引用本文： 熊詩萌, 徐子鵬, 南亞強, 陳鵬, 李洪濤, 劉宏斌. 聯合檢測腫瘤標志物、血清胃蛋白酶原及胃泌素-17 在胃癌診斷中的應用. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(8): 923-928. doi: 10.7507/1007-9424.201903092 復制
胃癌的發病率和死亡率均居全球惡性腫瘤的第 2 位，我國新增和死亡病例數均列世界第 1[1]，每年死于胃癌的患者數量≥20 萬[2]。胃癌早期發病時多無明顯癥狀，就診時多已處于進展期。研究[3]發現，早期胃癌手術治療后的 5 年生存率可達 90% 以上，進展期胃癌手術治療后的 5 年生存率不足 5%。因此，早診斷和早治療是降低胃癌死亡率的關鍵。目前，胃癌診斷的金標準是胃鏡及病理學活檢，但由于具有侵入性、禁忌證多、費用高、需要專業人員操作等原因無法實現普查，因此尋找一種簡便、快速且痛苦小的方法篩查胃癌非常必要。胃癌的腫瘤標志物檢測指標主要有 CA19-9、CA72-4、CEA 等。近年來，血清胃蛋白酶原（PG）和胃泌素-17（G17）在胃癌篩查中的應用較多。然而，單一的血清學檢查指標的靈敏性不足。本研究在胃癌和胃良性疾病患者中聯合檢測了多種血清學標志物，包括 CA19-9、CA72-4、CEA、胃蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ）、胃蛋白酶原Ⅱ（PGⅡ）、PGⅠ/PGⅡ比值（PGR）及 G17，再結合胃癌的病理學特征，進一步研究聯合檢測在胃癌診斷中的價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
納入標準：① 所有患者均接受胃鏡、組織病理學等檢查明確診斷；② 為原發性胃癌；③ 所有患者均已知情并簽署同意書。排除標準：① 嚴重的心肝腎功能不全者；② 凝血功能障礙者，近 3 個月內服用激素等藥物；③ 精神認知功能障礙者；④ 哺乳期和妊娠期患者；⑤ 傳染性疾病者；⑥ 有手術禁忌證者；⑦ 入組前 2 周內使用質子泵抑制劑或 H2 受體阻斷劑等藥物治療者。
回顧性收集中國人民解放軍聯勤保障部隊第九四〇醫院于 2016 年 1 月至 2018 年 8 月期間收治的胃癌患者 100 例為觀察組，收集同期胃部良性病變患者 110 例為對照組。觀察組中，男 65 例，女 35 例；年齡 28 歲～79 歲、（56±15）歲；TNM 分期：Ⅰ期 22 例，Ⅱ期 30 例，Ⅲ期 40 例，Ⅳ期 8 例；分化程度：高分化 32 例，低中分化 68 例；遠處轉移 8 例，未發生遠處轉移 92 例；腫瘤直徑>5 cm 者 58 例，≤5 cm 者 42 例；腫瘤位于賁門、胃體及胃底者 54 例，位于胃竇者 46 例；組織學分型：腺癌 89 例，印戒細胞癌 11 例。胃良性病變組中，男 63 例，女 47 例；年齡 24～65 歲、（46±12）歲；疾病類型：慢性胃炎 55 例，胃潰瘍 30 例，胃息肉 25 例。2 組患者的年齡以及性別比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經中國人民解放軍聯勤保障部隊第九四〇醫院倫理學委員會批準。
1.2 腫瘤標志物的檢測
