引用本文： 崔亞平, 趙銳, 王勇, 李志貴, 蘇向楠, 萬謙益, 夏霖, 周勇, 伍曉汀. 早期含 ω-3 多不飽和脂肪酸腸內營養聯合靜脈補充丙氨酰谷氨酰胺對胃癌根治術后患者炎癥反應及免疫功能的作用. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(7): 785-791. doi: 10.7507/1007-9424.201904001 復制
胃癌患者因腫瘤導致的代謝紊亂、食欲下降、消化吸收減少、消化道梗阻等，營養不良發生率高，且常伴有免疫抑制[1-2]。手術創傷應激及進食受限進一步加重患者的營養不良，使代謝紊亂及免疫抑制加重，且可導致全身炎癥反應，增加了術后感染等并發癥的發生風險，嚴重影響患者的恢復和預后[1, 3]。術后早期腸內營養支持是胃癌術后患者首選的營養支持方式[2, 4-5]。近年來大量研究[6-11]表明，以添加 ω-3 多不飽和脂肪酸等為主的免疫增強型腸內營養可改善惡性腫瘤術后患者的營養狀況和免疫功能，減少術后感染性并發癥的發生。目前，國內外指南[2, 4-5]均推薦將含 ω-3 多不飽和脂肪酸等的免疫增強型腸內營養制劑應用于腫瘤術后營養不良的患者或大手術后患者。谷氨酰胺是人體內含量最豐富的游離氨基酸（約占游離氨基酸池的 50%[12]），人體生理條件下可內源性合成谷氨酰胺，因此谷氨酰胺被認為是非必需氨基酸。但越來越多的研究表明，當機體處于手術創傷、感染等嚴重應激狀態時，谷氨酰胺消耗明顯增加，血漿及骨骼肌中谷氨酰胺明顯減少，導致蛋白質合成障礙、免疫功能受損、炎癥反應加重等[13-16]。有研究[17-18]表明，腸外營養添加谷氨酰胺或谷氨酰胺聯合腸內營養支持有助于增強腹部手術后患者的免疫功能，減輕其炎癥反應。目前將免疫增強型腸內營養聯合靜脈補充谷氨酰胺應用于胃癌術后患者的研究尚缺乏[4]。本研究采用前瞻性隨機對照研究的方法，探討了早期含 ω-3 多不飽和脂肪酸腸內營養聯合靜脈補充丙氨酰谷氨酰胺對胃癌根治術后患者炎癥反應及免疫功能的作用，為其臨床使用提供參考。
1 資料和方法
1.1 研究對象
納入標準：① 年齡為 18～80 歲，男女均可；② 術前胃鏡及活檢病理診斷為胃腺癌；③ 根據美國癌癥聯合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）癌癥分期手冊第 8 版[19]，cTNM 分期未達Ⅳ期，擬行開腹胃癌根治術，且未接受新輔助化療；④ 自愿參加本研究并簽署知情同意書。排除標準：① 合并有肝功能不全、腎功能不全、心功能不全或肺功能不全；② 合并有任何系統感染；③ 合并有糖尿病、甲狀腺功能亢進等代謝性疾病；④ 合并有免疫系統疾病或接受調節免疫功能的藥物治療；⑤ 有藥物濫用史或患有精神疾病、無法配合；⑥ 對腸內營養配方過敏；⑦ 術前已接受腸內和（或）腸外營養支持治療；⑧ 血流動力學不穩定；⑨ 已入選其他臨床研究。
本研究通過既往文獻[20]提供的炎性指標及免疫指標數據獲得：δ=0.11 g/L，σ=0.198 g/L，規定 α=0.05，β=0.20，2 組例數相等，按公式：N=4 ［ （Zα/2+Zβ）σ/δ］2計算所需樣本量為 102 例，考慮到有患者退出可能，故納入樣本量為 110 例。前瞻性納入 2017 年 10 月至 2018 年 12 月期間在四川大學華西醫院胃腸外科行胃癌根治術的患者。納入患者均由同一醫療團隊完成手術，術中未能行根治術的患者退出研究。
本研究為臨床前瞻性隨機對照研究，該研究通過了四川大學華西醫院倫理委員會的審批，所有納入患者及其家屬均對研究知情，自愿參加本研究并簽署了知情同意書。本研究的臨床試驗注冊號為 NCT03115931。
1.2 隨機分組及營養支持方案
