引用本文： 李娜娜, 張馨予, 楊威, 孟祥林, 趙鳴雁, 于凱江, 劉微, 康凱. PPAR-β 在膿毒癥肝損傷中的保護作用. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(12): 1495-1499. doi: 10.7507/1007-9424.201904044 復制
膿毒癥（sepsis）主要指宿主對感染產生特異性反應，進而導致多器官功能障礙，具有高發病率以及病死率的特點[1]。膿毒癥誘導的器官功能障礙常見于肺、腎、肝、血液、心血管、中樞神經等[2]。肝臟作為人體中最大的網狀內皮細胞系統器官，在重癥感染患者的器官損傷中較為常見。膿毒癥中，急性肝損傷可以由肝臟吞噬清除入侵的各種致病微生物及其代謝產物以防御感染導致，同時亦會促進一系列炎癥反應的激活，導致微循環缺血缺氧等而加重損傷，甚至發生急性肝功能衰竭[3-4]。急性肝損傷可發生在膿毒癥的任何階段，是病情進入多器官功能障礙綜合征的重要標志。研究表明，合并肝損傷的膿毒癥及膿毒性休克患者的死亡率高達 65%～75%[5]，肝損傷與膿毒癥死亡率呈正相關[6]。膽汁酸在肝腸循環中的代謝障礙，以及因感染所導致的膽汁、膽紅素等代謝障礙導致膿毒癥肝損傷時，常伴有高膽紅素血癥等臨床表現，而膿毒癥是導致患者膽汁淤積癥的第二大病因，且膽汁淤積主要與革蘭陰性菌感染有關，尤其是腹腔內感染；此外，肺炎、腎盂腎炎、心內膜炎等也可能導致膽汁淤積性肝損傷[7]。事實上，膿毒癥誘導的肝損傷及肝功能障礙在臨床上已引起了廣泛關注，但相對于肺、腎等器官，目前對于膿毒癥肝損傷的病理生理及分子機制的研究較少。過氧化物酶體增殖物激活受體-βPPAR-β，又稱 PPAR-δ）是核受體超家族中 PPAR 亞群的成員之一，PPAR-β 可能在炎癥反應、氧化應激以及調控細胞凋亡方面發揮著重要作用。筆者現結合相關文獻，就膿毒癥肝損傷的機制及 PPAR-β對肝損傷的保護作用的研究進展進行綜述。
1 膿毒癥肝損傷的發生機制
目前研究[3-4]認為，膿毒癥肝損傷發生的病理生理機制包括：感染病原微生物、微循環功能障礙、炎癥因子釋放、細胞凋亡、自噬、氧自由基激活、線粒體功能障礙、血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）釋放等。
1.1 微循環功能障礙
微循環功能障礙在膿毒癥引起的多臟器功能障礙綜合征中起著至關重要的作用[8]。在膿毒癥早期，循環處于高血流動力學狀態，但由于肝細胞需氧量增加和氧攝取利用障礙，細胞仍處于缺氧狀態。膿毒性休克時心排出量正常或異常，引起外周阻力降低，平均動脈壓下降，肝動脈血流下降，胃腸道血液等內臟器官的血液重新分布，加重肝臟的缺血缺氧[9-10]。胃腸道缺血缺氧時腸道菌群移位，造成大量細菌及內毒素的釋放，從而加重肝臟損傷。研究[8]表明，當膿毒性休克時，經過液體復蘇后，雖然機體有效血流量顯著增加，但肝臟微血管的灌注通常只有輕微改善。
1.2 炎癥因子釋放
當機體處于感染狀態下會引起氧化應激反應，自由基及其代謝產物等趨化炎癥細胞進入肝臟，引起大量炎性細胞因子釋放[11]。膿毒癥時內毒素進入血液循環，激活核因子活化蛋白轉錄因子 1 和核因子 κB（NF-κB），從而啟動靶基因的轉錄和表達，促進炎性反應發生[12]。近期有文獻[13]表明，p38/NF-κB 信號通路在膿毒癥介導的心肌細胞炎癥反應過程中發揮重要作用。Kupffer 細胞是存在于肝血竇內的單核巨噬細胞，肝臟缺血缺氧后 Kupffer 細胞被激活，廣泛參與急性和慢性炎性反應的發病過程[14]。Kupffer 細胞比其他肝細胞更早、更快地接觸到血液循環中的物質[15]；并且 Kupffer 細胞被激活后可以產生大量炎癥介質、氧自由基、PAF 等，Kupffer 細胞的激活可進一步促進肝損傷的進程。同時，細胞因子和 PAF 的釋放又可以通過多種途徑誘導 Kupffer 細胞，反向刺激細胞因子的釋放。
