先天性胸廓畸形是脊柱或肋骨發育異常導致的胸骨凹陷或突出畸形。臨床上以雞胸和漏斗胸最為常見，可伴隨其他綜合征出現，也可以單獨存在。先天性胸廓畸形的遺傳因素與單基因突變、多基因變異和染色體畸變有關。臨床常見的伴有綜合征的先天性胸廓畸形如馬方綜合征（Marfan syndrome）和努南綜合征（Noonan syndrome）往往有相對固定且明確的致病基因，而單純性先天胸廓畸形的遺傳發病機制多樣，對于綜合征性和單純性先天胸廓畸形的治療方法也不同。因此我們需要在基礎研究和臨床診治上對綜合征性和單純性先天胸廓畸形進行鑒別。
引用本文： 何新, 陳楠, 林鋒. 先天性胸廓畸形的遺傳病因學研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2020, 27(1): 101-105. doi: 10.7507/1007-4848.201904012 復制
先天性胸廓畸形是指胸部形態的異常發育，主要表現為胸骨異常凹陷或突出[1]。胸廓畸形臨床較為常見，嚴重程度不一，其發病率約為 1/1 000，男女比例為 5∶1[2]。胸廓畸形在臨床上可作為一種單一癥狀出現，但大多數情況下常伴各種綜合征出現[3]。現有病因學研究主要關注各種伴有綜合征的胸廓畸形，而對單一癥狀的胸廓畸形原因少有研究。
隨著基因和遺傳的探究手段日益普遍，人們越來越關注胸廓畸形的遺傳信息異常，以求在日后新生兒篩查、疾病體檢時能夠通過遺傳信息分析盡早發現出現畸形的可能，實現早控制、早治療。本文將回顧臨床合并有胸廓畸形的最常見綜合征，以及作為單一癥狀出現的非綜合征性胸廓畸形（以單純雞胸、漏斗胸為代表）的文獻，對其遺傳因素的病因學研究現狀進行綜述。
1 疾病綜合征合并胸廓畸形
臨床上常見合并有先天性胸廓畸形的綜合征種類繁多（表 1），多為常染色體顯性或隱性遺傳性疾病，少數為性染色體遺傳性疾病，其中最常見的是馬方綜合征（Marfan syndrome，MFS）和努南綜合征（Noonan syndrome，NS）[5]。各種綜合征多可導致多系統疾病，其中包括諸多骨骼畸形，如胸骨、椎骨。患者胸廓出現先天畸形可能與骨骼發育成熟前胸骨出現畸形有關，同時由于結締組織的異常，患者的韌帶、肌腱和筋膜等相比于正常人過于薄弱[6]，這也是胸廓畸形發生和發展的重要原因。
表1
與先天性胸廓畸形相關綜合征的染色體畸變情況[4]
MFS 是一種常染色體顯性遺傳疾病，活產兒發病率約為 0.01%[7]，其主要臨床表現為骨骼系統、視覺系統以及心血管系統畸形[8]。研究[9-10]顯示 MFS 由編碼原纖維蛋白 1 的 FBN1 基因突變引起，FBN1 基因突變導致原纖維蛋白 1 合成及沉積異常從而導致先天性間質組織缺陷、彈力纖維異常，引發胸骨畸形等一系列臨床表現。最近研究[11]發現轉化生長因子 β 受體-2（TGFBR-2）的異常也與 MFS 相關。
NS 是一種常染色體顯性遺傳疾病，呈完全外顯，但臨床表現癥狀不一。活產兒發病率為 1/2 500～1/1 000[12]，其特征主要為后天性短身材、特征面部變化、蹼狀頸部、胸部畸形、先天性心臟缺陷及凝血異常[13-14]。在 NS 患者中，大約 70%～85% 的患者確認有 PTPN11、KRAS、SOS1 和 RAF1 基因的突變，這些基因都是 Ras/MAPK 信號通路的組成部分。Ras/MAPK 信號通路參與調控一系列生長因子和細胞因子的信號轉導，如生長激素（GH）、胰島素樣生長因子（IGF）和成纖維細胞生長因子（FGF）等，NS 患者的上述基因突變將導致患者身材矮小和骨骼畸形等多種臨床癥狀[15-16]。
