引用本文： 駱億, 劉江濤, 王正兵. Ⅳ期胃癌轉化化療研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(12): 1490-1494. doi: 10.7507/1007-9424.201905021 復制
據統計，每年全球新增約 100 萬例胃癌患者[1]，而我國胃癌發病率居所有惡性腫瘤第 2 位，約 80% 為進展期胃癌，其中不可切除者約占 30%[2]。Ⅳ期胃癌，尤指不可切除胃癌，其具有高度異質性和多種生物學行為，在腹膜、肝臟、淋巴系統等皆可發生轉移，預后很差。對于不可切除胃癌，第 4 版日本《胃癌治療指南》 [3]和美國國家綜合癌癥網絡（NCCN，2016，V3）指南[4]都推薦姑息的全身化療方案。SPIRITS[5]研究顯示，對于不可切除胃癌患者采用替吉奧（S-1）聯合順鉑（SP）化療方案，可使中位生存時間提高至 13 個月，此方案在日本被作為不可切除胃癌的標準治療方案。在西方國家，對于不可切除胃癌常用氟尿嘧啶聯合鉑劑或聯合表柔比星或多西紫杉醇等化療方案[6-7]。REGATTA 研究[8]表明，對于只有一個不可切除因素的Ⅳ期胃癌患者，姑息手術聯合化療與單純化療相比并未表現出生存優勢，這否定了化療前先行減瘤手術的可行性。近年來，雖然新的化療藥物不斷被發掘，且使Ⅳ期胃癌患者中位生存時間提高到 5～14 個月，但仍遠低于達到根治性切除（R0 切除）的Ⅳ期胃癌患者[9]。因此，研究者們提出了對于Ⅳ期胃癌的綜合治療新策略—轉化治療，其內涵是對于初始無法切除的Ⅳ期胃癌，通過術前化療、靶向治療等綜合措施，使原發癌灶降期并爭取實施 R0 切除，從而提高患者生存率。因此，筆者結合既往相關文獻，就Ⅳ期胃癌轉化化療研究的進展進行綜述并探討其可行性及安全性。
1 轉化化療的嘗試及演變
在過去的 20 多年，研究者們借鑒轉移性結直腸癌多學科綜合治療的經驗進行了多項研究來評估Ⅳ期胃癌轉化治療的有效性和安全性。
1997 年，Nakajima 等[10]第 1 次報道了轉化治療，對于 30 例初始不可切除的胃癌患者在經過 2 個周期的氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、順鉑、依托泊苷（FLEP）方案治療后，總體反應率為 50%；9 例獲得 R0 切除者的 5 年生存率為 55.6%，10 例獲得 R1/R2 切除者的中位生存時間為 6.5 個月。
2002 年，Yano 等[11]分析了 34 例初始不可手術切除的胃癌患者行氟尿嘧啶、表阿霉素、甲氨蝶呤、順鉑（FEMTXP）方案轉化化療或吡柔比星、氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、順鉑、絲裂霉素 C（THP-FLPM）方案化療后，14 例序貫手術患者中 8 例為 R0 切除者的生存預后明顯改善，同時提出了臨床化療反應程度和是否 R0 切除是重要的預后因素。
2012 年，Satoh 等[12]進行了一項 51 例術前采用 SP、術后單用 S-1 化療方案的研究，結果表明，有 26 例進行了 R0 手術患者的 2 年總生存率達到了 75%、中位生存時間為 19.2 個月。
2012 年，Kanda 等[13]報道了 31 例不可切除Ⅳ期胃癌患者在采用 SP 或 S-1 聯合多西紫杉醇方案化療后表現出良好的反應率，其中 26 例序貫實施了 R0 切除者的中位生存時間為 29 個月。