2 組受試者均于入院次日早晨 8 時前于空腹狀態下采集肘靜脈血 5 mL，靜置 30 min，4 000 r/min 離心 10 min 后（離心半徑為 8 cm）收集血清，檢測在 10 h 內完成。采用全自動電化學發光免疫分析儀測定 2 組血清中的 CA19-9、CA72-4 及 CEA 水平，采用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定 2 組血清中的 PGⅠ、PGⅡ和 G17 水平，并計算 PGR。各項腫瘤標志物的正常值參考范圍為：CA19-9<37 kU/L，CA72-4<6 kU/L，CEA<5.0 ng/mL，PGⅠ 70～200 μg/L，PGⅡ<20 μg/L，PGR>3，G17<7 pmol/L。聯合檢測 CA19-9、CA72-4、CEA、PGⅠ、PGⅡ、PGR 及 G17 時，有 1 項異常即判斷為陽性。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 25.0 統計學軟件進行數據的統計學處理。靈敏度（%）＝真陽性例數/（真陽性例數+假陰性例數）×100%；特異度（%）＝真陰性例數/（真陰性例數+假陽性例數）×100%；準確度（%）＝（真陽性例數+真陰性例數）/總測定例數×100%。符合正態分布的計量資料用均數±標準差（
±s）表示，2 組間的均數比較應用兩獨立樣本比較的 t 檢驗；計數資料以例數（%）表示，統計方法采用成組 χ2檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 2 組患者的血清各項標志物檢測結果
觀察組的血清 CA19-9、CA72-4、CEA 及 G17 水平均高于對照組（P<0.05），而 PGⅠ和 PGR 水平均低于對照組（P<0.05），但 2 組患者的 PGⅡ水平比較差異無統計學意義（P>0.05）。具體見表 1。
表1
2 組患者的血清學標志物檢測結果（
）
2.2 胃癌患者的臨床病理學特征與各項血清學標志物的關系
Ⅲ+Ⅳ期、中低分化程度、發生遠處轉移、腫瘤直徑>5 cm 及印戒細胞癌患者的血清 CA19-9、CA72-4、CEA 及 G17 水平相應高于Ⅰ+Ⅱ期、高分化程度、未發生遠處轉移、腫瘤直徑≤5 cm 及腺癌患者（P<0.05），但血清 PGⅠ和 PGR 水平相應低于Ⅰ+Ⅱ期、高分化程度、未發生遠處轉移、腫瘤直徑≤5 cm 及腺癌患者（P<0.05）；此外，不同 TNM 分期、分化程度、遠處轉移、腫瘤直徑及組織學分型患者的 PGⅡ水平比較差異無統計學意義（P>0.05），且不同部位腫瘤患者的 CA19-9、CA72-4、CEA、PGⅠ、PGⅡ、PGR 及 G17 水平比較差異均無統計學意義（P>0.05）。具體見表 2。
表2
胃癌患者的臨床病理學特征與各血清學標志物的關系（
）
2.3 血清學標志物單項檢測與聯合檢測的陽性率比較
觀察組的血清 CA19-9、CA72-4、CEA、G17、PGⅠ、PGR 及聯合檢測的陽性率均高于對照組（P<0.05）；觀察組的聯合檢測的陽性率高于單項血清學標志物（P<0.05），而對照組聯合檢測的陽性率與各單項血清學標志物比較差異均無統計學意義（P>0.05）。具體見表 3。
表3
血清學標志物單項檢測與聯合檢測的陽性率比較 ［例（%） ］
2.4 血清學標志物單項檢測及聯合檢測對區分胃癌和胃良性疾病的靈敏度、特異度和準確度比較
血清 CA19-9、CA72-4、CEA、G17、PGⅠ及 PGR 聯合檢測的靈敏度和準確度均優于各項單獨檢測（P<0.05），但聯合檢測的特異度與各單項血清學標志物比較差異均無統計學意義（P>0.05）。具體見表 4。
表4
血清學標志物單項檢測及聯合檢測對區分胃癌和胃良性疾病的靈敏度、特異度和準確度比較
3 討論
胃癌是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤，臨床上許多患者發現胃癌時已是進展期，因此提高胃癌早期診斷率是臨床上研究胃癌的重要方向。目前在分子生物學水平監測腫瘤進展的研究日益增多，抗原、激素、酶、基因產物等都可以是腫瘤標志物，而消化道腫瘤的相關標志物在胃癌的診斷和預后評估中具有重要的意義[4]。血清腫瘤標志物是由惡性腫瘤細胞異常產生的，或是宿主對腫瘤的刺激作用而產生的物質，存在于腫瘤患者的組織、體液和排泄物中，反映腫瘤的發生和發展，是可用于監測腫瘤對治療反應的一類物質。單項腫瘤標志物檢測篩查胃癌的靈敏度和特異度欠佳，現在臨床上常通過聯合檢測來診斷胃癌并且評估其預后[5]。