成骨不全綜合征（osteogenesis imperfecta，OI）是一種以骨骼脆性增加，反復骨折、胸廓發育不全為主要臨床癥狀的呈常染色體顯性遺傳的先天性結締組織疾病[17]。根據嚴重程度和臨床表現不同可分為Ⅰ～Ⅴ型[18]。其中Ⅰ～Ⅳ型 OI 發病機制多與 COL1A1/A2 基因突變導致的Ⅰ型膠原數量、結構和功能異常有關。Ⅰ型膠原是由兩條 α 型鏈（COL1A1 編碼）和一條 α 碼鏈（COL1A2 編碼）構成的三聚體。COL1A1/COL1A2 基因的無義突變，使 α 鏈數量減少，導致Ⅰ型膠原蛋白數量減少[19]。COL1A1 和 COL1A2 基因的錯義突變甘氨酸被其他氨基酸替換，Ⅰ型膠原三級螺旋結構不穩定，蛋白穩定性降低，膠原網的形成發生障礙，導致骨強度降低，骨密度減小，骨骼發育畸形[20]。V 型成骨不全癥是由于 IFITM5 基因的功能突變，編碼了異常的干擾素誘導性跨膜蛋白 5 或者骨限制性干擾素誘導性跨膜蛋白（BRIL）[21]。
波蘭綜合征（Poland syndrome）是一種非遺傳性先天性異常，病因不明，目前普遍認為是鎖骨下動脈發育不良導致胸壁肌肉骨骼元素的血流量不足引起的[22]。波蘭綜合征的發生率在活產兒中約為 1/7 000～1/10 萬，其特征是胸肌部分或全部缺失。波蘭綜合征與肋骨發育異常有關，高達 60% 的患者有肋骨再生不良或發育不良。其他關聯還包括手部受累（從指骨輕度縮短到并指）、肺疝和右位心[23]。
2 單純性胸廓畸形
臨床最為常見的單純性胸廓畸形主要為雞胸和漏斗胸。漏斗胸是一種先天性疾病，男性較女性多見，男女之比約為 4∶1。文獻[24]報道漏斗胸在新生兒中的發生率約 1/700，有家族史者發生率為 2.5%。漏斗胸屬漸進式病變，在出生時可能就已存在，但往往在幾個月甚至幾年后才愈來愈明顯從而被家長發現，大約 15% 的病例出現在青少年發育后期[25]。漏斗胸的外型特征為前胸深凹，導致兩側肋骨較胸骨向前突出、肩膀前伸、略帶駝背以及上腹突出，胸骨和軟骨的凹陷導致椎前間隙的縮小，從而導致心臟向左移位和軸向旋轉[26]。胸部 X 線片上可見模糊的心邊界，水平的后肋和垂直的前肋[27]。雞胸是第二常見的胸壁先天性畸形，占所有胸壁畸形的 16.7%[28]。與漏斗胸的外形相反，雞胸主要表現為胸骨和關節的前凸畸形，狀如雞、鴿子之胸脯，發病率約 1‰，男女比例約 4∶1[29]，其癥狀出現相對較晚，50% 以上在 11 歲以后發現。病因尚未明確，可能與遺傳有關，有家族史者約 20%～25%[30]。
產生雞胸或漏斗胸畸形的胚胎基礎尚不清楚。一般認為是肋骨和肋軟骨過度生長造成的，而胸骨的畸形繼發于肋骨畸形[31]，也有人認為主要繼發于胸腔內疾病[32]。然而，到目前為止，造成畸形的具體誘因和發病機制尚不清楚。
家族性非綜合征性單一癥狀漏斗胸很少被集中報道。Boehme 等[33]研究了一個智力正常但上肢肩膀和胸部均有復雜畸形的一家三代人，證實漏斗胸為常染色體顯性遺傳。Creswick 等[34]選擇了 34 個家庭，并為每個家庭構建了一個 4 代家族譜系分析圖。結果發現共有 14 個家庭顯示常染色體顯性遺傳，4 個家庭顯示常染色體隱性遺傳，另有 6 個家庭顯示與 X 染色體相關的隱性遺傳。這提示，除明顯的孟德爾遺傳外，可能存在其他遺傳方式。有研究[35]利用多 DNA 探針觀察了患者的 G 帶和熒光原位雜交，發現 1p36.13-pter 缺失和 1q42.3-qter 重復可能是導致漏斗胸的原因。