2013 年，Han 等[14]報道了 34 例伴遠處轉移胃癌患者對 5-氟尿嘧啶聯合多西紫杉醇轉化化療方案，表現出良好反應率，26 例進行 R0 切除后可以獲得良好的生存受益，對于一處和多處轉移灶患者的 R0 切除率分別為 88% 和 44%，其 R0 切除患者的中位生存時間為 22.9 個月，非 R0 切除患者的中位生存時間為 7.8 個月。
2015 年，Fukuchi 等[15]報道了 151 例晚期胃癌在 SP 或 S-1 聯合紫杉醇化療后，40 例接受序貫手術，其中 32 例實施了 R0 切除者的中位生存時間為 62 個月、5 年總體生存率為 49%，獲得 R1/R2 切除者的中位生存時間為 30 個月；通過多因素分析，單一不可治愈因素種類和是否 R0 切除是預后的重要預測因素。
2017 年，Sato 等[16]在一項多機構回顧性研究中納入了 100 例不可切除胃癌患者，有 85 例在多西他賽、順鉑、S-1（DCS）方案化療后實施了 R0 切除，病理反應率為 78.8%，R0 切除患者 5 年總體生存率為 48.6%、中位生存時間為 47.9 個月，獲得 R1/R2 切除患者的中位生存時間為 21.7 個月。
2018 年，在 Yamaguchi 等[17]的一項研究中，259 例Ⅳ期胃癌患者中有 84 例在 DCS、S-1 或 SP 化療方案后接受了序貫手術，其中位生存時間由 24.7 個月上升到 31.0 個月，接受 R0 切除患者的中位生存時間為 41.3 個月、獲得 R1/R2 切除患者的中位生存時間為 21.2 個月。
以上研究結果提示，轉化化療是安全、可行的。對于Ⅳ期不可切除胃癌患者，選擇合適的轉化化療方案，獲得較好的化療反應，可以為接下來的根治性手術爭取機會，進而改善患者的預后。
2 不同轉移模式的轉化化療
由于目前缺乏以具體腫瘤分子分型為基礎的胃癌分型來指導臨床工作，因此，很難確定最佳的轉化化療方案。下面著重介紹Ⅳ期胃癌不同轉移模式下如腹膜、肝臟及淋巴系統部分研究的轉化化療方案和預后。
2.1 腹膜轉移
腹膜轉移是Ⅳ期胃癌常見的轉移類型，發生在 14%～43% 的患者中，35% 屬于異時性轉移，其中位生存時間為 4～6 個月[18-19]，預后較其他類型轉移更差[20]。Suzuki 等[21]的研究顯示，對于初始不可切除因素為腹膜轉移的患者，在經過轉化治療后，其預后明顯劣于肝臟轉移和遠處淋巴結轉移患者。因此，腹膜轉移與否被認為是治愈可能的決定因素。
由于尚缺乏胃癌腹膜轉移轉化化療方案共識，研究者們仍在積極探索與改進具體化療方案。Okabe 等[22]指出，在成功進行轉化化療（SP）待腹膜播散消失后序貫 R0 切除，其中位生存時間（43.2 個月）明顯長于非 R0 切除患者（12.6 個月）和未手術患者（10.3 個月）。亦有文獻[23]報道，以 DCS 的轉化化療方案，在化療臨床有效率和不良事件發生率方面表現良好。近年來多宗研究[24-26]提示，對于胃癌腹膜轉移患者，建議腹腔聯合全身化療的方案，因該方案可以很好解決腹膜-血漿屏障問題，有利于消除胃癌腹膜轉移灶，提高化療反應率，從而達到臨床降期，提高手術切除率。Ishigami 等[27]在 PHOENIX-GC 研究（腹腔內聯合全身新輔助化療，NIPS）中表示，靜脈與腹腔內給予紫杉醇聯合 S-1 全身化療能有效延長腹膜轉移伴癌性腹水患者的生存時間。