本研究采用隨機數字表產生隨機數字，并按患者入院順序采用完全隨機設計方法將患者分入2 組。2 組患者均于術晨安置胃管及鼻空腸營養管至胃腔，術中由主刀醫生放置鼻空腸營養管至屈氏韌帶（近端或遠端胃大部切除者）或食管空腸吻合口（全胃切除者）以遠約 20 cm 處。對照組從術后 24 h 內開始連續 6 d 給予含 ω-3 多不飽和脂肪酸（3 g/L）腸內營養制劑（腸內營養乳劑，華瑞制藥有限公司）的腸內營養支持；試驗組的腸內營養支持同對照組，同時靜脈補充丙氨酰谷氨酰胺（丙氨酰谷氨酰胺注射液，華瑞制藥有限公司），20 g/d。術后第 1 天及第 2 天 2 組的腸內營養量均為 400 mL/d（2 184 kJ/d），20～30 mL/h 滴入；術后第 3～6 天腸內營養量按能量 125.52 kJ（30 kcal）/（kg·d）給予，60～100 mL/h 滴入。2 組患者的術前準備及術后其他治療相同。
1.3 采集指標
1.3.1 人口統計學特征資料
入院時常規記錄患者的性別、年齡、身高、體質量及體質量指數（BMI），術后采集患者術式（近端胃大部切除、遠端胃大部切除或全胃切除）、TNM 分期及抗生素使用情況。術前 3 d 內采集清晨空腹外周靜脈血檢測肝功能 ［血清總膽紅素（TBIL）、谷丙轉氨酶（ALT）及谷草轉氨酶（AST）］、腎功能（血尿素氮和肌酐）、血糖及血紅蛋白。
1.3.2 檢測指標
術前 3 d 內及術后第 1、3 和 7 天分別采集清晨外周靜脈血檢測炎性指標：白細胞（WBC）計數、中性粒細胞（Neut）百分比、C 反應蛋白（CRP）、白細胞介素-6（IL-6）、降鈣素原（PCT）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）；免疫指標：免疫球蛋白 G（IGG）、免疫球蛋白 A（IGA）、免疫球蛋白 M（IGM）、CD3+ T 細胞百分比、CD4+ T 細胞百分比、CD8+ T 細胞百分比和 CD4/CD8 T 細胞比值；營養指標：血漿總蛋白（TP）、血漿白蛋白（ALB）、前白蛋白（PAB）和轉鐵蛋白（TRF）。同時記錄患者術后 7 d 內的感染性并發癥（切口感染、腹腔感染、肺部感染、泌尿系統感染、血液系統感染及吻合口漏）及非感染性并發癥（腹瀉、腹脹及腹痛）的發生情況，以及術后首次肛門排氣時間、住院時間和住院費用。
1.4 統計學方法
使用 SPSS 22.0 統計軟件進行統計分析。計量資料服從或近似正態分布時，以均數±標準差（
±s）表示，統計方法采用兩獨立樣本均數比較的 t 檢驗或配對樣本均數比較的 t 檢驗；不服從正態分布則以中位數表示，統計方法采用兩獨立樣本或配對樣本比較的秩和檢驗。計數資料以率或構成比表示，并采用成組 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法比較發生率或構成比。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
本研究共納入 110 例患者，均分入試驗組和對照組，但試驗組及對照組各有 3 例因未能行根治術而退出，最終 2 組各有 52 例完成研究并納入數據分析。2 組患者的人口統計學資料和術前基線資料比較差異均無統計學意義，具有可比性（P>0.05）。詳見表 1。
表1
2 組患者的人口統計學資料及術前基線資料比較
2.1 2 組患者的炎性指標比較
本研究將術后第 1 天的炎性指標、免疫指標和營養指標與術前比較，以說明手術對患者指標的影響，而未行術后第 3 及第 7 天各指標與術前的比較，因此種比較即使有統計學意義，實際意義也不大。本研究結果顯示，同指標同組內與術前相比，術后第 1 天的各炎性指標均較術前上升（P<0.05）。詳見表 2。