1.3 氧自由基和脂質過度氧化
正常生理狀態下，機體只產生少量的氧自由基，然后氧自由基被內源性清除劑如過氧化變位酶分解，但在一些病理情況下，氧自由基產生數量超過了組織抗氧化的代償能力，導致細胞脂質過氧化和溶酶體產生，使機體處于一種氧化應激狀態[16]。氧自由基是肝細胞壞死損傷的重要因素之一，氧自由基是氧化應激反應造成肝細胞壞死的中間產物，它們再形成脂質過氧化終產物—丙二醛，丙二醛進一步破壞線粒體膜的完整性[17]及損傷線粒體的結構和功能，造成能量代謝障礙[18]。脂質過氧化物也可使膜蛋白發生交聯反應，從而進一步引起肝細胞的壞死[19]。當機體處于氧化應激狀態時，可對細胞內膜結構起到破壞作用，從而改變膜的通透性；氧化應激同時促進炎癥反應和免疫反應，加重肝細胞的損傷[20]。
1.4 PAF 釋放
PAF 不僅能促進血小板橋聯和血栓的形成，同時也能促進炎癥介質及自由基的釋放[21-22]，尤其在缺血缺氧、細菌內毒素移位、創傷等多種刺激因素作用下。PAF 可以由血小板、中性粒細胞，嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、巨噬細胞等多種體內細胞產生。PAF 與受體結合后，可激活多條信號傳導通路（包括 NK-κB 通路），進一步促進炎癥介質合成與釋放[23]。目前，PAF 被認為是體內最強的血小板聚集劑，可以促進血小板聚集和活化，在肝臟內形成微血栓，從而影響肝臟的血液循環。
2 PPAR-β 對膿毒癥肝損傷的保護作用機制
過氧化物酶增殖物激活受體家族（peroxisome proliferater-activated receptor，PPARs）是配體依賴性轉錄因子，屬于一類核激素受體超家族，它包括過氧化物酶體增殖物激活受體-α（PPAR-α）、PPAR-β和過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPAR-γ）3 種亞型[24]，不同亞型在組織中的分布不同，發揮的生理作用也不盡相同。當前研究[25]表明，PPARs 在細胞能量代謝、增殖凋亡、脂質穩態、炎癥反應調節等方面發揮重要作用，目前研究較多的是 PPAR-α 和 PPAR-γ。人們普遍認為 PPAR-α 和 PPAR-γ 具有抗炎作用，同時目前的研究[24]更明確地界定了 PPAR-α 和 PPAR-γ 的抗炎作用，而 PPAR-β 的相關研究卻仍在探索中。1992 年，PPAR-β 最早發現于人骨肉瘤細胞中，后經研究證實其幾乎廣泛表達于所有的組織。雖然 PPAR-β 是普遍表達的，但其在不同組織中的表達水平取決于細胞類型和疾病狀態[26]。其在腎臟、肝臟、腸道、腹部脂肪組織及骨骼肌中的表達水平較高，這被認為與脂肪酸氧化、調節血膽固醇濃度和血糖水平有關[27]。然而，人們對于 PPAR-β 的認知還處于初級階段，推測 PPAR-β 可能在炎癥反應、氧化應激以及調控細胞凋亡方面發揮著重要作用。
2.1 PPAR-β 的抗炎作用
有學者[28]研究了 PPARs 受體的 3 種表型，發現在亞臨床期體內實驗中應用選擇性 PPAR-β 激動劑，能夠起到抗炎的效果，從而在炎癥疾病中起到保護作用。炎性體是一種存在于細胞質中的大分子復合物，能夠誘導 IL-1β、IL-18 等炎性細胞因子的分泌。炎性體一般是具有 NOD 樣受體（NLR）家族成員的蛋白，通常根據 NLR 蛋白不同劃分為不同類的炎性體。炎性體 NLRP3 蛋白、配體凋亡相關斑點樣蛋白（ASC）和無活性的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 1（CASPASE-1）前體構成了 NLRP3 炎性體。