對于化療反應良好的胃癌腹膜轉移患者，目前較提倡的治療方式是減瘤聯合腹膜切除術，此治療方式更加積極地切除了轉移灶，可以達到更高的減瘤率，有利于后續的化療發揮療效[28]。Yang 等[29]的Ⅲ期隨機對照試驗和 GYMSSA 試驗[30]報道了減瘤手術聯合腹腔內熱灌注化療（HIPEC）與單獨手術相比，患者的預后得到明顯改善，說明了 HIPEC 可以提高腹膜轉移患者的化療有效率。
從以上研究結果看，對于Ⅳ期胃癌患者，臨床工作者應采取積極治療方式，制定個性化治療方案，爭取獲得良好轉化化療效果，為后續手術治療爭取機會，改善患者預后。
2.2 肝轉移
肝臟是Ⅳ期胃癌常見的血液學轉移部位，其發生率為 4%～14%[31]。胃癌肝轉移常常呈肝內多灶性分布，且常伴隨腹膜和淋巴結轉移或周圍臟器的侵犯，因此，一旦發現肝轉移，則意味著腫瘤發展至不可治愈階段，可視為全身性疾病，5 年生存率不足 10%，即使是肝內單一轉移灶，切除肝臟病灶后仍應予以全身治療。
目前臨床經常使用的化療藥物主要有氟尿嘧啶、多西他賽、奧沙利鉑、表柔比星等，基于這些藥物的聯合化療方案也有很多，各種方案報道療效不一，臨床應用較多是多西他賽、奧沙利鉑、氟尿嘧啶（DOF）和卡培他濱+奧沙利鉑（XELOX）化療方案[32-33]。Li 等[34]報道了 8 例多發性同時性肝轉移胃癌患者采用多西他賽、順鉑、氟尿嘧啶（DCF）術前化療方案，獲得 100% 反應率，并進行了根治性手術，6 例患者生存時間超過 1 年。Chen 等[35]的回顧性研究中報道，對于胃癌肝轉移患者，相較于單純化療，采用術前 SP 或 DCF 化療方案聯合手術治療的患者表現出良好的中位生存時間（22.3 個月比 5.5 個月），結果提示，對于胃癌肝轉移患者，SP 或 DCF 化療方案可獲得良好反應率，若能序貫 R0 手術，其預后將得到明顯改善。
從目前研究看，多途徑綜合治療的發展推動了轉化治療的發展，提高了臨床轉化率，為進一步手術治療提供條件。對于胃癌肝轉移患者，術前給予經肝動脈灌注化療、射頻消融、肝動脈化療栓塞等，同時聯合全身化療，不僅控制了肝內外轉移灶，還能使原發癌灶降期，為進一步手術治療爭取機會[36]。但是目前胃癌肝轉移缺乏優質前瞻性研究支持，其治療方案仍在探索中，或許當肝轉移灶數目少、局限于單一肝葉或肝段、積極進行多學科討論以及制定個性有效的轉化治療方案，或許可以獲得相對理想的結果[37]。
2.3 遠處淋巴結轉移
腹主動脈旁淋巴結轉移或包繞肝、脾或腹腔動脈的淋巴結轉移通常被視為無法切除。隨著Ⅳ期胃癌綜合治療的快速發展，伴有腹主動脈旁淋巴結轉移胃癌患者的治愈成為可能。
Fujimura 等[38]的研究表明，對于進展期胃癌患者，在接受 D2 根治術+腹主動脈旁淋巴結切除的患者，腹主動脈旁淋巴結轉移率超過 20%，伴腹主動脈旁淋巴結轉移患者的 5 年生存率低于 20%。自 2000 年以來，有三宗Ⅱ期試驗（JCOG0001、JCOG0405 和 JCOG1002）[39-41]探索了術前化療聯合 D2 根治術加治療性腹主動脈旁淋巴結清掃的有效性和安全性。JCOG0001 試驗[39]研究報道了術前經過 2～3 周期的伊立替康和順鉑化療后序貫手術，臨床有效率為 56%，R0 切除率達 65%，R0 切除者的 3 年生存率為 27%；JCOG0405 試驗[40]研究報道了晚期胃癌患者接受 2～3 周期 SP 化療后序貫手術治療，臨床有效率為 64.7%，R0 切除率達 82%，R0 切除者的 3 年生存率為 58.8%；JCOG1002 試驗[41]研究探索在 SP 方案的基礎上聯合多西他賽，臨床反應率為 58%，52 例患者中 48 例接受了手術治療，44 例（84.6%）接受了 R0 切除，但是三聯方案沒有提示足夠好的有效率。