表2
2 組患者各時間點的炎性指標比較
術前及術后第 1 天，2 組患者的各炎性指標比較差異均無統計學差異（P>0.05）；術后第 3 天 2 組患者的 NEUT%、IL-6 和 TNF-α 比較，術后第 7 天 2 組患者的 CRP、PCT、IL-6 和 TNF-α 比較，差異均有統計學意義，試驗組均較低（P<0.05），其余時點 2 組間的炎性指標比較差異均無統計學意義（P>0.05）。詳見表 2。
2.2 2 組患者的免疫指標比較
本研究結果顯示，除試驗組術后第 1 天的 CD4/CD8 T 細胞比值與術前相比差異無統計學意義外（P>0.05），同指標同組內與術前相比，術后第 1 天的各免疫指標均較術前下降（P<0.05）。詳見表 3。
表3
2 組患者各時間點的免疫指標比較（
）
術前、術后第 1 天及術后第 3 天，2 組患者的各免疫指標比較差異均無統計學差異（P>0.05）；術后第 7 天，2 組患者的 IGG、IGA、CD3+ T 細胞百分比和 CD4+ T 細胞百分比比較，差異均有統計學意義，試驗組均較高（P<0.05），但 2 組的 IGM、CD8+ T 細胞百分比和 CD4/CD8 T 細胞比值比較差異均無統計學意義（P>0.05）。詳見表 3。
2.3 2 組患者的營養指標比較
本研究結果顯示，同指標同組內與術前相比，術后第 1 天的各營養指標均較術前下降（P<0.05）。
術前和術后第 1 及第 3 天，2 組患者的各營養指標比較差異均無統計學意義（P>0.05）；術后第 7 天，2 組患者的 TP、ALB 和 PAB 比較，差異均有統計學意義，試驗組均較高（P<0.05），但 2 組的 TRF 比較差異無統計學意義（P>0.05）。詳見表 4。
表4
2 組患者各時間點的營養指標比較（
）
2.4 2 組患者的并發癥及住院情況
2 組患者術后 7 d 內的并發癥發生率（切口感染、腹腔感染、肺部感染、泌尿系統感染、血液系統感染和吻合口漏）和非感染性并發癥（腹瀉、腹脹和腹痛）發生率比較差異均無統計學意義（P>0.05）。此外，2 組患者的術后首次肛門排氣時間、住院時間及住院費用比較差異亦均無統計學意義（P>0.05）。詳見表 5。
表5
2 組患者術后 7 d 內的并發癥發生情況和住院情況比較
3 討論
胃癌患者常因營養攝入不足和代謝紊亂而于就診時即伴有營養不良，并且大部分有免疫抑制[1-2]。手術創傷應激會使營養不良及免疫抑制進一步加劇。這些因素的相互作用使患者胃癌術后感染性并發癥的發生風險增加、康復減慢、住院時間延長且花費增加，嚴重影響預后[1-3]。目前，國內外指南[2, 4-5]均推薦胃癌術后患者早期行腸內營養支持治療，且推薦選用含 ω-3 多不飽和脂肪酸等的免疫增強型腸內營養。國內外大量研究[7-11, 21-23]證實，胃腸道惡性腫瘤患者可從含 ω-3 多不飽和脂肪酸等的免疫增強型腸內營養中獲益，有助于增強患者的免疫功能、減輕炎癥反應和改善營養狀態，從而促進患者康復，縮短住院時間和花費。ω-3 多不飽和脂肪酸可通過競爭機制減少花生四烯酸的合成，也可以通過增加細胞膜的穩定性，影響膜受體暴露及與配體結合，從而減少促炎因子的產生，減輕過度的炎癥反應，減輕免疫抑制。ω-3 多不飽和脂肪酸還可通過免疫應答促進 T 淋巴細胞增殖，增強機體的免疫功能[3, 24-26]。谷氨酰胺是人體重要的條件必需氨基酸，當機體處于應激狀態時，其分解代謝增加，使機體處于谷氨酰胺負平衡狀態。而谷氨酰胺除了是蛋白質、核苷酸、谷胱甘肽等合成的前體外，還是小腸細胞、結腸細胞、白細胞等快速增殖細胞的重要能源物質，同時還參與機體內氮轉運和細胞通路調節[13-16, 27-28]。大量研究[17-18, 29-32]顯示，通過腸外或腸內途徑補充丙氨酰谷氨酰胺有助于減輕胃腸道惡性腫瘤術后患者的炎癥反應和免疫抑制，減少術后并發癥。