本研究結果顯示，觀察組患者的血清 CA19-9、CA72-4 和 CEA 水平均高于對照組，且與胃癌的病理分期、分化程度、腫瘤直徑、組織學分型及遠處轉移情況相關，水平越高提示腫瘤分期越高、分化程度越低、直徑越大、組織學惡性程度越高及預后越差。CA19-9 是一種黏蛋白型的糖類蛋白腫瘤標志物，正常分布于成年人的胰腺、膽管上皮等處，在結直腸癌、胰腺癌等腫瘤的早期診斷和預后判斷中均具有重要的參考價值[6]。有研究[7]發現，胃癌患者的 CA19-9 水平顯著升高，且升高程度與腫瘤直徑、TNM 分期、淋巴結轉移以及浸潤程度密切相關，也可以用以評估手術難易程度、患者的預后等，因此，臨床上普遍將 CA19-9 作為胃癌早期聯合檢測診斷的重要指標[8]。CEA 存在于內胚層細胞分化而來的癌癥細胞表面，是細胞膜的結構蛋白，最早從結腸癌和胚胎組織中提取出，是一種廣譜腫瘤標志物，當腫瘤細胞在體內大量復制時，其細胞膜表面產生大量的 CEA，掉落后游離入血[9]。梁紅[10]的研究結果顯示，血清 CA19-9 和 CEA 水平與胃癌的組織病理學參數相關，CA19-9 水平可以有效預測淋巴結轉移，CEA 水平可有效預測腹腔轉移和復發，二者在胃癌轉移和預后方面有較高的預測價值。一項 meta 分析[11]結果指出，CEA 高表達與胃癌患者的預后差和死亡率高密切相關，可作為胃癌的獨立預后因素，對于胃癌治療和預后評估有著重要的參考意義。祝占奎等[12]認為，CEA 水平與腫瘤的浸潤深度和分化程度具有相關性，CA19-9 水平與淋巴結轉移數目具有相關性，CA19-9 是影響胃癌術后患者長期生存的獨立危險因素。CA72-4 是高分子量蛋白，對診斷胃癌和卵巢癌的靈敏度較高，是目前公認的診斷胃癌靈敏度和特異度最高的標志物。曹曉莉等[13]研究發現，CA72-4 的表達水平與胃癌的 TNM 分期、腫瘤直徑、浸潤轉移等臨床病理學特征密切相關，并且 CA72-4 高表達與胃癌患者的生存率和預后均呈負相關。
本研究結果顯示，觀察組患者的 PGⅠ和 PGR 水平均低于對照組，觀察組患者的 PGⅡ與對照組相比差異無統計學意義；PGⅠ 和 PGR 在Ⅲ+Ⅳ期、中低分化、遠處轉移、腫瘤直徑>5 cm 及印戒細胞癌患者中的水平相應較低，提示血清 PGⅠ和 PGR 可能在胃癌的早期診斷中具有較高的應用價值。2 組患者的血清 PGⅡ水平比較無明顯差異，可能原因為，PGⅡ由多種腺體分泌，所以血液水平較為穩定。血清 PG 是胃蛋白酶的前體，分為 PGⅠ和 PGⅡ，PGⅠ主要由胃底腺的主細胞和黏液頸細胞分泌，而 PGⅡ主要由賁門腺和幽門腺分泌，當胃黏膜出現萎縮時，PGⅠ和 PGⅡ水平均下降，但 PGⅠ水平下降更明顯，PGR 也降低[14]。歐洲和日本已經以 PGR 作為胃癌的風險篩查指標[15-16]。而國內有研究[17]證實，PGⅡ基因具有多態性，所以胃癌對 PGⅡ合成分泌的影響不大；而隨著胃癌 TNM 分期越高，分化程度越差，血清 PGⅠ水平降低越明顯，對胃癌的篩查具有一定意義，這與本研究結果一致。
此外，本研究結果顯示，觀察組患者的血清 G17 水平高于對照組，血清 G17 在Ⅲ+Ⅳ期、中低分化、遠處轉移、腫瘤直徑>5 cm 及印戒細胞癌胃癌患者中的水平較高，可能與胃蛋白酶水平下降反饋性刺激 G17 分泌有關，G17 水平與胃癌的病理參數相關，提示其可作為胃癌早期診斷和預后評估的指標。G17 系胃竇 G 細胞分泌的多肽類激素，通過激活腸嗜鉻樣細胞（ECL 細胞）刺激胃酸分泌，釋放組織胺，刺激胃腸道上皮細胞增殖，具有維持消化道結構完整性以及調節消化道功能的積極作用[18]。