經過不斷嘗試新的化療方案，雖然 JCOG0001 試驗因為過高的治療相關死亡而停止，但是其初步試驗結果明顯好于預期，取得了不錯的療效；JCOG1002 和 JCOG0405 試驗選用了以 SP 為基礎的化療方案，由于 JCOG1002 尚無長期總生存率結果，目前認為 SP 為標準的新輔助化療方案[41]。在我國，大部分胃癌治療中心主要以 XELOX 方案為主。由復旦大學附屬中山醫院牽頭的Ⅱ期臨床研究[42]結果顯示，在采取 XELOX 化療方案后，伴腹主動脈旁淋巴結轉移的胃癌患者無進展生存期由 5.6 個月延長至 18.1 個月，總體生存率也得到提高。但是一項Ⅲ期臨床研究 JCOG9501[43]表明，D2 根治術聯合預防性腹主動脈旁淋巴結清掃不能提高胃癌患者的存活率，否定了預防性行腹主動脈旁淋巴結清掃的必要性。REGATTA 研究[8]也提示，對于Ⅳ期胃癌不推薦手術聯合術后化療，建議優先化療策略。
總而言之，雖然由于缺乏無偏移、多中心研究支持，切除腹主動脈旁淋巴結能否改善患者預后，仍需進一步臨床試驗證實[44]，但從目前的研究結果看，新輔助化療+D2 根治術+腹主動脈旁淋巴結清掃的治療方案有效，其可能成為胃癌合并腹主動脈旁淋巴結轉移患者的最佳治療模式
3 小結與展望
Ⅳ期胃癌患者經過轉化治療可以獲得生存獲益，轉化化療作為重要組成部分起到了關鍵作用。單一不可切除因素、較好的化療反應和 R0 切除是不可切除胃癌患者獲得良好生存獲益的預測因素[15]。26%～100% 初始不可切除胃癌經轉化化療后可實施序貫手術，但 R0 切除率仍較低，一般不超過 30%[10-17]，其嚴重影響了患者的預后。另外，由于Ⅳ期胃癌具有高度異質性，常并存多種不可治愈因素，因此，很難篩選出適宜轉化治療的患者，并且轉化化療方案更難以敲定。Yoshida 等[45]以宏觀腹膜轉移作為依據將Ⅳ期胃癌分為 4 類：無腹膜播散的患者分為第 1 類（可能切除的轉移）和第 2 類（大部可切除的轉移），有腹膜播散的患者分為第 3 類（多數無法切除的轉移）和第 4 類（無法治愈的轉移），發現轉化治療的獲益人群主要是第 2 類Ⅳ期胃癌患者，研究或許可以偏向此類人群，制定精細化的化療方案。
近年來，由于胃癌靶向治療快速發展，出現多種靶向治療聯合化療方案。隨著新的分子靶向藥物應用于臨床，Ⅳ期胃癌患者的預后有望得到明顯改善。Bang 等[46]報道采用曲妥珠單抗聯合化療藥物使 HER-2 陽性胃癌患者的中位生存時間從 11.1 個月提高至 13.8 個月。同時，新興的免疫治療如抗程序性死亡受體蛋白-1 單抗、腫瘤疫苗可使治療從標準化轉向個性化，從而進一步改善療效，但是目前尚缺乏足夠的臨床研究支持，這無疑是今后治療Ⅳ期胃癌的熱點。
目前轉化治療尚處于探索階段，在轉化化療方案選擇方面尚未達到共識，且大多數研究在東亞進行，缺乏高質量、多中心、大樣本數據支持。鑒于轉化治療的有效性，應常規在個案基礎上開展多學科討論來制定具體轉化化療策略，評估其可行性及安全性，為進一步手術爭取機會。值得期待的是，由中國臨床腫瘤協會（CSCO）、日本臨床腫瘤協會（JSCO）、韓國臨床腫瘤協會（KACO）等參與研究的一項大型回顧性隊列研究（CONVO-GC1）正在進行，以期通過各方努力，完善相關診治標準，篩選出轉化治療最佳獲益人群，制定精細化療方案，采取個性化化療，改善患者預后。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：駱億主要負責文獻搜索、閱讀及撰寫文章，劉江濤負責框架設計及文獻補充，王正兵負責審核、校驗文章及與編輯部溝通。