本研究結果顯示，營養支持第 3 天試驗組的 NEUT%、IL-6 和 TNF-α 低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。提示靜脈補充丙氨酰谷氨酰胺聯合含 ω-3 多不飽和脂肪酸腸內營養對胃癌根治術后患者早期的炎癥反應緩解作用較單純含 ω-3 多不飽和脂肪酸腸內營養有一定優勢。其原因可能是，術后前兩天 2 組患者均只接受 400 mL/d 的腸內營養支持，腸內營養量低導致 ω-3 多不飽和脂肪酸的作用有限；而試驗組在術后 2 d 后即有靜脈補充丙氨酰谷氨酰胺，其減輕過度炎癥反應的作用導致 2 組間存在差異。營養支持第 7 天，試驗組的 CRP、IL-6及 PCT 水平較對照組下降（P<0.05），IGG、IGA、CD3+ T 細胞百分比及 CD4+ T 淋巴細胞百分比較對照組升高（P<0.05），提示術后早期含 ω-3 多不飽和脂肪酸腸內營養聯合靜脈補充丙氨酰谷氨酰胺更有助于降低胃癌術后患者的炎癥反應和減輕免疫抑制。ω-3 多不飽和脂肪酸可通過減少炎癥介質的合成和分泌，以及調節細胞信號轉導和免疫反應來減輕過度的炎癥反應和免疫抑制，而谷氨酰胺可通過調節炎癥介質的合成以及 T 淋巴細胞的增殖而減輕炎癥反應和增強免疫功能。此外，谷氨酰胺還可以減輕術后應激導致的腸黏膜通透性增高以及腸道細菌易位，來減輕術后的過度炎癥反應。谷氨酰胺與 ω-3 多不飽和脂肪酸的作用互相促進和補充，更有助于術后患者炎癥反應的緩解和免疫功能的恢復。術后第 7 天，試驗組的 TP、ALB 及 PAB 水平較對照組上升，說明含 ω-3 多不飽和脂肪酸的腸內營養聯合靜脈補充丙氨酰谷氨酰胺較單純含 ω-3 多不飽和脂肪酸腸內營養支持，更有助于改善胃癌術后患者的營養狀態。谷氨酰胺的補充可改善大手術后應激狀態下機體的谷氨酰胺負平衡，為蛋白質、核苷酸等的合成提供前體，改善氮源在組織器官間的轉運，同時為淋巴細胞、腸黏膜細胞等快速增殖細胞提供燃料，改善腸道功能，從而改善患者的營養狀態。2 組患者術后 7 d 內感染性并發癥和非感染性并發癥發生率比較差異無統計學意義（P>0.05），且術后首次肛門排氣時間、住院時間和住院費用比較差異亦無統計學意義（P>0.05），提示靜脈補充丙氨酰谷氨酰胺聯合含 ω-3 多不飽和脂肪酸腸內營養與單純含 ω-3 多不飽和脂肪酸腸內營養相比，雖然前者更有助于降低胃癌術后患者的炎性指標、促進免疫指標和營養恢復，但在降低感染性并發癥的發生率方面兩者尚未顯示出明顯差異，且對術后肛門排氣功能恢復的作用，兩者亦未顯示出明顯差異，可能與本研究納入研究對象偏少有關。
本研究為一項單中心前瞻性非盲隨機對照研究，樣本量偏小，故有待進一步的大樣本雙盲隨機對照研究證實其結果，并進一步探究試驗組方案對感染性并發癥的作用。同時，該研究納入的胃癌患者其根治術術式不盡相同，其手術創傷及對胃腸道功能的影響存在差異，進一步的以單一術式術后患者為對象的大樣本研究可能有不同結果。此外，該研究為臨床應用型研究，尚不能揭示試驗組方案的具體作用機制。
綜上所述，早期含 ω-3 多不飽和脂肪酸腸內營養聯合靜脈補充丙氨酰谷氨酰胺有助于減輕胃癌根治術后患者的炎癥反應、增強其免疫功能和改善營養狀態，但仍需進一步的大樣本規范隨機對照研究來探討其臨床使用價值。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：本研究由崔亞平在伍曉汀的指導下設計完成；崔亞平、趙銳、王勇、李志貴、蘇向楠及萬謙益參與了研究的具體實施及資料采集；夏霖及周勇對該研究進行質控并提供指導意見；崔亞平對研究數據進行分析總結并在伍曉汀指導下完成文章撰寫及修稿。
