引用本文： 彭志浩, 李玉明. 納米碳在胃癌淋巴結清掃過程中效果的 meta 分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(9): 1093-1100. doi: 10.7507/1007-9424.201903089 復制
胃癌是常見的胃腸道惡性腫瘤，是全球癌癥相關死亡的第 3 大原因[1]。盡管近年來對于胃癌的治療已取得極大進展，但胃癌患者的 5 年總生存率仍不能令人滿意[2]。目前來說，根治性手術仍是其最佳治療手段，然而大多數胃癌患者的淋巴結轉移極大地影響了患者的生存與預后。研究[3-4]證實，淋巴結轉移是胃癌根治術后復發的獨立危險因素，淋巴結陰性胃癌患者的總生存期顯著長于淋巴結陽性患者，淋巴結陰性胃癌患者的總復發率顯著低于淋巴結陽性患者。因此，加強術中淋巴結的檢測及清掃是目前研究的重中之重[5-6]。初步證實，淋巴結示蹤劑如亞甲藍、吲哚氰綠等可通過清掃更多的淋巴結來提高患者的生存率，但兩者都有很大的缺點。例如，亞甲藍是淋巴管造影劑，制備和注射很容易，注射亞甲藍后其可進入毛細淋巴管和毛細血管，使周圍組織迅速藍染，但它擴散過快，必須快速識別和清除淋巴結。因此，由于其擴散快速，在某些區域內可能會遺漏一定數量的淋巴結。此外，在乳腺癌患者的腋窩以外，只有 30% 的內乳前哨淋巴結染為藍色[7]，而在其他非腋窩區域該比例為 47%[8]。較之于亞甲藍，吲哚氰綠的淋巴結檢出率及靈敏度略有提高，但它們仍存在同樣的內在局限性[9]。隨著納米技術在醫學方面的發展，納米碳開始用于臨床，它不僅染色方便，而且淋巴趨向性高，已成為目前臨床較理想的淋巴示蹤劑。納米碳顆粒可以跟隨腫瘤周圍的淋巴管流動，在淋巴結中聚集并使其黑染，從而被人們的肉眼所識別，使有效清掃淋巴結成為可能。然而，關于納米碳的研究大多受樣本量較小和單因素設計的限制，對于納米碳在淋巴結定位中的應用價值以及對于人體的安全性尚存爭議。筆者通過查閱國內外相關文獻，采用 meta 分析方法對納米碳在胃癌患者中的臨床實用性及安全性進行系統分析和評價，旨在評價納米碳作為示蹤劑在淋巴結定位中的應用價值。
1 資料和方法
1.1 文獻納入和排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照研究及病例對照研究。
1.1.2 研究對象
臨床確診為胃癌的患者，其國籍、種族、年齡及病程不限。
1.1.3 干預措施
納米碳組采用納米碳示蹤劑，非納米碳組不采用納米碳示蹤劑。
1.1.4 結局指標
淋巴結檢出數、淋巴結檢出時間、淋巴結轉移率以及術后并發癥，如吻合口漏、切口感染、肺炎、腸梗阻等。
1.1.5 排除標準
① 評論、綜述、動物實驗研究等；② 雖按照納米碳和非納米碳 2 組進行對照設計，但缺乏必要的統計分析數據；③ 基于同一機構或作者的重復研究；④ 無納米碳組與非納米碳組的直接對比。
1.2 文獻檢索策略
本研究收集的文獻均為各數據庫建庫以來至 2019 年 2 月期間正式發表的相關文獻，檢索的數據庫包括 PubMed、Embase、Cochrane Library、中國期刊全文數據庫（CNKI）以及萬方數據庫。采用主題詞進行檢索，英文主題詞包括：“Stomach Neoplasms”、“Lymph Nodes”和“Carbon Nanoparticles”；中文檢索詞包括：胃癌、淋巴結和納米碳。根據獲得的報道，適當擴大檢索范圍，以確保未遺漏相關報道。以 PubMed 數據庫為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 數據提取與質量評價
由兩名評價者對納入文獻的數據進行獨立提取，并對提取資料進行交叉核對，若發現爭議問題，則由第 3 名研究人員介入討論，解決爭議問題；若仍有爭議，則提交討論小組確定。提取的數據包括以下項目：作者、發表時間、設計類型、術中淋巴結檢出數、檢出時間、淋巴結轉移率及術后并發癥，如切口感染、肺部感染、胃動力學障礙、吻合口漏、腸梗阻等。采用雙盲形式、以紐卡斯爾·渥太華質量評價量表（NOS）評價納入的非隨機對照研究，量表范圍為 0～9 分，評分≥5 分即可視為高質量文獻[10]。隨機對照研究則根據 Cochrane 協作網工作組制定的 Cochran 偏倚風險評價工具進行評價，評價內容主要包括以下 7 個方面：① 隨機序列的產生；② 是否進行分配隱藏；③ 是否對受試者和研究人員施盲；④ 是否對研究結局評價者施盲；⑤ 結局數據是否完整；⑥ 是否選擇性報道研究結果；⑦ 是否說明有無其他偏倚來源。
1.4 統計學方法
本研究采用 Review Manager 5.3 軟件進行分析。首先檢驗研究的異質性，利用 I2 檢驗或 Q 檢驗進行異質性分析，若 P≥0.05 或 I2≤50%，采用固定效應模型進行分析；反之，則采用隨機效應模型。二分類資料采用 OR 作為統計指標，計量資料則根據是否采用相同測量方法或單位分別采用 MD 或 WMD 作為統計指標，并計算其 95% CI。通過漏斗圖評價發表偏倚。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 納入文獻的一般特征