據統計，每年全球新增約 100 萬例胃癌患者[1]，而我國胃癌發病率居所有惡性腫瘤第 2 位，約 80% 為進展期胃癌，其中不可切除者約占 30%[2]。Ⅳ期胃癌，尤指不可切除胃癌，其具有高度異質性和多種生物學行為，在腹膜、肝臟、淋巴系統等皆可發生轉移，預后很差。對于不可切除胃癌，第 4 版日本《胃癌治療指南》 [3]和美國國家綜合癌癥網絡（NCCN，2016，V3）指南[4]都推薦姑息的全身化療方案。SPIRITS[5]研究顯示，對于不可切除胃癌患者采用替吉奧（S-1）聯合順鉑（SP）化療方案，可使中位生存時間提高至 13 個月，此方案在日本被作為不可切除胃癌的標準治療方案。在西方國家，對于不可切除胃癌常用氟尿嘧啶聯合鉑劑或聯合表柔比星或多西紫杉醇等化療方案[6-7]。REGATTA 研究[8]表明，對于只有一個不可切除因素的Ⅳ期胃癌患者，姑息手術聯合化療與單純化療相比并未表現出生存優勢，這否定了化療前先行減瘤手術的可行性。近年來，雖然新的化療藥物不斷被發掘，且使Ⅳ期胃癌患者中位生存時間提高到 5～14 個月，但仍遠低于達到根治性切除（R0 切除）的Ⅳ期胃癌患者[9]。因此，研究者們提出了對于Ⅳ期胃癌的綜合治療新策略—轉化治療，其內涵是對于初始無法切除的Ⅳ期胃癌，通過術前化療、靶向治療等綜合措施，使原發癌灶降期并爭取實施 R0 切除，從而提高患者生存率。因此，筆者結合既往相關文獻，就Ⅳ期胃癌轉化化療研究的進展進行綜述并探討其可行性及安全性。
1 轉化化療的嘗試及演變
在過去的 20 多年，研究者們借鑒轉移性結直腸癌多學科綜合治療的經驗進行了多項研究來評估Ⅳ期胃癌轉化治療的有效性和安全性。
1997 年，Nakajima 等[10]第 1 次報道了轉化治療，對于 30 例初始不可切除的胃癌患者在經過 2 個周期的氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、順鉑、依托泊苷（FLEP）方案治療后，總體反應率為 50%；9 例獲得 R0 切除者的 5 年生存率為 55.6%，10 例獲得 R1/R2 切除者的中位生存時間為 6.5 個月。
2002 年，Yano 等[11]分析了 34 例初始不可手術切除的胃癌患者行氟尿嘧啶、表阿霉素、甲氨蝶呤、順鉑（FEMTXP）方案轉化化療或吡柔比星、氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、順鉑、絲裂霉素 C（THP-FLPM）方案化療后，14 例序貫手術患者中 8 例為 R0 切除者的生存預后明顯改善，同時提出了臨床化療反應程度和是否 R0 切除是重要的預后因素。
2012 年，Satoh 等[12]進行了一項 51 例術前采用 SP、術后單用 S-1 化療方案的研究，結果表明，有 26 例進行了 R0 手術患者的 2 年總生存率達到了 75%、中位生存時間為 19.2 個月。
2012 年，Kanda 等[13]報道了 31 例不可切除Ⅳ期胃癌患者在采用 SP 或 S-1 聯合多西紫杉醇方案化療后表現出良好的反應率，其中 26 例序貫實施了 R0 切除者的中位生存時間為 29 個月。