目前認為，NLRP3 激活與線粒體損傷引起的活性氧（ROS）產生、線粒體 DNA 改變、鈣離子濃度的改變和細胞內的鉀離子外流有關[29]。同時發現，NLRP3 炎性體在體內主要表達于巨噬細胞、中性粒細胞等免疫細胞和免疫器官中，能夠加重急性肝功能損傷、慢性肝病和病毒性肝炎病程。因此我們推斷，NLRP3 可能是治療膿毒性肝損傷的重要因子。NLRP3 是核因子 NF-κB 的上游效應分子。NF-κB 蛋白是一種轉錄因子，它廣泛存在所有細胞中。在生理狀態下，NF-κB 蛋白發揮著重要的生理作用，同時也參與炎性反應等病理生理過程，大部分抗炎藥物就是通過抑制 NF-κB 蛋白的活化水平達到減輕炎性反應的目的的[30]。
NLRP3 可通過轉錄因子 NF-κB 通路激活腫瘤壞死因子 α（TNF-α）等相關炎癥因子，來影響細胞因子的生成，以及細胞增殖、分化和死亡，調控炎癥反應、氧化應激等多種生物學過程[31]。PPAR-β 是 NF-κB 的上游效應分子，能夠通過抑制 NF-κB 的活化，從而下調脂多糖（LPS）介導的 TNF-α 和 IL-1β 誘導的 PGE2 的表達 [32-33]。PPAR-β/δ 活化通過激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）-細胞外信號調節激酶 1/2（MEK 1/2）通路，來抑制 LPS 誘導的細胞因子表達和分泌，從而阻止 NF-κB 的激活。在某種程度上可以認為，PPAR-β 可以下調 NLRP3 的表達水平，從而減弱膿毒性肝損傷的炎癥反應。在 2 型糖尿病大鼠模型中，PPAR-β 的內源性激動劑（GW0742）能降低肝組織中促炎性細胞因子 TNF-α 和單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）的含量，降低肝脂肪積累[34]。有研究者[35]用 PPAR-β 的抑制劑 GW0742 預處理大腦半球梗塞的大鼠，發現預處理后能夠明顯上調 B 淋巴細胞瘤-2 基因（BCL-2）的表達，縮小梗塞范圍，降低神經功能缺損程度評分（NDS），減輕水腫，下調 IL-1β、NF-κB、TNF-α 及 Bax 表達，減少誘導型一氧化氮合酶（iNOS）的產生，減輕梗死區域細胞的凋亡，從而推斷 PPAR-β 的激動劑 GW0742 能夠減輕大鼠急性缺血性腦卒中損傷，這可能與其抑制炎癥反應及抗凋亡作用相關。因此，PPAR-β 可能為治療膿毒癥肝損傷提供了新的方法，從而降低膿毒癥的致死率。
2.2 PPAR-β 的抗凋亡作用
在肝損傷的病理生理學機制中，肝細胞凋亡是最基本的中心環節[36]。因此，細胞凋亡在膿毒癥肝損傷的發生和發展中占有重要地位。PPAR-β 活化后表達的基因能夠阻止角蛋白細胞程序化死亡，抑制細胞黏附或移位至細胞外基質。腎臟髓間質細胞暴露于高滲環境中，會促進產生前列環素（PGI2），這會序貫出現 PPAR-β 介導的凋亡進程，從而增加髓間質細胞的存活率[37]。Letavernier 等[38]在體外實驗中發現，PPAR-β 激活能夠促進細胞存活和細胞骨架的重組；在動物實驗中發現，PPAR-β 基因缺失小鼠更容易出現腎臟缺血再灌注損傷；相反，給予 PPAR-β 激動劑預處理后，能夠明顯改善損傷程度，PPAR-β 激活對缺血性急性腎功能衰竭有很好的保護作用，所以推斷 PPAR 激動劑是一種新的腎臟保護措施。同樣人們認為，PPAR-β 可能在癌癥的發展中起作用，而它在結腸癌、乳腺癌和前列腺癌中的作用已經引起了人們的高度關注[39]。PPAR-β激動劑可以通過減輕炎癥反應及調控細胞凋亡機制來減輕肝損傷時的細胞凋亡，是新的肝臟保護措施，能夠減緩膿毒性肝損傷的進展。
2.3 PPAR-β 的抗氧化作用