Mishra 等[19]發現，G17 通過激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）及 c-Jun 氨基末端激酶（JNK）信號通路，可能促進胃癌細胞的浸潤與轉移。沈晨[20]指出，胃癌組的血清 G17 水平高于胃良性病變組（P<0.05），認為 G17 水平可作為診斷及鑒別胃癌與胃良性病變的重要血清學標志物。黃道桂等[21]研究表明，胃泌素可參與胃癌的發生和發展過程，對細胞惡性轉化以及癌細胞的生長均有不同程度的影響。李迎今等[22]研究認為，G17 水平與胃癌腫瘤的位置相關，胃體癌患者的 G17 水平高于近端胃癌患者，近端胃癌患者高于胃竇癌患者。Kikuchi 等[23]的研究指出，高水平的 G17 與胃癌，尤其是與胃底癌和胃體癌的形成與發展有關，萎縮性胃炎伴隨的高胃泌素狀態對胃黏膜癌變有促進作用。本研究結果提示，聯合 CA19-9、CEA、CA72-4、PGⅠ、PGR 及 G17 檢測的陽性率高于對照組，且聯合檢測的靈敏度及準確度均優于各項血清學標志物單獨檢測。在以往的文獻回顧中，對以上 6 項指標的聯合檢測較少見：付愛琳等[24]研究發現，G17 聯合 PG 檢測的準確率大于 70%，其中診斷成效最優的為 G17 聯合 PGR；黃樹華等[25]認為，聯合檢測 CA72-4 與 PGR 能顯著提高胃癌的檢出率。
綜上所述，聯合檢測血清 CA19-9、CA72-4、CEA、PGⅠ、PGR 及 G17 可有效提高胃癌診斷的準確率，并且上述血清學標志物與胃癌的病理學特征密切相關，這為臨床治療及預后評估提供了參考，具有重要的臨床應用價值。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：熊詩萌提出研究思路，設計研究方案，分析數據，起草論文；徐子鵬和南亞強負責收集病例，記錄信息；陳鵬和李洪濤負責指導論文修改；劉宏斌負責論文最終版本修改。
倫理聲明：本研究已通過中國人民解放軍聯勤保障部隊第 940 醫院的倫理審核批準（批準文號： 2019KYLL032）。
胃癌的發病率和死亡率均居全球惡性腫瘤的第 2 位，我國新增和死亡病例數均列世界第 1[1]，每年死于胃癌的患者數量≥20 萬[2]。胃癌早期發病時多無明顯癥狀，就診時多已處于進展期。研究[3]發現，早期胃癌手術治療后的 5 年生存率可達 90% 以上，進展期胃癌手術治療后的 5 年生存率不足 5%。因此，早診斷和早治療是降低胃癌死亡率的關鍵。目前，胃癌診斷的金標準是胃鏡及病理學活檢，但由于具有侵入性、禁忌證多、費用高、需要專業人員操作等原因無法實現普查，因此尋找一種簡便、快速且痛苦小的方法篩查胃癌非常必要。胃癌的腫瘤標志物檢測指標主要有 CA19-9、CA72-4、CEA 等。近年來，血清胃蛋白酶原（PG）和胃泌素-17（G17）在胃癌篩查中的應用較多。然而，單一的血清學檢查指標的靈敏性不足。本研究在胃癌和胃良性疾病患者中聯合檢測了多種血清學標志物，包括 CA19-9、CA72-4、CEA、胃蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ）、胃蛋白酶原Ⅱ（PGⅡ）、PGⅠ/PGⅡ比值（PGR）及 G17，再結合胃癌的病理學特征，進一步研究聯合檢測在胃癌診斷中的價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
納入標準：① 所有患者均接受胃鏡、組織病理學等檢查明確診斷；② 為原發性胃癌；③ 所有患者均已知情并簽署同意書。排除標準：① 嚴重的心肝腎功能不全者；② 凝血功能障礙者，近 3 個月內服用激素等藥物；③ 精神認知功能障礙者；④ 哺乳期和妊娠期患者；⑤ 傳染性疾病者；⑥ 有手術禁忌證者；⑦ 入組前 2 周內使用質子泵抑制劑或 H2 受體阻斷劑等藥物治療者。
