引用本文: 葉甲舟, 黎樂群. 肝癌合并門靜脈癌栓外科治療進展:超巴塞羅那肝癌診療指南. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(5): 532-537. doi: 10.7507/1007-9424.201904085 復制
肝細胞癌(以下簡稱“肝癌”)是全球發病率排名第 5 位的高發惡性腫瘤[1]。我國肝癌發病率及病死率均居惡性腫瘤發病率及病死率的第 4 位和第 2 位[2]。肝癌極易侵犯門靜脈系統而形成門靜脈癌栓(PVTT),其發生率為 44.0%~62.2%[3]。肝癌患者出現 PVTT 時若得不到及時治療其中位生存時間僅為 2.7~4.0 個月[4]。由于早期肝癌臨床癥狀不明顯,70%~80% 患者就診時病情已為進展期,而其中 PVTT 已經不同程度地發生于 10%~60% 的進展期肝癌患者[5]。雖然現在肝癌的各類臨床亞專科在治療方面取得了巨大進步,但就目前現狀而言,肝癌治療的總體預后仍不理想。
目前國際上廣泛應用的肝癌巴塞羅那(BCLC)指南中將肝癌合并 PVTT 的患者認定為進展期肝癌(BCLC 分期 C 期),對此期患者僅推薦使用口服分子靶向藥物索拉非尼作為唯一的一線治療方案[6]。然而,Sharp 試驗[7]和 Oriental 研究[8]顯示,無論對于歐美人群還是亞洲人群,索拉非尼僅僅比安慰劑將 BCLC 分期 C 期患者的生存期延長將近 3 個月,治療效果并不理想。BCLC 分期在對肝癌合并 PVTT 的患者推薦治療策略時存在其自身局限性:① 沒有將合并 PVTT 患者與其他類型(合并肝靜脈系統癌栓、肝癌破裂出血、肝癌轉移等情況)的 BCLC 分期 C 期患者區別開;② 沒有將 PVTT 分型對肝癌預后的影響這一因素充分考慮;③ 就循證證據而言,在推薦治療策略時,BCLC 分期對于 C 期患者并沒有將索拉非尼以外的其他治療方式進行比較分析;④ BCLC 分期僅對不同分期的肝癌患者推薦了單一的治療方式,并沒有提供多學科協作團隊(MDT)診治的理念和策略。
隨著新的循證醫學證據的出現,對合并 PVTT 肝癌患者的治療存在不同意見,認為外科手術、肝動脈化療栓塞(TACE)、放療、化療、聯合靶向治療、免疫治療等多種治療手段的綜合治療可獲得更滿意療效。筆者就外科手術聯合 MDT 在肝癌合并 PVTT 患者治療中的進展及現狀進行階段性分析。
1 PVTT 的分型及外科手術治療方式
PVTT 是進展期肝癌最重要的表現之一,其發生的部位、范圍與預后密切相關,雖然國際上常用的肝癌分期如 TNM 分期、BCLC 分期、日本綜合分期(JIS)等都認為其在肝癌的臨床分期系統中占有重要的權重影響[9-10],但均未進一步細化分型。
1.1 PVTT 的分型
目前,基于影像學檢查根據癌栓侵犯門靜脈系統的范圍及程度分型,使用較多的有日本的 Vp 分型[11]和中國程樹群教授提出的程氏分型[12-13]。日本 Vp 分型具體為:Vp1 型:PVTT 侵犯二級門靜脈分支的遠端;Vp2 型:PVTT 侵犯二級分支;Vp3 型:PVTT 侵犯一級分支;Vp4 型:PVTT 侵犯門靜脈主干或同時侵犯門靜脈左、右支或腸系膜上靜脈。程氏分型與 Vp 分型相似,但相較于 Vp 分型更為詳細:Ⅰ 0 型:術后病理學診斷微血管癌栓;Ⅰ型:PVTT侵犯肝葉或肝段的門靜脈分支;Ⅱa 型:PVTT 侵犯門靜脈的左支或右支;Ⅱb 型:PVTT 同時侵犯門靜脈的左支和右支;Ⅲ型:PVTT 侵犯門靜脈主干;Ⅳ型:PVTT 侵犯腸系膜上靜脈。我國學者的研究[14-15]表明,程氏分型較日本 Vp 分型更適于中國 PVTT 肝癌患者的病情評估、治療選擇和預后判斷。因此,中國醫師在對肝癌患者進行治療時使用程氏分型作為 PVTT 的中國分型標準。
1.2 PVTT 的外科手術治療方式