隨著基因治療的發展，文獻報道了一系列基因治療單純性胸廓畸形的成功病例。de Ravel 等[36]報道了 1 例對染色體區域 9q22.32q31.1 基因剪切后治療成功的病例，切除 PTCH1（果蠅修復 1 基因的人類同系）基因片段后有利于治療漏斗胸等相關疾病。Der Kaloustian 等[37]報道了 1 例在 13q12.11 中進行了部分片段剪切后治愈的病例。陣列 CGH 分析顯示，在細胞遺傳帶 13q12.11 中，有 1 萬個基因的缺失。這種缺失會導致 16 種已知基因的血凝素異常，其中 GJA3、GJB2、GJB6、IFT88、LATS2 和 FGF9 都具有潛在的臨床意義。觀察到的表現型可能是由 16 個基因中的一個突變引起的，或者是某些基因的缺失和/或突變共同引起的。
家族性非綜合征性單一癥狀雞胸的報道更為罕見。Higashi 等[38]報道了一個日本家庭家族譜系分析，結果提示雞胸相關基因有可能通過常染色體顯性遺傳的方式傳遞。而 Koppe 等[39]發現雞胸相關基因也可通過 X 染色體隱性遺傳。此后的多項研究則將雞胸與軟骨發育不良建立起了聯系。1995 年 Tiller 等[40]提出導致軟骨發育不良、Ⅱ 型膠原蛋白異常的 COL2A1 基因缺陷可以引起雞胸。有研究[41]進一步發現，COL2A1 基因中 c.G1636A（p.G546S）突變與先天性雞胸的發生密切相關。此外，多糖水平異常也被認為是導致先天性雞胸發生的重要因素。有文獻[42]報道，在先天性雞胸患者中存在 c.200T>C（p.L67P）和 c.1444C>T（p.R482W）兩種基因復合突變及其所調控的粘多糖過量，von Oettingen 等[43]發現 B3GAT3、B4GALT6和 B4GALT7 基因中 c.830G>A（p.Arg277Gln）突變可以使先天性雞胸患者體內蛋白質聚糖水平異常。此外，Ho 等[44]發現 GNPTAB 基因無義變異體 c.2404C>T 可以使粘多糖異常從而引起先天性雞胸。
總之，在先天性胸廓畸形中伴隨綜合征出現的胸廓畸形的基因學的病因研究較多且明晰，如 MFS 與 15q21FBN1 有關，NS 主要與 12q24.1PTPN11 有關。而單純性胸廓畸形機制多樣，其基因研究有待進一步深入。關于臨床治療方面，手術仍是治療先天性胸廓畸形的有效方法[45]。單純性胸廓畸形手術矯形的效果可靠，但綜合征性胸廓畸形患者由于畸形發作早、程度重、同時合并其他臟器畸形，這些均增加了手術風險和難度[46]。近年來，3D 打印技術為胸廓畸形的治療帶來新的希望，同時，該類疾病的治療也更加個體化、精準化。
利益沖突：無。
先天性胸廓畸形是指胸部形態的異常發育，主要表現為胸骨異常凹陷或突出[1]。胸廓畸形臨床較為常見，嚴重程度不一，其發病率約為 1/1 000，男女比例為 5∶1[2]。胸廓畸形在臨床上可作為一種單一癥狀出現，但大多數情況下常伴各種綜合征出現[3]。現有病因學研究主要關注各種伴有綜合征的胸廓畸形，而對單一癥狀的胸廓畸形原因少有研究。
隨著基因和遺傳的探究手段日益普遍，人們越來越關注胸廓畸形的遺傳信息異常，以求在日后新生兒篩查、疾病體檢時能夠通過遺傳信息分析盡早發現出現畸形的可能，實現早控制、早治療。本文將回顧臨床合并有胸廓畸形的最常見綜合征，以及作為單一癥狀出現的非綜合征性胸廓畸形（以單純雞胸、漏斗胸為代表）的文獻，對其遺傳因素的病因學研究現狀進行綜述。
1 疾病綜合征合并胸廓畸形
臨床上常見合并有先天性胸廓畸形的綜合征種類繁多（表 1），多為常染色體顯性或隱性遺傳性疾病，少數為性染色體遺傳性疾病，其中最常見的是馬方綜合征（Marfan syndrome，MFS）和努南綜合征（Noonan syndrome，NS）[5]。各種綜合征多可導致多系統疾病，其中包括諸多骨骼畸形，如胸骨、椎骨。患者胸廓出現先天畸形可能與骨骼發育成熟前胸骨出現畸形有關，同時由于結締組織的異常，患者的韌帶、肌腱和筋膜等相比于正常人過于薄弱[6]，這也是胸廓畸形發生和發展的重要原因。
表1