回顧性收集中國人民解放軍聯勤保障部隊第九四〇醫院于 2016 年 1 月至 2018 年 8 月期間收治的胃癌患者 100 例為觀察組，收集同期胃部良性病變患者 110 例為對照組。觀察組中，男 65 例，女 35 例；年齡 28 歲～79 歲、（56±15）歲；TNM 分期：Ⅰ期 22 例，Ⅱ期 30 例，Ⅲ期 40 例，Ⅳ期 8 例；分化程度：高分化 32 例，低中分化 68 例；遠處轉移 8 例，未發生遠處轉移 92 例；腫瘤直徑>5 cm 者 58 例，≤5 cm 者 42 例；腫瘤位于賁門、胃體及胃底者 54 例，位于胃竇者 46 例；組織學分型：腺癌 89 例，印戒細胞癌 11 例。胃良性病變組中，男 63 例，女 47 例；年齡 24～65 歲、（46±12）歲；疾病類型：慢性胃炎 55 例，胃潰瘍 30 例，胃息肉 25 例。2 組患者的年齡以及性別比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經中國人民解放軍聯勤保障部隊第九四〇醫院倫理學委員會批準。
1.2 腫瘤標志物的檢測
2 組受試者均于入院次日早晨 8 時前于空腹狀態下采集肘靜脈血 5 mL，靜置 30 min，4 000 r/min 離心 10 min 后（離心半徑為 8 cm）收集血清，檢測在 10 h 內完成。采用全自動電化學發光免疫分析儀測定 2 組血清中的 CA19-9、CA72-4 及 CEA 水平，采用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定 2 組血清中的 PGⅠ、PGⅡ和 G17 水平，并計算 PGR。各項腫瘤標志物的正常值參考范圍為：CA19-9<37 kU/L，CA72-4<6 kU/L，CEA<5.0 ng/mL，PGⅠ 70～200 μg/L，PGⅡ<20 μg/L，PGR>3，G17<7 pmol/L。聯合檢測 CA19-9、CA72-4、CEA、PGⅠ、PGⅡ、PGR 及 G17 時，有 1 項異常即判斷為陽性。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 25.0 統計學軟件進行數據的統計學處理。靈敏度（%）＝真陽性例數/（真陽性例數+假陰性例數）×100%；特異度（%）＝真陰性例數/（真陰性例數+假陽性例數）×100%；準確度（%）＝（真陽性例數+真陰性例數）/總測定例數×100%。符合正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）表示，2 組間的均數比較應用兩獨立樣本比較的 t 檢驗；計數資料以例數（%）表示，統計方法采用成組 χ2檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 2 組患者的血清各項標志物檢測結果
觀察組的血清 CA19-9、CA72-4、CEA 及 G17 水平均高于對照組（P<0.05），而 PGⅠ和 PGR 水平均低于對照組（P<0.05），但 2 組患者的 PGⅡ水平比較差異無統計學意義（P>0.05）。具體見表 1。
表1
2 組患者的血清學標志物檢測結果（）
2.2 胃癌患者的臨床病理學特征與各項血清學標志物的關系
Ⅲ+Ⅳ期、中低分化程度、發生遠處轉移、腫瘤直徑>5 cm 及印戒細胞癌患者的血清 CA19-9、CA72-4、CEA 及 G17 水平相應高于Ⅰ+Ⅱ期、高分化程度、未發生遠處轉移、腫瘤直徑≤5 cm 及腺癌患者（P<0.05），但血清 PGⅠ和 PGR 水平相應低于Ⅰ+Ⅱ期、高分化程度、未發生遠處轉移、腫瘤直徑≤5 cm 及腺癌患者（P<0.05）；此外，不同 TNM 分期、分化程度、遠處轉移、腫瘤直徑及組織學分型患者的 PGⅡ水平比較差異無統計學意義（P>0.05），且不同部位腫瘤患者的 CA19-9、CA72-4、CEA、PGⅠ、PGⅡ、PGR 及 G17 水平比較差異均無統計學意義（P>0.05）。具體見表 2。