對于可切除的肝癌合并 PVTT 的手術方式包括以下幾種[16]:① 對于 PVTT 程氏分型Ⅰ型或Ⅱ型患者,可行肝葉切除或半肝切除術,將包括腫瘤、PVTT 及受累的門靜脈一并切除;② 對于 PVTT 程氏分型Ⅲ型患者,切除原發病灶后,切除 PVTT 的手術方式主要包括經肝斷端取栓術、PVTT 及受累門靜脈切除后行門靜脈重建和門靜脈斷端取栓并門靜脈內膜剝脫術 3 種,有研究[17]證明這 3 種手術方式的預后無明顯差別,外科醫師可根據具體病情進行選擇實施。
2 外科手術治療肝癌合并 PVTT
首先,我們對亞太地區(本研究中僅包括中國的大陸、香港和臺灣地區以及日本和韓國)各中心 1980–2012 年期間發布的英文文獻[11,18-47]進行分析總結后發現,外科手術治療肝癌合并 PVTT 患者的總生存率和無瘤生存率差異較大,1、3、5 年總生存率分別為 18%~87%、0~68% 和 0~61%,1、3、5 年無瘤生存率分別為 8.4%~73.3%、0~32% 和 0~22%,而并發癥發病率和院內死亡率分別為 4%~60% 和 0~6.25%(表 1)。另外,我們通過統計分析發現,隨著外科手術技術的提高、手術器械及設備的更新和圍手術期管理水平的進步,肝癌合并 PVTT 患者手術治療后 1、3、5 年總生存期呈現出上升趨勢(圖 1a–1c),而術后并發癥的發生率則呈現出下降趨勢(圖 1d)[48]。
然后我們根據 PVTT 中國程氏分型和日本 Vp 分型對既往手術治療肝癌合并 PVTT 分層研究的文獻進一步分析后發現,中國的研究結果表明,對于可切除的肝癌合并程氏Ⅰ型和Ⅱ型 PVTT 肝癌患者手術后 1、3、5 年總生存率明顯優于程氏Ⅲ型和Ⅳ型 PVTT 患者[31,36]。日本一項全國范圍內多中心研究[44]結果表明,經過傾向性配對分析后,對于可切除的肝癌合并 Vp 1~3 型 PVTT 肝癌患者,手術后 1、3、5 年總生存率明顯優于 Vp4 型 PVTT 患者;同時經過傾向性分析后發現,對于 Vp 1~3 型 PVTT肝癌患者,在肝功能儲備良好(Child-Pugh 分級 A 或 B 級)的情況下,接受手術治療患者其 1、3、5 年總生存率明顯優于非手術治療患者;且該研究中強調了 PVTT 的分型是影響肝癌合并 PVTT 的獨立預后相關因素,排除了年齡、肝炎病毒感染、血清甲胎蛋白陽性或陰性、多發腫瘤等因素干擾。相似地,來自中國大陸和臺灣地區的多項研究[36,49]也得出了相同結論:對于可切除的肝癌合并程氏Ⅰ型和Ⅱ型 PVTT 肝癌患者,接受手術治療患者其 1、3、5 年總生存率明顯優于 TACE 治療患者;然而,對于程氏Ⅲ型和Ⅳ型 PVTT 肝癌患者,相比于 TACE 治療手術治療并不能明顯地延長患者的生存期。
雖然目前國際上就外科手術治療是否適用于肝癌合并 PVTT 尚未有統一意見,但從既往亞太地區的研究中我們可以得出階段性的結論。中國醫師協會肝癌專業委員會發布的《肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學科診治中國專家共識(2018 版)》[16]基于較高級別循證依據的基礎上,對此做出了明確推薦:外科手術治療適用于部分有選擇性的肝癌合并 PVTT 的患者:首先,原發腫瘤為可切除;其次,PVTT 未累及門靜脈主干(即程氏Ⅰ型和Ⅱ型或 Vp 1~3 型 PVTT);再者,患者具備良好的肝功能 Child-Pugh A 或 B 級、ECOG 評分 0~1 分。為廣大臨床工作者提供了很好的診療依據及推薦;此外,對于肝癌原發灶可切除的 PVTT Ⅲ型患者在具備良好肝功能儲備的前提下仍然可考慮選擇手術切除,或是經過 TACE、放療或是靶向、免疫治療降期后行手術切除。除此之外,肝癌合并 PVTT 患者經外科手術治療后除有助于延長生存期外,收益是多方面的,如有助于減小腫瘤負荷、緩解肝靜脈高壓及減少其嚴重并發癥如消化道大出血的發生概率、促進肝功能恢復、提高患者生活質量等[23,40],為下一步肝臟局部治療或全身系統性治療創造有利條件。