與先天性胸廓畸形相關綜合征的染色體畸變情況[4]
MFS 是一種常染色體顯性遺傳疾病，活產兒發病率約為 0.01%[7]，其主要臨床表現為骨骼系統、視覺系統以及心血管系統畸形[8]。研究[9-10]顯示 MFS 由編碼原纖維蛋白 1 的 FBN1 基因突變引起，FBN1 基因突變導致原纖維蛋白 1 合成及沉積異常從而導致先天性間質組織缺陷、彈力纖維異常，引發胸骨畸形等一系列臨床表現。最近研究[11]發現轉化生長因子 β 受體-2（TGFBR-2）的異常也與 MFS 相關。
NS 是一種常染色體顯性遺傳疾病，呈完全外顯，但臨床表現癥狀不一。活產兒發病率為 1/2 500～1/1 000[12]，其特征主要為后天性短身材、特征面部變化、蹼狀頸部、胸部畸形、先天性心臟缺陷及凝血異常[13-14]。在 NS 患者中，大約 70%～85% 的患者確認有 PTPN11、KRAS、SOS1 和 RAF1 基因的突變，這些基因都是 Ras/MAPK 信號通路的組成部分。Ras/MAPK 信號通路參與調控一系列生長因子和細胞因子的信號轉導，如生長激素（GH）、胰島素樣生長因子（IGF）和成纖維細胞生長因子（FGF）等，NS 患者的上述基因突變將導致患者身材矮小和骨骼畸形等多種臨床癥狀[15-16]。
成骨不全綜合征（osteogenesis imperfecta，OI）是一種以骨骼脆性增加，反復骨折、胸廓發育不全為主要臨床癥狀的呈常染色體顯性遺傳的先天性結締組織疾病[17]。根據嚴重程度和臨床表現不同可分為Ⅰ～Ⅴ型[18]。其中Ⅰ～Ⅳ型 OI 發病機制多與 COL1A1/A2 基因突變導致的Ⅰ型膠原數量、結構和功能異常有關。Ⅰ型膠原是由兩條 α 型鏈（COL1A1 編碼）和一條 α 碼鏈（COL1A2 編碼）構成的三聚體。COL1A1/COL1A2 基因的無義突變，使 α 鏈數量減少，導致Ⅰ型膠原蛋白數量減少[19]。COL1A1 和 COL1A2 基因的錯義突變甘氨酸被其他氨基酸替換，Ⅰ型膠原三級螺旋結構不穩定，蛋白穩定性降低，膠原網的形成發生障礙，導致骨強度降低，骨密度減小，骨骼發育畸形[20]。V 型成骨不全癥是由于 IFITM5 基因的功能突變，編碼了異常的干擾素誘導性跨膜蛋白 5 或者骨限制性干擾素誘導性跨膜蛋白（BRIL）[21]。
波蘭綜合征（Poland syndrome）是一種非遺傳性先天性異常，病因不明，目前普遍認為是鎖骨下動脈發育不良導致胸壁肌肉骨骼元素的血流量不足引起的[22]。波蘭綜合征的發生率在活產兒中約為 1/7 000～1/10 萬，其特征是胸肌部分或全部缺失。波蘭綜合征與肋骨發育異常有關，高達 60% 的患者有肋骨再生不良或發育不良。其他關聯還包括手部受累（從指骨輕度縮短到并指）、肺疝和右位心[23]。
2 單純性胸廓畸形
臨床最為常見的單純性胸廓畸形主要為雞胸和漏斗胸。漏斗胸是一種先天性疾病，男性較女性多見，男女之比約為 4∶1。文獻[24]報道漏斗胸在新生兒中的發生率約 1/700，有家族史者發生率為 2.5%。漏斗胸屬漸進式病變，在出生時可能就已存在，但往往在幾個月甚至幾年后才愈來愈明顯從而被家長發現，大約 15% 的病例出現在青少年發育后期[25]。漏斗胸的外型特征為前胸深凹，導致兩側肋骨較胸骨向前突出、肩膀前伸、略帶駝背以及上腹突出，胸骨和軟骨的凹陷導致椎前間隙的縮小，從而導致心臟向左移位和軸向旋轉[26]。胸部 X 線片上可見模糊的心邊界，水平的后肋和垂直的前肋[27]。雞胸是第二常見的胸壁先天性畸形，占所有胸壁畸形的 16.7%[28]。與漏斗胸的外形相反，雞胸主要表現為胸骨和關節的前凸畸形，狀如雞、鴿子之胸脯，發病率約 1‰，男女比例約 4∶1[29]，其癥狀出現相對較晚，50% 以上在 11 歲以后發現。病因尚未明確，可能與遺傳有關，有家族史者約 20%～25%[30]。