倫理聲明：本研究已通過四川大學華西醫院的倫理審核批準 ［批準文號：2014 年審（94）號］。
胃癌患者因腫瘤導致的代謝紊亂、食欲下降、消化吸收減少、消化道梗阻等，營養不良發生率高，且常伴有免疫抑制[1-2]。手術創傷應激及進食受限進一步加重患者的營養不良，使代謝紊亂及免疫抑制加重，且可導致全身炎癥反應，增加了術后感染等并發癥的發生風險，嚴重影響患者的恢復和預后[1, 3]。術后早期腸內營養支持是胃癌術后患者首選的營養支持方式[2, 4-5]。近年來大量研究[6-11]表明，以添加 ω-3 多不飽和脂肪酸等為主的免疫增強型腸內營養可改善惡性腫瘤術后患者的營養狀況和免疫功能，減少術后感染性并發癥的發生。目前，國內外指南[2, 4-5]均推薦將含 ω-3 多不飽和脂肪酸等的免疫增強型腸內營養制劑應用于腫瘤術后營養不良的患者或大手術后患者。谷氨酰胺是人體內含量最豐富的游離氨基酸（約占游離氨基酸池的 50%[12]），人體生理條件下可內源性合成谷氨酰胺，因此谷氨酰胺被認為是非必需氨基酸。但越來越多的研究表明，當機體處于手術創傷、感染等嚴重應激狀態時，谷氨酰胺消耗明顯增加，血漿及骨骼肌中谷氨酰胺明顯減少，導致蛋白質合成障礙、免疫功能受損、炎癥反應加重等[13-16]。有研究[17-18]表明，腸外營養添加谷氨酰胺或谷氨酰胺聯合腸內營養支持有助于增強腹部手術后患者的免疫功能，減輕其炎癥反應。目前將免疫增強型腸內營養聯合靜脈補充谷氨酰胺應用于胃癌術后患者的研究尚缺乏[4]。本研究采用前瞻性隨機對照研究的方法，探討了早期含 ω-3 多不飽和脂肪酸腸內營養聯合靜脈補充丙氨酰谷氨酰胺對胃癌根治術后患者炎癥反應及免疫功能的作用，為其臨床使用提供參考。
1 資料和方法
1.1 研究對象
納入標準：① 年齡為 18～80 歲，男女均可；② 術前胃鏡及活檢病理診斷為胃腺癌；③ 根據美國癌癥聯合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）癌癥分期手冊第 8 版[19]，cTNM 分期未達Ⅳ期，擬行開腹胃癌根治術，且未接受新輔助化療；④ 自愿參加本研究并簽署知情同意書。排除標準：① 合并有肝功能不全、腎功能不全、心功能不全或肺功能不全；② 合并有任何系統感染；③ 合并有糖尿病、甲狀腺功能亢進等代謝性疾病；④ 合并有免疫系統疾病或接受調節免疫功能的藥物治療；⑤ 有藥物濫用史或患有精神疾病、無法配合；⑥ 對腸內營養配方過敏；⑦ 術前已接受腸內和（或）腸外營養支持治療；⑧ 血流動力學不穩定；⑨ 已入選其他臨床研究。
本研究通過既往文獻[20]提供的炎性指標及免疫指標數據獲得：δ=0.11 g/L，σ=0.198 g/L，規定 α=0.05，β=0.20，2 組例數相等，按公式：N=4 ［ （Zα/2+Zβ）σ/δ］2計算所需樣本量為 102 例，考慮到有患者退出可能，故納入樣本量為 110 例。前瞻性納入 2017 年 10 月至 2018 年 12 月期間在四川大學華西醫院胃腸外科行胃癌根治術的患者。納入患者均由同一醫療團隊完成手術，術中未能行根治術的患者退出研究。
本研究為臨床前瞻性隨機對照研究，該研究通過了四川大學華西醫院倫理委員會的審批，所有納入患者及其家屬均對研究知情，自愿參加本研究并簽署了知情同意書。本研究的臨床試驗注冊號為 NCT03115931。
1.2 隨機分組及營養支持方案