3 外科手術聯合 MDT 診治肝癌合并 PVTT
PVTT 是肝內多發轉移和肝癌術后早期(術后 2 年內)復發的主要危險因素[50-54],這正是 BCLC 診治指南將 PVTT 視為肝癌手術禁忌證的重要原因[6-7]。然而,BCLC 診治指南的一個重要局限性正是沒有對 MDT 診治做出建議和推薦。
多年來,各學科在預防肝癌合并 PVTT 術后復發方面做出了努力并取得了一定的成果。目前,取得確切效果并得到《肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學科診治中國專家共識(2018 版)》[16]明確推薦的有術后輔助性 TACE 和術前小劑量多次輔助性放療。有 3 項臨床前瞻性隨機對照試驗[55-57]的結果均表明術后輔助性 TACE 有助于降低肝癌合并 PVTT 患者術后早期復發率并延長其無瘤生存期和總生存期。另外有 3 項回顧性研究[23,58-59]也得出了相同的結論。有另外 2 項研究[60-61]則表明,針對于肝癌合并 PVTT 術前放療可使 PVTT 降期,使部分患者得到手術治療且有助于降低術后復發率及延長生存期。尤其是其中第二軍醫大學東方肝膽醫院的研究[61]首次證實了小劑量多次放療可使 PVTT 的反應率明顯高于原發腫瘤(27% 比 13%),并且經過術前輔助性三位適形放療患者術后的早期復發率明顯低于單純手術患者(6 個月:47% 比 77%;12 個月:88.7% 比 97.7%),且明顯提高術后生存率(1 年:69% 比 20.7%;2 年:35.6% 比 0)。此外,另有研究[62]證實,窄切緣放療有助于降低微血管癌栓,即程氏Ⅰ 0 型 PVTT 術后的復發率并延長患者的生存期。
目前,其他輔助性治療預防肝癌合并 PVTT 術后復發的手段仍存在爭議和不確定性,如術前 TACE 雖然在一定程度上有助于腫瘤降期,但是其對于肝臟儲備功能的損害降低了手術的安全性并增加了術后并發癥的發生風險;術后口服索拉非尼雖然有助于延緩患者的復發,但 STORM 研究[63]已經證實術后輔助性口服索拉非尼并不能有效延長肝癌患者的生存期。
隨著多種肝癌靶向治療藥物(如樂伐替尼、瑞戈非尼、阿帕替尼)和腫瘤免疫治療藥物(如抗 PD-1 抗體、抗 PD-L1 抗體)等的更新,為肝癌合并 PVTT 術后復發的綜合防治提供了更多的選擇,但其有效性和安全性仍有待評估;術后輔助性全身靜脈化療或放療的有效性和安全性尚待高級別證據的驗證。有文獻[64-66]報道使用釔-90 微球選擇性內放療有助于原發腫瘤和 PVTT 的降期并提高手術切除率,但其有效性和安全性仍有待進一步評估。
此外,隨著肝臟快速康復外科、新型肝功能評分系統的運用、新型護肝類藥物、抗病毒性肝炎治療等的快速發展也為肝癌合并 PVTT 的外科治療提供了強有力的支持。
4 小結與展望
隨著近 40 年來肝臟腫瘤外科技術的快速發展和設備的更新以及圍手術期管理水平的提升,亞太地區采用外科手術治療肝癌合并 PVTT 的技術體系已經日趨成熟,現已取得了階段性的成果,體現為患者生存率不斷提高、術后并發癥和院內死亡率逐漸降低。