2013 年，Han 等[14]報道了 34 例伴遠處轉移胃癌患者對 5-氟尿嘧啶聯合多西紫杉醇轉化化療方案，表現出良好反應率，26 例進行 R0 切除后可以獲得良好的生存受益，對于一處和多處轉移灶患者的 R0 切除率分別為 88% 和 44%，其 R0 切除患者的中位生存時間為 22.9 個月，非 R0 切除患者的中位生存時間為 7.8 個月。
2015 年，Fukuchi 等[15]報道了 151 例晚期胃癌在 SP 或 S-1 聯合紫杉醇化療后，40 例接受序貫手術，其中 32 例實施了 R0 切除者的中位生存時間為 62 個月、5 年總體生存率為 49%，獲得 R1/R2 切除者的中位生存時間為 30 個月；通過多因素分析，單一不可治愈因素種類和是否 R0 切除是預后的重要預測因素。
2017 年，Sato 等[16]在一項多機構回顧性研究中納入了 100 例不可切除胃癌患者，有 85 例在多西他賽、順鉑、S-1（DCS）方案化療后實施了 R0 切除，病理反應率為 78.8%，R0 切除患者 5 年總體生存率為 48.6%、中位生存時間為 47.9 個月，獲得 R1/R2 切除患者的中位生存時間為 21.7 個月。
2018 年，在 Yamaguchi 等[17]的一項研究中，259 例Ⅳ期胃癌患者中有 84 例在 DCS、S-1 或 SP 化療方案后接受了序貫手術，其中位生存時間由 24.7 個月上升到 31.0 個月，接受 R0 切除患者的中位生存時間為 41.3 個月、獲得 R1/R2 切除患者的中位生存時間為 21.2 個月。
以上研究結果提示，轉化化療是安全、可行的。對于Ⅳ期不可切除胃癌患者，選擇合適的轉化化療方案，獲得較好的化療反應，可以為接下來的根治性手術爭取機會，進而改善患者的預后。
2 不同轉移模式的轉化化療
由于目前缺乏以具體腫瘤分子分型為基礎的胃癌分型來指導臨床工作，因此，很難確定最佳的轉化化療方案。下面著重介紹Ⅳ期胃癌不同轉移模式下如腹膜、肝臟及淋巴系統部分研究的轉化化療方案和預后。
2.1 腹膜轉移
腹膜轉移是Ⅳ期胃癌常見的轉移類型，發生在 14%～43% 的患者中，35% 屬于異時性轉移，其中位生存時間為 4～6 個月[18-19]，預后較其他類型轉移更差[20]。Suzuki 等[21]的研究顯示，對于初始不可切除因素為腹膜轉移的患者，在經過轉化治療后，其預后明顯劣于肝臟轉移和遠處淋巴結轉移患者。因此，腹膜轉移與否被認為是治愈可能的決定因素。
由于尚缺乏胃癌腹膜轉移轉化化療方案共識，研究者們仍在積極探索與改進具體化療方案。Okabe 等[22]指出，在成功進行轉化化療（SP）待腹膜播散消失后序貫 R0 切除，其中位生存時間（43.2 個月）明顯長于非 R0 切除患者（12.6 個月）和未手術患者（10.3 個月）。亦有文獻[23]報道，以 DCS 的轉化化療方案，在化療臨床有效率和不良事件發生率方面表現良好。近年來多宗研究[24-26]提示，對于胃癌腹膜轉移患者，建議腹腔聯合全身化療的方案，因該方案可以很好解決腹膜-血漿屏障問題，有利于消除胃癌腹膜轉移灶，提高化療反應率，從而達到臨床降期，提高手術切除率。Ishigami 等[27]在 PHOENIX-GC 研究（腹腔內聯合全身新輔助化療，NIPS）中表示，靜脈與腹腔內給予紫杉醇聯合 S-1 全身化療能有效延長腹膜轉移伴癌性腹水患者的生存時間。
對于化療反應良好的胃癌腹膜轉移患者，目前較提倡的治療方式是減瘤聯合腹膜切除術，此治療方式更加積極地切除了轉移灶，可以達到更高的減瘤率，有利于后續的化療發揮療效[28]。Yang 等[29]的Ⅲ期隨機對照試驗和 GYMSSA 試驗[30]報道了減瘤手術聯合腹腔內熱灌注化療（HIPEC）與單獨手術相比，患者的預后得到明顯改善，說明了 HIPEC 可以提高腹膜轉移患者的化療有效率。