本研究采用隨機數字表產生隨機數字，并按患者入院順序采用完全隨機設計方法將患者分入2 組。2 組患者均于術晨安置胃管及鼻空腸營養管至胃腔，術中由主刀醫生放置鼻空腸營養管至屈氏韌帶（近端或遠端胃大部切除者）或食管空腸吻合口（全胃切除者）以遠約 20 cm 處。對照組從術后 24 h 內開始連續 6 d 給予含 ω-3 多不飽和脂肪酸（3 g/L）腸內營養制劑（腸內營養乳劑，華瑞制藥有限公司）的腸內營養支持；試驗組的腸內營養支持同對照組，同時靜脈補充丙氨酰谷氨酰胺（丙氨酰谷氨酰胺注射液，華瑞制藥有限公司），20 g/d。術后第 1 天及第 2 天 2 組的腸內營養量均為 400 mL/d（2 184 kJ/d），20～30 mL/h 滴入；術后第 3～6 天腸內營養量按能量 125.52 kJ（30 kcal）/（kg·d）給予，60～100 mL/h 滴入。2 組患者的術前準備及術后其他治療相同。
1.3 采集指標
1.3.1 人口統計學特征資料
入院時常規記錄患者的性別、年齡、身高、體質量及體質量指數（BMI），術后采集患者術式（近端胃大部切除、遠端胃大部切除或全胃切除）、TNM 分期及抗生素使用情況。術前 3 d 內采集清晨空腹外周靜脈血檢測肝功能 ［血清總膽紅素（TBIL）、谷丙轉氨酶（ALT）及谷草轉氨酶（AST）］、腎功能（血尿素氮和肌酐）、血糖及血紅蛋白。
1.3.2 檢測指標
術前 3 d 內及術后第 1、3 和 7 天分別采集清晨外周靜脈血檢測炎性指標：白細胞（WBC）計數、中性粒細胞（Neut）百分比、C 反應蛋白（CRP）、白細胞介素-6（IL-6）、降鈣素原（PCT）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）；免疫指標：免疫球蛋白 G（IGG）、免疫球蛋白 A（IGA）、免疫球蛋白 M（IGM）、CD3+ T 細胞百分比、CD4+ T 細胞百分比、CD8+ T 細胞百分比和 CD4/CD8 T 細胞比值；營養指標：血漿總蛋白（TP）、血漿白蛋白（ALB）、前白蛋白（PAB）和轉鐵蛋白（TRF）。同時記錄患者術后 7 d 內的感染性并發癥（切口感染、腹腔感染、肺部感染、泌尿系統感染、血液系統感染及吻合口漏）及非感染性并發癥（腹瀉、腹脹及腹痛）的發生情況，以及術后首次肛門排氣時間、住院時間和住院費用。
1.4 統計學方法
使用 SPSS 22.0 統計軟件進行統計分析。計量資料服從或近似正態分布時，以均數±標準差（±s）表示，統計方法采用兩獨立樣本均數比較的 t 檢驗或配對樣本均數比較的 t 檢驗；不服從正態分布則以中位數表示，統計方法采用兩獨立樣本或配對樣本比較的秩和檢驗。計數資料以率或構成比表示，并采用成組 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法比較發生率或構成比。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
本研究共納入 110 例患者，均分入試驗組和對照組，但試驗組及對照組各有 3 例因未能行根治術而退出，最終 2 組各有 52 例完成研究并納入數據分析。2 組患者的人口統計學資料和術前基線資料比較差異均無統計學意義，具有可比性（P>0.05）。詳見表 1。
表1
2 組患者的人口統計學資料及術前基線資料比較
2.1 2 組患者的炎性指標比較
本研究將術后第 1 天的炎性指標、免疫指標和營養指標與術前比較，以說明手術對患者指標的影響，而未行術后第 3 及第 7 天各指標與術前的比較，因此種比較即使有統計學意義，實際意義也不大。本研究結果顯示，同指標同組內與術前相比，術后第 1 天的各炎性指標均較術前上升（P<0.05）。詳見表 2。
表2
2 組患者各時間點的炎性指標比較