基于大量證據的基礎上,亞太各地區均更新了各自的肝癌診療指南或專家共識,如中國醫師協會肝癌專業委員會發布的《肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學科診治中國專家共識(2018 版)》[16]、日本肝癌研究組(liver cancer study group of Japan)發布的《2014 update JSH Consensus-based Clinical Practice Guildelines for the Management of Hepatocellular Carcinoma》[67]、中國的香港專家共識《Hong Kong Consensus Recommendations on the Management of Hepatocellular Carcinoma》[68]等;并且在第五屆亞太原發性肝癌專家會議上,10 位來自亞太不同國家和地區的頂級肝癌專家投票一致認為 PVTT 并不是肝癌的絕對手術禁忌證并發布了專家共識《surgery for intermediate and advanced hepatocellular carcinoma: a consensus report from the 5th Asia-Pacific primary liver cancer expert meeting(APPLE 2014)》[69],均認為外科手術適合治療部分有選擇性的肝癌合并 PVTT 的患者,如原發腫瘤為可切除、PVTT 未累及門靜脈主干或對側門靜脈一級分支或 PVTT 累及門靜脈主干但降期治療有效、一般情況良好且具備良好的肝功能 Child-Pugh A 或 B 級。目前,最新的 BCLC 指南[70]也指出,一切有利于延長患者生存的治療均適用于各期的肝癌患者。但總體來說,目前肝癌合并 PVTT 的療效仍不理想,仍然需要各肝臟腫瘤專科同仁的努力,從而發揮 MDT 綜合治療的作用。
雖然外科手術治療肝癌合并 PVTT 在亞太地區取得了階段性的成效,但尚未得到國際上的完全認可,BCLC 指南也尚未對此做出本質修改。因此,仍然需要更高級別的循證證據支持。在外科臨床實踐中,由于倫理、可行性等方面的原因,隨機對照試驗往往難以開展和最終實現,研究者們越來越注重真實事件的研究,可更實際地體現手術治療肝癌合并 PVTT 的實際價值,高級別的循證證據值得期待。當有新的可靠證據出現后,相關的指南也應該及時做出更新,以便更好地指導廣大臨床醫師對于肝癌合并 PVTT 的診治。
肝細胞癌(以下簡稱“肝癌”)是全球發病率排名第 5 位的高發惡性腫瘤[1]。我國肝癌發病率及病死率均居惡性腫瘤發病率及病死率的第 4 位和第 2 位[2]。肝癌極易侵犯門靜脈系統而形成門靜脈癌栓(PVTT),其發生率為 44.0%~62.2%[3]。肝癌患者出現 PVTT 時若得不到及時治療其中位生存時間僅為 2.7~4.0 個月[4]。由于早期肝癌臨床癥狀不明顯,70%~80% 患者就診時病情已為進展期,而其中 PVTT 已經不同程度地發生于 10%~60% 的進展期肝癌患者[5]。雖然現在肝癌的各類臨床亞專科在治療方面取得了巨大進步,但就目前現狀而言,肝癌治療的總體預后仍不理想。
目前國際上廣泛應用的肝癌巴塞羅那(BCLC)指南中將肝癌合并 PVTT 的患者認定為進展期肝癌(BCLC 分期 C 期),對此期患者僅推薦使用口服分子靶向藥物索拉非尼作為唯一的一線治療方案[6]。然而,Sharp 試驗[7]和 Oriental 研究[8]顯示,無論對于歐美人群還是亞洲人群,索拉非尼僅僅比安慰劑將 BCLC 分期 C 期患者的生存期延長將近 3 個月,治療效果并不理想。BCLC 分期在對肝癌合并 PVTT 的患者推薦治療策略時存在其自身局限性:① 沒有將合并 PVTT 患者與其他類型(合并肝靜脈系統癌栓、肝癌破裂出血、肝癌轉移等情況)的 BCLC 分期 C 期患者區別開;② 沒有將 PVTT 分型對肝癌預后的影響這一因素充分考慮;③ 就循證證據而言,在推薦治療策略時,BCLC 分期對于 C 期患者并沒有將索拉非尼以外的其他治療方式進行比較分析;④ BCLC 分期僅對不同分期的肝癌患者推薦了單一的治療方式,并沒有提供多學科協作團隊(MDT)診治的理念和策略。