有學者[40]發現，通過激活 PPAR-β 內源性激動劑抑制環氧（cyclooxygenase，COX）的生物活性，減少氧自由基的釋放，降低肝臟的脂質過氧化和氧化應激反應，能提高 PPAR-β 的表達水平。PPAR-β 激動劑 GW501516 和 GW610742 能明顯降低 TNF-α、IL-1β 等炎癥因子誘導產生的細胞間黏附分子 1（VCAM-1）和 E 選擇素（E-selectin）的表達水平，并阻止白細胞與內皮細胞的黏附[41]。GW610742 通過上調抗氧化基因如硫氧還蛋白（thioredoxin）、過氧化氫酶（catalase）和重組人超氧化物歧化酶 1（SOD1）的表達，來清除缺血缺氧導致產生的活性氧，減輕氧化應激反應帶來的肝損傷[42]。研究[43]表明，PPAR-β 可以減少損傷部位腫瘤壞死因子等炎癥因子的釋放，調節細胞適應氧化應激狀態，抑制細胞凋亡，同時還能抑制中性粒細胞的激活，從而發揮抗細胞凋亡和損傷的保護效應。TNF-α、IL-6、iNOS 和 COX2 的表達水平可以被 PPAR-β 激動劑有效地抑制；同樣，給予 PPAR-β 激動劑后發現，MCP-1 和 IL-1β 的表達水平也有所下降[43]。
關于 PPAR-β 在膿毒癥中的相關研究報道極為有限，尚無機制探討的深入研究。筆者團隊的動物實驗結果（待發表）表明，膿毒癥肝損傷過程中 PPAR-β 的表達顯著上調，應用激動劑 GW0742 能夠顯著降低肝損傷的損傷程度。綜上所述，PPAR-β 可以調控 NLRP3 的炎性通路及抑制相關炎性因子的表達、減輕線粒體的損傷，從而起到抗氧化作用，并對細胞凋亡進行調控等，從而減輕膿毒癥時的肝損傷。因此我們可以推斷，PPAR-β 可以減輕膿毒性肝損傷的進展。PPAR-β 在膿毒癥肝損傷中保護機制的揭示，有望為膿毒癥肝損傷的防治提供新的治療靶點及提供新的靶向治療藥物。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：李娜娜主要負責撰寫文章，張馨予提供前期實驗結果，楊威和孟祥林負責提綱和檢索文獻，趙鳴雁和于凱江參與選題和設計，劉微負責病理和分子生物學審核，康凱負責總體核對、修改關鍵性數據和與編輯部溝通。
膿毒癥（sepsis）主要指宿主對感染產生特異性反應，進而導致多器官功能障礙，具有高發病率以及病死率的特點[1]。膿毒癥誘導的器官功能障礙常見于肺、腎、肝、血液、心血管、中樞神經等[2]。肝臟作為人體中最大的網狀內皮細胞系統器官，在重癥感染患者的器官損傷中較為常見。膿毒癥中，急性肝損傷可以由肝臟吞噬清除入侵的各種致病微生物及其代謝產物以防御感染導致，同時亦會促進一系列炎癥反應的激活，導致微循環缺血缺氧等而加重損傷，甚至發生急性肝功能衰竭[3-4]。急性肝損傷可發生在膿毒癥的任何階段，是病情進入多器官功能障礙綜合征的重要標志。研究表明，合并肝損傷的膿毒癥及膿毒性休克患者的死亡率高達 65%～75%[5]，肝損傷與膿毒癥死亡率呈正相關[6]。膽汁酸在肝腸循環中的代謝障礙，以及因感染所導致的膽汁、膽紅素等代謝障礙導致膿毒癥肝損傷時，常伴有高膽紅素血癥等臨床表現，而膿毒癥是導致患者膽汁淤積癥的第二大病因，且膽汁淤積主要與革蘭陰性菌感染有關，尤其是腹腔內感染；此外，肺炎、腎盂腎炎、心內膜炎等也可能導致膽汁淤積性肝損傷[7]。事實上，膿毒癥誘導的肝損傷及肝功能障礙在臨床上已引起了廣泛關注，但相對于肺、腎等器官，目前對于膿毒癥肝損傷的病理生理及分子機制的研究較少。過氧化物酶體增殖物激活受體-βPPAR-β，又稱 PPAR-δ）是核受體超家族中 PPAR 亞群的成員之一，PPAR-β 可能在炎癥反應、氧化應激以及調控細胞凋亡方面發揮著重要作用。筆者現結合相關文獻，就膿毒癥肝損傷的機制及 PPAR-β對肝損傷的保護作用的研究進展進行綜述。
1 膿毒癥肝損傷的發生機制