術前及術后第 1 天，2 組患者的各炎性指標比較差異均無統計學差異（P>0.05）；術后第 3 天 2 組患者的 NEUT%、IL-6 和 TNF-α 比較，術后第 7 天 2 組患者的 CRP、PCT、IL-6 和 TNF-α 比較，差異均有統計學意義，試驗組均較低（P<0.05），其余時點 2 組間的炎性指標比較差異均無統計學意義（P>0.05）。詳見表 2。
2.2 2 組患者的免疫指標比較
本研究結果顯示，除試驗組術后第 1 天的 CD4/CD8 T 細胞比值與術前相比差異無統計學意義外（P>0.05），同指標同組內與術前相比，術后第 1 天的各免疫指標均較術前下降（P<0.05）。詳見表 3。
表3
2 組患者各時間點的免疫指標比較（）
術前、術后第 1 天及術后第 3 天，2 組患者的各免疫指標比較差異均無統計學差異（P>0.05）；術后第 7 天，2 組患者的 IGG、IGA、CD3+ T 細胞百分比和 CD4+ T 細胞百分比比較，差異均有統計學意義，試驗組均較高（P<0.05），但 2 組的 IGM、CD8+ T 細胞百分比和 CD4/CD8 T 細胞比值比較差異均無統計學意義（P>0.05）。詳見表 3。
2.3 2 組患者的營養指標比較
本研究結果顯示，同指標同組內與術前相比，術后第 1 天的各營養指標均較術前下降（P<0.05）。
術前和術后第 1 及第 3 天，2 組患者的各營養指標比較差異均無統計學意義（P>0.05）；術后第 7 天，2 組患者的 TP、ALB 和 PAB 比較，差異均有統計學意義，試驗組均較高（P<0.05），但 2 組的 TRF 比較差異無統計學意義（P>0.05）。詳見表 4。
表4
2 組患者各時間點的營養指標比較（）
2.4 2 組患者的并發癥及住院情況
2 組患者術后 7 d 內的并發癥發生率（切口感染、腹腔感染、肺部感染、泌尿系統感染、血液系統感染和吻合口漏）和非感染性并發癥（腹瀉、腹脹和腹痛）發生率比較差異均無統計學意義（P>0.05）。此外，2 組患者的術后首次肛門排氣時間、住院時間及住院費用比較差異亦均無統計學意義（P>0.05）。詳見表 5。
表5
2 組患者術后 7 d 內的并發癥發生情況和住院情況比較
3 討論
胃癌患者常因營養攝入不足和代謝紊亂而于就診時即伴有營養不良，并且大部分有免疫抑制[1-2]。手術創傷應激會使營養不良及免疫抑制進一步加劇。這些因素的相互作用使患者胃癌術后感染性并發癥的發生風險增加、康復減慢、住院時間延長且花費增加，嚴重影響預后[1-3]。目前，國內外指南[2, 4-5]均推薦胃癌術后患者早期行腸內營養支持治療，且推薦選用含 ω-3 多不飽和脂肪酸等的免疫增強型腸內營養。國內外大量研究[7-11, 21-23]證實，胃腸道惡性腫瘤患者可從含 ω-3 多不飽和脂肪酸等的免疫增強型腸內營養中獲益，有助于增強患者的免疫功能、減輕炎癥反應和改善營養狀態，從而促進患者康復，縮短住院時間和花費。ω-3 多不飽和脂肪酸可通過競爭機制減少花生四烯酸的合成，也可以通過增加細胞膜的穩定性，影響膜受體暴露及與配體結合，從而減少促炎因子的產生，減輕過度的炎癥反應，減輕免疫抑制。ω-3 多不飽和脂肪酸還可通過免疫應答促進 T 淋巴細胞增殖，增強機體的免疫功能[3, 24-26]。谷氨酰胺是人體重要的條件必需氨基酸，當機體處于應激狀態時，其分解代謝增加，使機體處于谷氨酰胺負平衡狀態。而谷氨酰胺除了是蛋白質、核苷酸、谷胱甘肽等合成的前體外，還是小腸細胞、結腸細胞、白細胞等快速增殖細胞的重要能源物質，同時還參與機體內氮轉運和細胞通路調節[13-16, 27-28]。大量研究[17-18, 29-32]顯示，通過腸外或腸內途徑補充丙氨酰谷氨酰胺有助于減輕胃腸道惡性腫瘤術后患者的炎癥反應和免疫抑制，減少術后并發癥。
