表達。該研究強調了通過 miR-30a 將 p53 與 EMT連接的新軸的存在，為 TNBC 提供了新的治療方向。
總體而言，了解 miRNA-EMT-TNBC 軸有助于開發新的治療策略。通過調控已發現的 miRNA 抑制 EMT，從而降低 TNBC 患者的轉移率和死亡率。
3 靶向 miRNA 是 TNBC 潛在的治療方式
早期轉移是 TNBC 死亡的主要原因，缺乏高度敏感和特異性的預后標志物是有效治療 TNBC 的主要障礙。最近有研究已確定 miRNA 是 TNBC 的預后或治療的標志物。
Son 等[29]通過研究 miRNA 微陣列和人轉錄組數據集分析的組合基因表達譜發現，miR-374a-5p 在 TNBC 患者中特異性上調并促進 TNBC 的進展，miR-374a-5p 靶向抑制蛋白 β1（arrestin beta 1，ARRB1），過表達 ARRB1 減緩了 TNBC 細胞的生長和遷移；ARRB1 的表達水平與 TNBC 的組織學分級呈負相關，與 TNBC 患者的生存率呈正相關，提示 miR-374a-5p 是 TNBC 潛在的預后標志物。
Tao 等[30]對比 TNBC 細胞系 MDA-MB-231 和雌激素受體陽性乳腺癌細胞系 MCF-7 發現，過表達與腫瘤進展有關的 lncRNA DANCR 通過靶向 miRNA-216a-5p 促進了癌細胞增殖和侵襲，miRNA-216a-5p 可作為 TNBC 預后的一個潛在指標。
Song 等[31]研究發現，在 TNBC 患者血漿中腫瘤抑制因子 lncRNA NEF 下調、miRNA-155 上調且二者僅在 TNBC 患者中呈負相關，且低水平的 NEF 和高水平的 miRNA-155 提示較低的存活率，過表達 miRNA-155 可以抑制由 lncRNA NEF 高表達引起的 TNBC 細胞遷移和侵襲，過表達 LncRNA NEF 抑制 miRNA-155 表達，而 miRNA-155 過表達對 lncRNA NEF 表達沒有顯著影響。因此，lncRNA NEF 可通過負調節 miRNA-155 參與 TNBC。
跨膜受體酪氨酸激酶 AXL 和 MET 是 PI3K/AKT/mTOR 通路中的關鍵基因，是癌細胞增殖和侵襲的關鍵因素。Hajalirezay Yazdi 等[32]發現，miR-34a 是一種致癌 miRNA，在不同乳腺癌亞型中下調，TNBC 細胞系 MDA-MB-231 中 miR-34a 的表達水平低于正常乳腺細胞 MCF-10A，而 AXL 和 MET 在 TNBC 細胞系 MDA-MB-231 中表達高于在 MCF-10A中的表達，在過表達 miR-34a 后 MET 和 AXL 在 MDA-MB-231 中下調，結果提示，miR-34a 可能靶向TNBC 中的 MET 和 AXL 從而改善 TNBC 患者的預后。
Wang 等[27]報道類受體酪氨酸激酶孤兒受體 1（ROR1）是 miR-30a 的直接靶標，在 TNBC 細胞中過表達 miR-30a 可降低 ROR1 表達，而過表達 ROR1能夠逆轉 miR-30a 在 TNBC 細胞遷移和侵襲中的抑制作用，結果提示，ROR1 作為 TNBC 的新治療靶標，miR-30a 通過直接靶向 ROR1 抑制 TNBC 轉移。
此外，有研究表明環狀 RNA 與 miRNA 聯合能夠抑制 TNBC 進展。Xu 等[33]研究發現，環狀 RNA circTADA2A-E6 靶向 miR-203a-3p 以恢復 miRNA 靶基因 SOCS3 的表達，從而降低 TNBC 的侵襲性，結果提示，circTADA2As/miRNA 信號軸可能是 TNBC患者潛在的治療靶點。Tang 等[34]研究發現，環狀 RNA circKIF4A-miR-375-KIF4A 軸通過競爭性內源 RNA 機制調節 TNBC 進展，結果提示，circKIF4A 也可以作為 TNBC 的預后標志物和治療靶標。
綜上，miRNA，包括環狀 RNA 在 TNBC 預后中的作用正逐漸被臨床認可，并為研究 TNBC 的發病機制提供了新的策略和思路，其有可能成為 TNBC 早期有效診斷的標志物。
4 小結與展望
TNBC 是乳腺癌的異質亞型，通常缺乏有效的靶向治療，雖然較多證據表明 miRNA 是其潛在治療靶點，然而想要將其運用到臨床還有許多問題尚未解決。首先，miRNA 不僅適用于 TNBC，也適用于其他類型乳腺癌，需要進一步闡明其特異性；其次，在增強或抑制惡性腫瘤治療過程中 miRNA 的表達可能會根據細胞類型、壓力信號和其他情況而產生個體差異；最后，目前關于 miRNA 和 TNBC 的研究缺乏臨床支持。從總結的近年來新發現的與 TNBC 相關的 miRNA，以期能為臨床靶向治療 TNBC 提供一些新的思路。
重要聲明
本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：劉歡主要撰寫本論文；李紅昌、陳亞峰、高磊、李劼、奉典旭對本論文進行指導并修改。