目前研究[3-4]認為，膿毒癥肝損傷發生的病理生理機制包括：感染病原微生物、微循環功能障礙、炎癥因子釋放、細胞凋亡、自噬、氧自由基激活、線粒體功能障礙、血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）釋放等。
1.1 微循環功能障礙
微循環功能障礙在膿毒癥引起的多臟器功能障礙綜合征中起著至關重要的作用[8]。在膿毒癥早期，循環處于高血流動力學狀態，但由于肝細胞需氧量增加和氧攝取利用障礙，細胞仍處于缺氧狀態。膿毒性休克時心排出量正常或異常，引起外周阻力降低，平均動脈壓下降，肝動脈血流下降，胃腸道血液等內臟器官的血液重新分布，加重肝臟的缺血缺氧[9-10]。胃腸道缺血缺氧時腸道菌群移位，造成大量細菌及內毒素的釋放，從而加重肝臟損傷。研究[8]表明，當膿毒性休克時，經過液體復蘇后，雖然機體有效血流量顯著增加，但肝臟微血管的灌注通常只有輕微改善。
1.2 炎癥因子釋放
當機體處于感染狀態下會引起氧化應激反應，自由基及其代謝產物等趨化炎癥細胞進入肝臟，引起大量炎性細胞因子釋放[11]。膿毒癥時內毒素進入血液循環，激活核因子活化蛋白轉錄因子 1 和核因子 κB（NF-κB），從而啟動靶基因的轉錄和表達，促進炎性反應發生[12]。近期有文獻[13]表明，p38/NF-κB 信號通路在膿毒癥介導的心肌細胞炎癥反應過程中發揮重要作用。Kupffer 細胞是存在于肝血竇內的單核巨噬細胞，肝臟缺血缺氧后 Kupffer 細胞被激活，廣泛參與急性和慢性炎性反應的發病過程[14]。Kupffer 細胞比其他肝細胞更早、更快地接觸到血液循環中的物質[15]；并且 Kupffer 細胞被激活后可以產生大量炎癥介質、氧自由基、PAF 等，Kupffer 細胞的激活可進一步促進肝損傷的進程。同時，細胞因子和 PAF 的釋放又可以通過多種途徑誘導 Kupffer 細胞，反向刺激細胞因子的釋放。
1.3 氧自由基和脂質過度氧化
正常生理狀態下，機體只產生少量的氧自由基，然后氧自由基被內源性清除劑如過氧化變位酶分解，但在一些病理情況下，氧自由基產生數量超過了組織抗氧化的代償能力，導致細胞脂質過氧化和溶酶體產生，使機體處于一種氧化應激狀態[16]。氧自由基是肝細胞壞死損傷的重要因素之一，氧自由基是氧化應激反應造成肝細胞壞死的中間產物，它們再形成脂質過氧化終產物—丙二醛，丙二醛進一步破壞線粒體膜的完整性[17]及損傷線粒體的結構和功能，造成能量代謝障礙[18]。脂質過氧化物也可使膜蛋白發生交聯反應，從而進一步引起肝細胞的壞死[19]。當機體處于氧化應激狀態時，可對細胞內膜結構起到破壞作用，從而改變膜的通透性；氧化應激同時促進炎癥反應和免疫反應，加重肝細胞的損傷[20]。
1.4 PAF 釋放
PAF 不僅能促進血小板橋聯和血栓的形成，同時也能促進炎癥介質及自由基的釋放[21-22]，尤其在缺血缺氧、細菌內毒素移位、創傷等多種刺激因素作用下。PAF 可以由血小板、中性粒細胞，嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、巨噬細胞等多種體內細胞產生。PAF 與受體結合后，可激活多條信號傳導通路（包括 NK-κB 通路），進一步促進炎癥介質合成與釋放[23]。目前，PAF 被認為是體內最強的血小板聚集劑，可以促進血小板聚集和活化，在肝臟內形成微血栓，從而影響肝臟的血液循環。
2 PPAR-β 對膿毒癥肝損傷的保護作用機制