表2
胃癌患者的臨床病理學特征與各血清學標志物的關系（）
2.3 血清學標志物單項檢測與聯合檢測的陽性率比較
觀察組的血清 CA19-9、CA72-4、CEA、G17、PGⅠ、PGR 及聯合檢測的陽性率均高于對照組（P<0.05）；觀察組的聯合檢測的陽性率高于單項血清學標志物（P<0.05），而對照組聯合檢測的陽性率與各單項血清學標志物比較差異均無統計學意義（P>0.05）。具體見表 3。
表3
血清學標志物單項檢測與聯合檢測的陽性率比較 ［例（%） ］
2.4 血清學標志物單項檢測及聯合檢測對區分胃癌和胃良性疾病的靈敏度、特異度和準確度比較
血清 CA19-9、CA72-4、CEA、G17、PGⅠ及 PGR 聯合檢測的靈敏度和準確度均優于各項單獨檢測（P<0.05），但聯合檢測的特異度與各單項血清學標志物比較差異均無統計學意義（P>0.05）。具體見表 4。
表4
血清學標志物單項檢測及聯合檢測對區分胃癌和胃良性疾病的靈敏度、特異度和準確度比較
3 討論
胃癌是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤，臨床上許多患者發現胃癌時已是進展期，因此提高胃癌早期診斷率是臨床上研究胃癌的重要方向。目前在分子生物學水平監測腫瘤進展的研究日益增多，抗原、激素、酶、基因產物等都可以是腫瘤標志物，而消化道腫瘤的相關標志物在胃癌的診斷和預后評估中具有重要的意義[4]。血清腫瘤標志物是由惡性腫瘤細胞異常產生的，或是宿主對腫瘤的刺激作用而產生的物質，存在于腫瘤患者的組織、體液和排泄物中，反映腫瘤的發生和發展，是可用于監測腫瘤對治療反應的一類物質。單項腫瘤標志物檢測篩查胃癌的靈敏度和特異度欠佳，現在臨床上常通過聯合檢測來診斷胃癌并且評估其預后[5]。
本研究結果顯示，觀察組患者的血清 CA19-9、CA72-4 和 CEA 水平均高于對照組，且與胃癌的病理分期、分化程度、腫瘤直徑、組織學分型及遠處轉移情況相關，水平越高提示腫瘤分期越高、分化程度越低、直徑越大、組織學惡性程度越高及預后越差。CA19-9 是一種黏蛋白型的糖類蛋白腫瘤標志物，正常分布于成年人的胰腺、膽管上皮等處，在結直腸癌、胰腺癌等腫瘤的早期診斷和預后判斷中均具有重要的參考價值[6]。有研究[7]發現，胃癌患者的 CA19-9 水平顯著升高，且升高程度與腫瘤直徑、TNM 分期、淋巴結轉移以及浸潤程度密切相關，也可以用以評估手術難易程度、患者的預后等，因此，臨床上普遍將 CA19-9 作為胃癌早期聯合檢測診斷的重要指標[8]。CEA 存在于內胚層細胞分化而來的癌癥細胞表面，是細胞膜的結構蛋白，最早從結腸癌和胚胎組織中提取出，是一種廣譜腫瘤標志物，當腫瘤細胞在體內大量復制時，其細胞膜表面產生大量的 CEA，掉落后游離入血[9]。梁紅[10]的研究結果顯示，血清 CA19-9 和 CEA 水平與胃癌的組織病理學參數相關，CA19-9 水平可以有效預測淋巴結轉移，CEA 水平可有效預測腹腔轉移和復發，二者在胃癌轉移和預后方面有較高的預測價值。一項 meta 分析[11]結果指出，CEA 高表達與胃癌患者的預后差和死亡率高密切相關，可作為胃癌的獨立預后因素，對于胃癌治療和預后評估有著重要的參考意義。祝占奎等[12]認為，CEA 水平與腫瘤的浸潤深度和分化程度具有相關性，CA19-9 水平與淋巴結轉移數目具有相關性，CA19-9 是影響胃癌術后患者長期生存的獨立危險因素。CA72-4 是高分子量蛋白，對診斷胃癌和卵巢癌的靈敏度較高，是目前公認的診斷胃癌靈敏度和特異度最高的標志物。曹曉莉等[13]研究發現，CA72-4 的表達水平與胃癌的 TNM 分期、腫瘤直徑、浸潤轉移等臨床病理學特征密切相關，并且 CA72-4 高表達與胃癌患者的生存率和預后均呈負相關。