隨著新的循證醫學證據的出現,對合并 PVTT 肝癌患者的治療存在不同意見,認為外科手術、肝動脈化療栓塞(TACE)、放療、化療、聯合靶向治療、免疫治療等多種治療手段的綜合治療可獲得更滿意療效。筆者就外科手術聯合 MDT 在肝癌合并 PVTT 患者治療中的進展及現狀進行階段性分析。
1 PVTT 的分型及外科手術治療方式
PVTT 是進展期肝癌最重要的表現之一,其發生的部位、范圍與預后密切相關,雖然國際上常用的肝癌分期如 TNM 分期、BCLC 分期、日本綜合分期(JIS)等都認為其在肝癌的臨床分期系統中占有重要的權重影響[9-10],但均未進一步細化分型。
1.1 PVTT 的分型
目前,基于影像學檢查根據癌栓侵犯門靜脈系統的范圍及程度分型,使用較多的有日本的 Vp 分型[11]和中國程樹群教授提出的程氏分型[12-13]。日本 Vp 分型具體為:Vp1 型:PVTT 侵犯二級門靜脈分支的遠端;Vp2 型:PVTT 侵犯二級分支;Vp3 型:PVTT 侵犯一級分支;Vp4 型:PVTT 侵犯門靜脈主干或同時侵犯門靜脈左、右支或腸系膜上靜脈。程氏分型與 Vp 分型相似,但相較于 Vp 分型更為詳細:Ⅰ 0 型:術后病理學診斷微血管癌栓;Ⅰ型:PVTT侵犯肝葉或肝段的門靜脈分支;Ⅱa 型:PVTT 侵犯門靜脈的左支或右支;Ⅱb 型:PVTT 同時侵犯門靜脈的左支和右支;Ⅲ型:PVTT 侵犯門靜脈主干;Ⅳ型:PVTT 侵犯腸系膜上靜脈。我國學者的研究[14-15]表明,程氏分型較日本 Vp 分型更適于中國 PVTT 肝癌患者的病情評估、治療選擇和預后判斷。因此,中國醫師在對肝癌患者進行治療時使用程氏分型作為 PVTT 的中國分型標準。
1.2 PVTT 的外科手術治療方式
對于可切除的肝癌合并 PVTT 的手術方式包括以下幾種[16]:① 對于 PVTT 程氏分型Ⅰ型或Ⅱ型患者,可行肝葉切除或半肝切除術,將包括腫瘤、PVTT 及受累的門靜脈一并切除;② 對于 PVTT 程氏分型Ⅲ型患者,切除原發病灶后,切除 PVTT 的手術方式主要包括經肝斷端取栓術、PVTT 及受累門靜脈切除后行門靜脈重建和門靜脈斷端取栓并門靜脈內膜剝脫術 3 種,有研究[17]證明這 3 種手術方式的預后無明顯差別,外科醫師可根據具體病情進行選擇實施。
2 外科手術治療肝癌合并 PVTT
首先,我們對亞太地區(本研究中僅包括中國的大陸、香港和臺灣地區以及日本和韓國)各中心 1980–2012 年期間發布的英文文獻[11,18-47]進行分析總結后發現,外科手術治療肝癌合并 PVTT 患者的總生存率和無瘤生存率差異較大,1、3、5 年總生存率分別為 18%~87%、0~68% 和 0~61%,1、3、5 年無瘤生存率分別為 8.4%~73.3%、0~32% 和 0~22%,而并發癥發病率和院內死亡率分別為 4%~60% 和 0~6.25%(表 1)。另外,我們通過統計分析發現,隨著外科手術技術的提高、手術器械及設備的更新和圍手術期管理水平的進步,肝癌合并 PVTT 患者手術治療后 1、3、5 年總生存期呈現出上升趨勢(圖 1a–1c),而術后并發癥的發生率則呈現出下降趨勢(圖 1d)[48]。
然后我們根據 PVTT 中國程氏分型和日本 Vp 分型對既往手術治療肝癌合并 PVTT 分層研究的文獻進一步分析后發現,中國的研究結果表明,對于可切除的肝癌合并程氏Ⅰ型和Ⅱ型 PVTT 肝癌患者手術后 1、3、5 年總生存率明顯優于程氏Ⅲ型和Ⅳ型 PVTT 患者[31,36]。日本一項全國范圍內多中心研究[44]結果表明,經過傾向性配對分析后,對于可切除的肝癌合并 Vp 1~3 型 PVTT 肝癌患者,手術后 1、3、5 年總生存率明顯優于 Vp4 型 PVTT 患者;同時經過傾向性分析后發現,對于 Vp 1~3 型 PVTT肝癌患者,在肝功能儲備良好(Child-Pugh 分級 A 或 B 級)的情況下,接受手術治療患者其 1、3、5 年總生存率明顯優于非手術治療患者;且該研究中強調了 PVTT 的分型是影響肝癌合并 PVTT 的獨立預后相關因素,排除了年齡、肝炎病毒感染、血清甲胎蛋白陽性或陰性、多發腫瘤等因素干擾。