本研究結果顯示，營養支持第 3 天試驗組的 NEUT%、IL-6 和 TNF-α 低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。提示靜脈補充丙氨酰谷氨酰胺聯合含 ω-3 多不飽和脂肪酸腸內營養對胃癌根治術后患者早期的炎癥反應緩解作用較單純含 ω-3 多不飽和脂肪酸腸內營養有一定優勢。其原因可能是，術后前兩天 2 組患者均只接受 400 mL/d 的腸內營養支持，腸內營養量低導致 ω-3 多不飽和脂肪酸的作用有限；而試驗組在術后 2 d 后即有靜脈補充丙氨酰谷氨酰胺，其減輕過度炎癥反應的作用導致 2 組間存在差異。營養支持第 7 天，試驗組的 CRP、IL-6及 PCT 水平較對照組下降（P<0.05），IGG、IGA、CD3+ T 細胞百分比及 CD4+ T 淋巴細胞百分比較對照組升高（P<0.05），提示術后早期含 ω-3 多不飽和脂肪酸腸內營養聯合靜脈補充丙氨酰谷氨酰胺更有助于降低胃癌術后患者的炎癥反應和減輕免疫抑制。ω-3 多不飽和脂肪酸可通過減少炎癥介質的合成和分泌，以及調節細胞信號轉導和免疫反應來減輕過度的炎癥反應和免疫抑制，而谷氨酰胺可通過調節炎癥介質的合成以及 T 淋巴細胞的增殖而減輕炎癥反應和增強免疫功能。此外，谷氨酰胺還可以減輕術后應激導致的腸黏膜通透性增高以及腸道細菌易位，來減輕術后的過度炎癥反應。谷氨酰胺與 ω-3 多不飽和脂肪酸的作用互相促進和補充，更有助于術后患者炎癥反應的緩解和免疫功能的恢復。術后第 7 天，試驗組的 TP、ALB 及 PAB 水平較對照組上升，說明含 ω-3 多不飽和脂肪酸的腸內營養聯合靜脈補充丙氨酰谷氨酰胺較單純含 ω-3 多不飽和脂肪酸腸內營養支持，更有助于改善胃癌術后患者的營養狀態。谷氨酰胺的補充可改善大手術后應激狀態下機體的谷氨酰胺負平衡，為蛋白質、核苷酸等的合成提供前體，改善氮源在組織器官間的轉運，同時為淋巴細胞、腸黏膜細胞等快速增殖細胞提供燃料，改善腸道功能，從而改善患者的營養狀態。2 組患者術后 7 d 內感染性并發癥和非感染性并發癥發生率比較差異無統計學意義（P>0.05），且術后首次肛門排氣時間、住院時間和住院費用比較差異亦無統計學意義（P>0.05），提示靜脈補充丙氨酰谷氨酰胺聯合含 ω-3 多不飽和脂肪酸腸內營養與單純含 ω-3 多不飽和脂肪酸腸內營養相比，雖然前者更有助于降低胃癌術后患者的炎性指標、促進免疫指標和營養恢復，但在降低感染性并發癥的發生率方面兩者尚未顯示出明顯差異，且對術后肛門排氣功能恢復的作用，兩者亦未顯示出明顯差異，可能與本研究納入研究對象偏少有關。
本研究為一項單中心前瞻性非盲隨機對照研究，樣本量偏小，故有待進一步的大樣本雙盲隨機對照研究證實其結果，并進一步探究試驗組方案對感染性并發癥的作用。同時，該研究納入的胃癌患者其根治術術式不盡相同，其手術創傷及對胃腸道功能的影響存在差異，進一步的以單一術式術后患者為對象的大樣本研究可能有不同結果。此外，該研究為臨床應用型研究，尚不能揭示試驗組方案的具體作用機制。
綜上所述，早期含 ω-3 多不飽和脂肪酸腸內營養聯合靜脈補充丙氨酰谷氨酰胺有助于減輕胃癌根治術后患者的炎癥反應、增強其免疫功能和改善營養狀態，但仍需進一步的大樣本規范隨機對照研究來探討其臨床使用價值。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：本研究由崔亞平在伍曉汀的指導下設計完成；崔亞平、趙銳、王勇、李志貴、蘇向楠及萬謙益參與了研究的具體實施及資料采集；夏霖及周勇對該研究進行質控并提供指導意見；崔亞平對研究數據進行分析總結并在伍曉汀指導下完成文章撰寫及修稿。
倫理聲明：本研究已通過四川大學華西醫院的倫理審核批準 ［批準文號：2014 年審（94）號］。