過氧化物酶增殖物激活受體家族（peroxisome proliferater-activated receptor，PPARs）是配體依賴性轉錄因子，屬于一類核激素受體超家族，它包括過氧化物酶體增殖物激活受體-α（PPAR-α）、PPAR-β和過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPAR-γ）3 種亞型[24]，不同亞型在組織中的分布不同，發揮的生理作用也不盡相同。當前研究[25]表明，PPARs 在細胞能量代謝、增殖凋亡、脂質穩態、炎癥反應調節等方面發揮重要作用，目前研究較多的是 PPAR-α 和 PPAR-γ。人們普遍認為 PPAR-α 和 PPAR-γ 具有抗炎作用，同時目前的研究[24]更明確地界定了 PPAR-α 和 PPAR-γ 的抗炎作用，而 PPAR-β 的相關研究卻仍在探索中。1992 年，PPAR-β 最早發現于人骨肉瘤細胞中，后經研究證實其幾乎廣泛表達于所有的組織。雖然 PPAR-β 是普遍表達的，但其在不同組織中的表達水平取決于細胞類型和疾病狀態[26]。其在腎臟、肝臟、腸道、腹部脂肪組織及骨骼肌中的表達水平較高，這被認為與脂肪酸氧化、調節血膽固醇濃度和血糖水平有關[27]。然而，人們對于 PPAR-β 的認知還處于初級階段，推測 PPAR-β 可能在炎癥反應、氧化應激以及調控細胞凋亡方面發揮著重要作用。
2.1 PPAR-β 的抗炎作用
有學者[28]研究了 PPARs 受體的 3 種表型，發現在亞臨床期體內實驗中應用選擇性 PPAR-β 激動劑，能夠起到抗炎的效果，從而在炎癥疾病中起到保護作用。炎性體是一種存在于細胞質中的大分子復合物，能夠誘導 IL-1β、IL-18 等炎性細胞因子的分泌。炎性體一般是具有 NOD 樣受體（NLR）家族成員的蛋白，通常根據 NLR 蛋白不同劃分為不同類的炎性體。炎性體 NLRP3 蛋白、配體凋亡相關斑點樣蛋白（ASC）和無活性的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 1（CASPASE-1）前體構成了 NLRP3 炎性體。目前認為，NLRP3 激活與線粒體損傷引起的活性氧（ROS）產生、線粒體 DNA 改變、鈣離子濃度的改變和細胞內的鉀離子外流有關[29]。同時發現，NLRP3 炎性體在體內主要表達于巨噬細胞、中性粒細胞等免疫細胞和免疫器官中，能夠加重急性肝功能損傷、慢性肝病和病毒性肝炎病程。因此我們推斷，NLRP3 可能是治療膿毒性肝損傷的重要因子。NLRP3 是核因子 NF-κB 的上游效應分子。NF-κB 蛋白是一種轉錄因子，它廣泛存在所有細胞中。在生理狀態下，NF-κB 蛋白發揮著重要的生理作用，同時也參與炎性反應等病理生理過程，大部分抗炎藥物就是通過抑制 NF-κB 蛋白的活化水平達到減輕炎性反應的目的的[30]。
NLRP3 可通過轉錄因子 NF-κB 通路激活腫瘤壞死因子 α（TNF-α）等相關炎癥因子，來影響細胞因子的生成，以及細胞增殖、分化和死亡，調控炎癥反應、氧化應激等多種生物學過程[31]。PPAR-β 是 NF-κB 的上游效應分子，能夠通過抑制 NF-κB 的活化，從而下調脂多糖（LPS）介導的 TNF-α 和 IL-1β 誘導的 PGE2 的表達 [32-33]。PPAR-β/δ 活化通過激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）-細胞外信號調節激酶 1/2（MEK 1/2）通路，來抑制 LPS 誘導的細胞因子表達和分泌，從而阻止 NF-κB 的激活。在某種程度上可以認為，PPAR-β 可以下調 NLRP3 的表達水平，從而減弱膿毒性肝損傷的炎癥反應。在 2 型糖尿病大鼠模型中，PPAR-β 的內源性激動劑（GW0742）能降低肝組織中促炎性細胞因子 TNF-α 和單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）的含量，降低肝脂肪積累[34]。有研究者[35]用 PPAR-β 的抑制劑 GW0742 預處理大腦半球梗塞的大鼠，發現預處理后能夠明顯上調 B 淋巴細胞瘤-2 基因（BCL-2）的表達，縮小梗塞范圍，降低神經功能缺損程度評分（NDS），減輕水腫，下調 IL-1β、NF-κB、TNF-α 及 Bax 表達，減少誘導型一氧化氮合酶（iNOS）的產生，減輕梗死區域細胞的凋亡，從而推斷 PPAR-β 的激動劑 GW0742 能夠減輕大鼠急性缺血性腦卒中損傷，這可能與其抑制炎癥反應及抗凋亡作用相關。因此，PPAR-β 可能為治療膿毒癥肝損傷提供了新的方法，從而降低膿毒癥的致死率。