從以上研究結果看，對于Ⅳ期胃癌患者，臨床工作者應采取積極治療方式，制定個性化治療方案，爭取獲得良好轉化化療效果，為后續手術治療爭取機會，改善患者預后。
2.2 肝轉移
肝臟是Ⅳ期胃癌常見的血液學轉移部位，其發生率為 4%～14%[31]。胃癌肝轉移常常呈肝內多灶性分布，且常伴隨腹膜和淋巴結轉移或周圍臟器的侵犯，因此，一旦發現肝轉移，則意味著腫瘤發展至不可治愈階段，可視為全身性疾病，5 年生存率不足 10%，即使是肝內單一轉移灶，切除肝臟病灶后仍應予以全身治療。
目前臨床經常使用的化療藥物主要有氟尿嘧啶、多西他賽、奧沙利鉑、表柔比星等，基于這些藥物的聯合化療方案也有很多，各種方案報道療效不一，臨床應用較多是多西他賽、奧沙利鉑、氟尿嘧啶（DOF）和卡培他濱+奧沙利鉑（XELOX）化療方案[32-33]。Li 等[34]報道了 8 例多發性同時性肝轉移胃癌患者采用多西他賽、順鉑、氟尿嘧啶（DCF）術前化療方案，獲得 100% 反應率，并進行了根治性手術，6 例患者生存時間超過 1 年。Chen 等[35]的回顧性研究中報道，對于胃癌肝轉移患者，相較于單純化療，采用術前 SP 或 DCF 化療方案聯合手術治療的患者表現出良好的中位生存時間（22.3 個月比 5.5 個月），結果提示，對于胃癌肝轉移患者，SP 或 DCF 化療方案可獲得良好反應率，若能序貫 R0 手術，其預后將得到明顯改善。
從目前研究看，多途徑綜合治療的發展推動了轉化治療的發展，提高了臨床轉化率，為進一步手術治療提供條件。對于胃癌肝轉移患者，術前給予經肝動脈灌注化療、射頻消融、肝動脈化療栓塞等，同時聯合全身化療，不僅控制了肝內外轉移灶，還能使原發癌灶降期，為進一步手術治療爭取機會[36]。但是目前胃癌肝轉移缺乏優質前瞻性研究支持，其治療方案仍在探索中，或許當肝轉移灶數目少、局限于單一肝葉或肝段、積極進行多學科討論以及制定個性有效的轉化治療方案，或許可以獲得相對理想的結果[37]。
2.3 遠處淋巴結轉移
腹主動脈旁淋巴結轉移或包繞肝、脾或腹腔動脈的淋巴結轉移通常被視為無法切除。隨著Ⅳ期胃癌綜合治療的快速發展，伴有腹主動脈旁淋巴結轉移胃癌患者的治愈成為可能。
Fujimura 等[38]的研究表明，對于進展期胃癌患者，在接受 D2 根治術+腹主動脈旁淋巴結切除的患者，腹主動脈旁淋巴結轉移率超過 20%，伴腹主動脈旁淋巴結轉移患者的 5 年生存率低于 20%。自 2000 年以來，有三宗Ⅱ期試驗（JCOG0001、JCOG0405 和 JCOG1002）[39-41]探索了術前化療聯合 D2 根治術加治療性腹主動脈旁淋巴結清掃的有效性和安全性。JCOG0001 試驗[39]研究報道了術前經過 2～3 周期的伊立替康和順鉑化療后序貫手術，臨床有效率為 56%，R0 切除率達 65%，R0 切除者的 3 年生存率為 27%；JCOG0405 試驗[40]研究報道了晚期胃癌患者接受 2～3 周期 SP 化療后序貫手術治療，臨床有效率為 64.7%，R0 切除率達 82%，R0 切除者的 3 年生存率為 58.8%；JCOG1002 試驗[41]研究探索在 SP 方案的基礎上聯合多西他賽，臨床反應率為 58%，52 例患者中 48 例接受了手術治療，44 例（84.6%）接受了 R0 切除，但是三聯方案沒有提示足夠好的有效率。