本研究結果顯示，觀察組患者的 PGⅠ和 PGR 水平均低于對照組，觀察組患者的 PGⅡ與對照組相比差異無統計學意義；PGⅠ 和 PGR 在Ⅲ+Ⅳ期、中低分化、遠處轉移、腫瘤直徑>5 cm 及印戒細胞癌患者中的水平相應較低，提示血清 PGⅠ和 PGR 可能在胃癌的早期診斷中具有較高的應用價值。2 組患者的血清 PGⅡ水平比較無明顯差異，可能原因為，PGⅡ由多種腺體分泌，所以血液水平較為穩定。血清 PG 是胃蛋白酶的前體，分為 PGⅠ和 PGⅡ，PGⅠ主要由胃底腺的主細胞和黏液頸細胞分泌，而 PGⅡ主要由賁門腺和幽門腺分泌，當胃黏膜出現萎縮時，PGⅠ和 PGⅡ水平均下降，但 PGⅠ水平下降更明顯，PGR 也降低[14]。歐洲和日本已經以 PGR 作為胃癌的風險篩查指標[15-16]。而國內有研究[17]證實，PGⅡ基因具有多態性，所以胃癌對 PGⅡ合成分泌的影響不大；而隨著胃癌 TNM 分期越高，分化程度越差，血清 PGⅠ水平降低越明顯，對胃癌的篩查具有一定意義，這與本研究結果一致。
此外，本研究結果顯示，觀察組患者的血清 G17 水平高于對照組，血清 G17 在Ⅲ+Ⅳ期、中低分化、遠處轉移、腫瘤直徑>5 cm 及印戒細胞癌胃癌患者中的水平較高，可能與胃蛋白酶水平下降反饋性刺激 G17 分泌有關，G17 水平與胃癌的病理參數相關，提示其可作為胃癌早期診斷和預后評估的指標。G17 系胃竇 G 細胞分泌的多肽類激素，通過激活腸嗜鉻樣細胞（ECL 細胞）刺激胃酸分泌，釋放組織胺，刺激胃腸道上皮細胞增殖，具有維持消化道結構完整性以及調節消化道功能的積極作用[18]。Mishra 等[19]發現，G17 通過激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）及 c-Jun 氨基末端激酶（JNK）信號通路，可能促進胃癌細胞的浸潤與轉移。沈晨[20]指出，胃癌組的血清 G17 水平高于胃良性病變組（P<0.05），認為 G17 水平可作為診斷及鑒別胃癌與胃良性病變的重要血清學標志物。黃道桂等[21]研究表明，胃泌素可參與胃癌的發生和發展過程，對細胞惡性轉化以及癌細胞的生長均有不同程度的影響。李迎今等[22]研究認為，G17 水平與胃癌腫瘤的位置相關，胃體癌患者的 G17 水平高于近端胃癌患者，近端胃癌患者高于胃竇癌患者。Kikuchi 等[23]的研究指出，高水平的 G17 與胃癌，尤其是與胃底癌和胃體癌的形成與發展有關，萎縮性胃炎伴隨的高胃泌素狀態對胃黏膜癌變有促進作用。本研究結果提示，聯合 CA19-9、CEA、CA72-4、PGⅠ、PGR 及 G17 檢測的陽性率高于對照組，且聯合檢測的靈敏度及準確度均優于各項血清學標志物單獨檢測。在以往的文獻回顧中，對以上 6 項指標的聯合檢測較少見：付愛琳等[24]研究發現，G17 聯合 PG 檢測的準確率大于 70%，其中診斷成效最優的為 G17 聯合 PGR；黃樹華等[25]認為，聯合檢測 CA72-4 與 PGR 能顯著提高胃癌的檢出率。
綜上所述，聯合檢測血清 CA19-9、CA72-4、CEA、PGⅠ、PGR 及 G17 可有效提高胃癌診斷的準確率，并且上述血清學標志物與胃癌的病理學特征密切相關，這為臨床治療及預后評估提供了參考，具有重要的臨床應用價值。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：熊詩萌提出研究思路，設計研究方案，分析數據，起草論文；徐子鵬和南亞強負責收集病例，記錄信息；陳鵬和李洪濤負責指導論文修改；劉宏斌負責論文最終版本修改。
倫理聲明：本研究已通過中國人民解放軍聯勤保障部隊第 940 醫院的倫理審核批準（批準文號： 2019KYLL032）。