相似地,來自中國大陸和臺灣地區的多項研究[36,49]也得出了相同結論:對于可切除的肝癌合并程氏Ⅰ型和Ⅱ型 PVTT 肝癌患者,接受手術治療患者其 1、3、5 年總生存率明顯優于 TACE 治療患者;然而,對于程氏Ⅲ型和Ⅳ型 PVTT 肝癌患者,相比于 TACE 治療手術治療并不能明顯地延長患者的生存期。
雖然目前國際上就外科手術治療是否適用于肝癌合并 PVTT 尚未有統一意見,但從既往亞太地區的研究中我們可以得出階段性的結論。中國醫師協會肝癌專業委員會發布的《肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學科診治中國專家共識(2018 版)》[16]基于較高級別循證依據的基礎上,對此做出了明確推薦:外科手術治療適用于部分有選擇性的肝癌合并 PVTT 的患者:首先,原發腫瘤為可切除;其次,PVTT 未累及門靜脈主干(即程氏Ⅰ型和Ⅱ型或 Vp 1~3 型 PVTT);再者,患者具備良好的肝功能 Child-Pugh A 或 B 級、ECOG 評分 0~1 分。為廣大臨床工作者提供了很好的診療依據及推薦;此外,對于肝癌原發灶可切除的 PVTT Ⅲ型患者在具備良好肝功能儲備的前提下仍然可考慮選擇手術切除,或是經過 TACE、放療或是靶向、免疫治療降期后行手術切除。除此之外,肝癌合并 PVTT 患者經外科手術治療后除有助于延長生存期外,收益是多方面的,如有助于減小腫瘤負荷、緩解肝靜脈高壓及減少其嚴重并發癥如消化道大出血的發生概率、促進肝功能恢復、提高患者生活質量等[23,40],為下一步肝臟局部治療或全身系統性治療創造有利條件。
3 外科手術聯合 MDT 診治肝癌合并 PVTT
PVTT 是肝內多發轉移和肝癌術后早期(術后 2 年內)復發的主要危險因素[50-54],這正是 BCLC 診治指南將 PVTT 視為肝癌手術禁忌證的重要原因[6-7]。然而,BCLC 診治指南的一個重要局限性正是沒有對 MDT 診治做出建議和推薦。
多年來,各學科在預防肝癌合并 PVTT 術后復發方面做出了努力并取得了一定的成果。目前,取得確切效果并得到《肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學科診治中國專家共識(2018 版)》[16]明確推薦的有術后輔助性 TACE 和術前小劑量多次輔助性放療。有 3 項臨床前瞻性隨機對照試驗[55-57]的結果均表明術后輔助性 TACE 有助于降低肝癌合并 PVTT 患者術后早期復發率并延長其無瘤生存期和總生存期。另外有 3 項回顧性研究[23,58-59]也得出了相同的結論。有另外 2 項研究[60-61]則表明,針對于肝癌合并 PVTT 術前放療可使 PVTT 降期,使部分患者得到手術治療且有助于降低術后復發率及延長生存期。尤其是其中第二軍醫大學東方肝膽醫院的研究[61]首次證實了小劑量多次放療可使 PVTT 的反應率明顯高于原發腫瘤(27% 比 13%),并且經過術前輔助性三位適形放療患者術后的早期復發率明顯低于單純手術患者(6 個月:47% 比 77%;12 個月:88.7% 比 97.7%),且明顯提高術后生存率(1 年:69% 比 20.7%;2 年:35.6% 比 0)。此外,另有研究[62]證實,窄切緣放療有助于降低微血管癌栓,即程氏Ⅰ 0 型 PVTT 術后的復發率并延長患者的生存期。