2.2 PPAR-β 的抗凋亡作用
在肝損傷的病理生理學機制中，肝細胞凋亡是最基本的中心環節[36]。因此，細胞凋亡在膿毒癥肝損傷的發生和發展中占有重要地位。PPAR-β 活化后表達的基因能夠阻止角蛋白細胞程序化死亡，抑制細胞黏附或移位至細胞外基質。腎臟髓間質細胞暴露于高滲環境中，會促進產生前列環素（PGI2），這會序貫出現 PPAR-β 介導的凋亡進程，從而增加髓間質細胞的存活率[37]。Letavernier 等[38]在體外實驗中發現，PPAR-β 激活能夠促進細胞存活和細胞骨架的重組；在動物實驗中發現，PPAR-β 基因缺失小鼠更容易出現腎臟缺血再灌注損傷；相反，給予 PPAR-β 激動劑預處理后，能夠明顯改善損傷程度，PPAR-β 激活對缺血性急性腎功能衰竭有很好的保護作用，所以推斷 PPAR 激動劑是一種新的腎臟保護措施。同樣人們認為，PPAR-β 可能在癌癥的發展中起作用，而它在結腸癌、乳腺癌和前列腺癌中的作用已經引起了人們的高度關注[39]。PPAR-β激動劑可以通過減輕炎癥反應及調控細胞凋亡機制來減輕肝損傷時的細胞凋亡，是新的肝臟保護措施，能夠減緩膿毒性肝損傷的進展。
2.3 PPAR-β 的抗氧化作用
有學者[40]發現，通過激活 PPAR-β 內源性激動劑抑制環氧（cyclooxygenase，COX）的生物活性，減少氧自由基的釋放，降低肝臟的脂質過氧化和氧化應激反應，能提高 PPAR-β 的表達水平。PPAR-β 激動劑 GW501516 和 GW610742 能明顯降低 TNF-α、IL-1β 等炎癥因子誘導產生的細胞間黏附分子 1（VCAM-1）和 E 選擇素（E-selectin）的表達水平，并阻止白細胞與內皮細胞的黏附[41]。GW610742 通過上調抗氧化基因如硫氧還蛋白（thioredoxin）、過氧化氫酶（catalase）和重組人超氧化物歧化酶 1（SOD1）的表達，來清除缺血缺氧導致產生的活性氧，減輕氧化應激反應帶來的肝損傷[42]。研究[43]表明，PPAR-β 可以減少損傷部位腫瘤壞死因子等炎癥因子的釋放，調節細胞適應氧化應激狀態，抑制細胞凋亡，同時還能抑制中性粒細胞的激活，從而發揮抗細胞凋亡和損傷的保護效應。TNF-α、IL-6、iNOS 和 COX2 的表達水平可以被 PPAR-β 激動劑有效地抑制；同樣，給予 PPAR-β 激動劑后發現，MCP-1 和 IL-1β 的表達水平也有所下降[43]。
關于 PPAR-β 在膿毒癥中的相關研究報道極為有限，尚無機制探討的深入研究。筆者團隊的動物實驗結果（待發表）表明，膿毒癥肝損傷過程中 PPAR-β 的表達顯著上調，應用激動劑 GW0742 能夠顯著降低肝損傷的損傷程度。綜上所述，PPAR-β 可以調控 NLRP3 的炎性通路及抑制相關炎性因子的表達、減輕線粒體的損傷，從而起到抗氧化作用，并對細胞凋亡進行調控等，從而減輕膿毒癥時的肝損傷。因此我們可以推斷，PPAR-β 可以減輕膿毒性肝損傷的進展。PPAR-β 在膿毒癥肝損傷中保護機制的揭示，有望為膿毒癥肝損傷的防治提供新的治療靶點及提供新的靶向治療藥物。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：李娜娜主要負責撰寫文章，張馨予提供前期實驗結果，楊威和孟祥林負責提綱和檢索文獻，趙鳴雁和于凱江參與選題和設計，劉微負責病理和分子生物學審核，康凱負責總體核對、修改關鍵性數據和與編輯部溝通。