產生雞胸或漏斗胸畸形的胚胎基礎尚不清楚。一般認為是肋骨和肋軟骨過度生長造成的，而胸骨的畸形繼發于肋骨畸形[31]，也有人認為主要繼發于胸腔內疾病[32]。然而，到目前為止，造成畸形的具體誘因和發病機制尚不清楚。
家族性非綜合征性單一癥狀漏斗胸很少被集中報道。Boehme 等[33]研究了一個智力正常但上肢肩膀和胸部均有復雜畸形的一家三代人，證實漏斗胸為常染色體顯性遺傳。Creswick 等[34]選擇了 34 個家庭，并為每個家庭構建了一個 4 代家族譜系分析圖。結果發現共有 14 個家庭顯示常染色體顯性遺傳，4 個家庭顯示常染色體隱性遺傳，另有 6 個家庭顯示與 X 染色體相關的隱性遺傳。這提示，除明顯的孟德爾遺傳外，可能存在其他遺傳方式。有研究[35]利用多 DNA 探針觀察了患者的 G 帶和熒光原位雜交，發現 1p36.13-pter 缺失和 1q42.3-qter 重復可能是導致漏斗胸的原因。
隨著基因治療的發展，文獻報道了一系列基因治療單純性胸廓畸形的成功病例。de Ravel 等[36]報道了 1 例對染色體區域 9q22.32q31.1 基因剪切后治療成功的病例，切除 PTCH1（果蠅修復 1 基因的人類同系）基因片段后有利于治療漏斗胸等相關疾病。Der Kaloustian 等[37]報道了 1 例在 13q12.11 中進行了部分片段剪切后治愈的病例。陣列 CGH 分析顯示，在細胞遺傳帶 13q12.11 中，有 1 萬個基因的缺失。這種缺失會導致 16 種已知基因的血凝素異常，其中 GJA3、GJB2、GJB6、IFT88、LATS2 和 FGF9 都具有潛在的臨床意義。觀察到的表現型可能是由 16 個基因中的一個突變引起的，或者是某些基因的缺失和/或突變共同引起的。
家族性非綜合征性單一癥狀雞胸的報道更為罕見。Higashi 等[38]報道了一個日本家庭家族譜系分析，結果提示雞胸相關基因有可能通過常染色體顯性遺傳的方式傳遞。而 Koppe 等[39]發現雞胸相關基因也可通過 X 染色體隱性遺傳。此后的多項研究則將雞胸與軟骨發育不良建立起了聯系。1995 年 Tiller 等[40]提出導致軟骨發育不良、Ⅱ 型膠原蛋白異常的 COL2A1 基因缺陷可以引起雞胸。有研究[41]進一步發現，COL2A1 基因中 c.G1636A（p.G546S）突變與先天性雞胸的發生密切相關。此外，多糖水平異常也被認為是導致先天性雞胸發生的重要因素。有文獻[42]報道，在先天性雞胸患者中存在 c.200T>C（p.L67P）和 c.1444C>T（p.R482W）兩種基因復合突變及其所調控的粘多糖過量，von Oettingen 等[43]發現 B3GAT3、B4GALT6和 B4GALT7 基因中 c.830G>A（p.Arg277Gln）突變可以使先天性雞胸患者體內蛋白質聚糖水平異常。此外，Ho 等[44]發現 GNPTAB 基因無義變異體 c.2404C>T 可以使粘多糖異常從而引起先天性雞胸。
總之，在先天性胸廓畸形中伴隨綜合征出現的胸廓畸形的基因學的病因研究較多且明晰，如 MFS 與 15q21FBN1 有關，NS 主要與 12q24.1PTPN11 有關。而單純性胸廓畸形機制多樣，其基因研究有待進一步深入。關于臨床治療方面，手術仍是治療先天性胸廓畸形的有效方法[45]。單純性胸廓畸形手術矯形的效果可靠，但綜合征性胸廓畸形患者由于畸形發作早、程度重、同時合并其他臟器畸形，這些均增加了手術風險和難度[46]。近年來，3D 打印技術為胸廓畸形的治療帶來新的希望，同時，該類疾病的治療也更加個體化、精準化。
利益沖突：無。