目前,其他輔助性治療預防肝癌合并 PVTT 術后復發的手段仍存在爭議和不確定性,如術前 TACE 雖然在一定程度上有助于腫瘤降期,但是其對于肝臟儲備功能的損害降低了手術的安全性并增加了術后并發癥的發生風險;術后口服索拉非尼雖然有助于延緩患者的復發,但 STORM 研究[63]已經證實術后輔助性口服索拉非尼并不能有效延長肝癌患者的生存期。
隨著多種肝癌靶向治療藥物(如樂伐替尼、瑞戈非尼、阿帕替尼)和腫瘤免疫治療藥物(如抗 PD-1 抗體、抗 PD-L1 抗體)等的更新,為肝癌合并 PVTT 術后復發的綜合防治提供了更多的選擇,但其有效性和安全性仍有待評估;術后輔助性全身靜脈化療或放療的有效性和安全性尚待高級別證據的驗證。有文獻[64-66]報道使用釔-90 微球選擇性內放療有助于原發腫瘤和 PVTT 的降期并提高手術切除率,但其有效性和安全性仍有待進一步評估。
此外,隨著肝臟快速康復外科、新型肝功能評分系統的運用、新型護肝類藥物、抗病毒性肝炎治療等的快速發展也為肝癌合并 PVTT 的外科治療提供了強有力的支持。
4 小結與展望
隨著近 40 年來肝臟腫瘤外科技術的快速發展和設備的更新以及圍手術期管理水平的提升,亞太地區采用外科手術治療肝癌合并 PVTT 的技術體系已經日趨成熟,現已取得了階段性的成果,體現為患者生存率不斷提高、術后并發癥和院內死亡率逐漸降低。基于大量證據的基礎上,亞太各地區均更新了各自的肝癌診療指南或專家共識,如中國醫師協會肝癌專業委員會發布的《肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學科診治中國專家共識(2018 版)》[16]、日本肝癌研究組(liver cancer study group of Japan)發布的《2014 update JSH Consensus-based Clinical Practice Guildelines for the Management of Hepatocellular Carcinoma》[67]、中國的香港專家共識《Hong Kong Consensus Recommendations on the Management of Hepatocellular Carcinoma》[68]等;并且在第五屆亞太原發性肝癌專家會議上,10 位來自亞太不同國家和地區的頂級肝癌專家投票一致認為 PVTT 并不是肝癌的絕對手術禁忌證并發布了專家共識《surgery for intermediate and advanced hepatocellular carcinoma: a consensus report from the 5th Asia-Pacific primary liver cancer expert meeting(APPLE 2014)》[69],均認為外科手術適合治療部分有選擇性的肝癌合并 PVTT 的患者,如原發腫瘤為可切除、PVTT 未累及門靜脈主干或對側門靜脈一級分支或 PVTT 累及門靜脈主干但降期治療有效、一般情況良好且具備良好的肝功能 Child-Pugh A 或 B 級。目前,最新的 BCLC 指南[70]也指出,一切有利于延長患者生存的治療均適用于各期的肝癌患者。但總體來說,目前肝癌合并 PVTT 的療效仍不理想,仍然需要各肝臟腫瘤專科同仁的努力,從而發揮 MDT 綜合治療的作用。
雖然外科手術治療肝癌合并 PVTT 在亞太地區取得了階段性的成效,但尚未得到國際上的完全認可,BCLC 指南也尚未對此做出本質修改。因此,仍然需要更高級別的循證證據支持。在外科臨床實踐中,由于倫理、可行性等方面的原因,隨機對照試驗往往難以開展和最終實現,研究者們越來越注重真實事件的研究,可更實際地體現手術治療肝癌合并 PVTT 的實際價值,高級別的循證證據值得期待。當有新的可靠證據出現后,相關的指南也應該及時做出更新,以便更好地指導廣大臨床醫師對于肝癌合并 PVTT 的診治。