經過不斷嘗試新的化療方案，雖然 JCOG0001 試驗因為過高的治療相關死亡而停止，但是其初步試驗結果明顯好于預期，取得了不錯的療效；JCOG1002 和 JCOG0405 試驗選用了以 SP 為基礎的化療方案，由于 JCOG1002 尚無長期總生存率結果，目前認為 SP 為標準的新輔助化療方案[41]。在我國，大部分胃癌治療中心主要以 XELOX 方案為主。由復旦大學附屬中山醫院牽頭的Ⅱ期臨床研究[42]結果顯示，在采取 XELOX 化療方案后，伴腹主動脈旁淋巴結轉移的胃癌患者無進展生存期由 5.6 個月延長至 18.1 個月，總體生存率也得到提高。但是一項Ⅲ期臨床研究 JCOG9501[43]表明，D2 根治術聯合預防性腹主動脈旁淋巴結清掃不能提高胃癌患者的存活率，否定了預防性行腹主動脈旁淋巴結清掃的必要性。REGATTA 研究[8]也提示，對于Ⅳ期胃癌不推薦手術聯合術后化療，建議優先化療策略。
總而言之，雖然由于缺乏無偏移、多中心研究支持，切除腹主動脈旁淋巴結能否改善患者預后，仍需進一步臨床試驗證實[44]，但從目前的研究結果看，新輔助化療+D2 根治術+腹主動脈旁淋巴結清掃的治療方案有效，其可能成為胃癌合并腹主動脈旁淋巴結轉移患者的最佳治療模式
3 小結與展望
Ⅳ期胃癌患者經過轉化治療可以獲得生存獲益，轉化化療作為重要組成部分起到了關鍵作用。單一不可切除因素、較好的化療反應和 R0 切除是不可切除胃癌患者獲得良好生存獲益的預測因素[15]。26%～100% 初始不可切除胃癌經轉化化療后可實施序貫手術，但 R0 切除率仍較低，一般不超過 30%[10-17]，其嚴重影響了患者的預后。另外，由于Ⅳ期胃癌具有高度異質性，常并存多種不可治愈因素，因此，很難篩選出適宜轉化治療的患者，并且轉化化療方案更難以敲定。Yoshida 等[45]以宏觀腹膜轉移作為依據將Ⅳ期胃癌分為 4 類：無腹膜播散的患者分為第 1 類（可能切除的轉移）和第 2 類（大部可切除的轉移），有腹膜播散的患者分為第 3 類（多數無法切除的轉移）和第 4 類（無法治愈的轉移），發現轉化治療的獲益人群主要是第 2 類Ⅳ期胃癌患者，研究或許可以偏向此類人群，制定精細化的化療方案。
近年來，由于胃癌靶向治療快速發展，出現多種靶向治療聯合化療方案。隨著新的分子靶向藥物應用于臨床，Ⅳ期胃癌患者的預后有望得到明顯改善。Bang 等[46]報道采用曲妥珠單抗聯合化療藥物使 HER-2 陽性胃癌患者的中位生存時間從 11.1 個月提高至 13.8 個月。同時，新興的免疫治療如抗程序性死亡受體蛋白-1 單抗、腫瘤疫苗可使治療從標準化轉向個性化，從而進一步改善療效，但是目前尚缺乏足夠的臨床研究支持，這無疑是今后治療Ⅳ期胃癌的熱點。
目前轉化治療尚處于探索階段，在轉化化療方案選擇方面尚未達到共識，且大多數研究在東亞進行，缺乏高質量、多中心、大樣本數據支持。鑒于轉化治療的有效性，應常規在個案基礎上開展多學科討論來制定具體轉化化療策略，評估其可行性及安全性，為進一步手術爭取機會。值得期待的是，由中國臨床腫瘤協會（CSCO）、日本臨床腫瘤協會（JSCO）、韓國臨床腫瘤協會（KACO）等參與研究的一項大型回顧性隊列研究（CONVO-GC1）正在進行，以期通過各方努力，完善相關診治標準，篩選出轉化治療最佳獲益人群，制定精細化療方案，采取個性化化療，改善患者預后。
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