本研究初步檢索到 88 篇文獻，篩除了重復文獻、綜述、會議、動物性研究、非相關性研究、單組及多組研究、小樣本或缺乏必要數據的研究后，最終共納入 10 項研究[11-20]，包括 1 項英文研究[13]和7 項中文研究[11-12, 14-20]，篩選流程圖見圖 1。10 項研究包括 5 項隨機對照研究及 5 項病例對照研究，共計患者 1 479 例，其中納米碳組 784 例，非納米碳組 695 例，納入文獻的基本特征見表 1，各指標結果見表 2。納入的 5 項非隨機對照研究的 NOS 評分均≥6 分。納入的 5 項隨機對照研究中，3 項研究[12, 16, 19]研究的隨機序列是通過隨機數字表法產生、進行了分配隱藏、數據資料較完整、未發現選擇性報道結局，可認為低偏倚風險；2 項研究[11, 14]的結局資料較完整、未發現選擇性報道結局，但對于隨機序列的產生方式及分配隱藏未描述，不能判斷其偏倚風險；5 項隨機對照研究對于受試者和實施者是否采用盲法均未充分描述，不能判斷實施偏倚。各研究的偏倚風險具體見圖 2。
圖1
示文獻篩選流程圖
表1
納入文獻的一般情況
表2
納入研究的各指標結果
圖2
示 5 項隨機對照研究的偏倚風險總結圖
+： 低偏倚風險； ？ ： 偏倚風險不清楚； –： 高偏倚風險
2.2 meta 分析結果
2.2.1 術中淋巴結檢出數
納入的 10 項研究中均涉及術中淋巴結檢出數。異質性分析結果顯示：P<0.05、I2=90%，表明各研究間存在異質性，故采用隨機效應模型進行分析。合并結果顯示，與非納米碳組相比，納米碳組的淋巴結檢出數目多，差異性具有統計學意義 ［WMD=12.10，95% CI 為（9.17，15.03），P<0.05］。根據設計類型進行亞組分析，結果顯示，不管是在隨機對照研究組還是在病例對照研究組中，與非納米碳組相比，納米碳組的淋巴結檢出數目均較多 ［隨機對照研究組：WMD=10.65，95% CI 為（8.33，12.97），P<0.000 01；病例對照研究組：WMD=13.49；95% CI 為（6.82，20.16），P<0.000 1］。具體見圖 3。
圖3
示納米碳組和非納米碳組術中淋巴結檢出數比較的 meta 分析結果
2.2.2 淋巴結檢出時間
納入的研究中共有4 項[11, 14, 16, 20]涉及術中淋巴結檢出時間。異質性分析結果顯示：P<0.05、I2=94%，表明各研究間具有異質性，故采用隨機效應模型進行分析。合并分析結果顯示，與非納米碳組相比，納米碳組的術中淋巴結檢出時間縮短，差異有統計學意義 ［WMD=–8.20，95% CI 為（–12.76，–3.64），P<0.05］。亞組分析結果顯示，不管是在隨機對照研究組中還是在病例對照研究組中，與非納米碳組相比，納米碳組的術中淋巴結檢出時間均縮短，差異均有統計學意義 ［隨機對照研究組：WMD=–10.03，95% CI 為（–12.26，–7.79），P<0.000 01；病例對照研究組：WMD=–3.30，95% CI 為（–4.43，–2.17），P<0.000 01）］。具體見圖 4。
圖4
示納米碳組和非納米碳組術中淋巴結檢出時間比較的 meta 分析結果
2.2.3 淋巴結轉移數
納入的研究中共有 3 項研究[13, 18-19]報道了淋巴結轉移數。異質性分析結果顯示：P=0.36、I2=3%，表明各研究間具有輕度異質性，采用固定效應模型進行合并分析。結果顯示，與非納米碳組相比，納米碳組的檢出淋巴結轉移數較多，差異有統計學意義 ［WMD=4.26，95% CI 為（3.10，5.43），P<0.000 01］。不管是在隨機對照研究組還是在病例對照研究組，納米碳組的淋巴結轉移數均較高 ［隨機對照研究組：WMD=4.05；95% CI 為（2.28，5.82），P<0.000 01；病例對照研究組：WMD=4.42；95% CI 為（2.88，5.97），P<0.000 01］，具體見圖 5。但隨機對照研究組僅 1 項研究，病例對照研究組僅 2 項研究，結論需進一步證實。
圖5
示納米碳組和非納米碳組術中淋巴結轉移數比較的 meta 分析結果
2.2.4 術后并發癥
納入的研究中共有 5 項[11-12, 14-15, 19]涉及術后并發癥。異質性分析結果顯示：P>0.05、I2=0，表明各研究間的異質性無統計學意義，故采用固定效應模型進行合并分析。合并分析結果顯示，納米碳組與非納米碳組的術后并發癥發生率比較差異無統計學意義 ［OR=0.89，95% CI 為（0.66，1.20），P>0.05］。不管是在隨機對照研究組還是在病例對照研究組，納米碳組與非納米碳組的術后并發癥發生率比較差異也無統計學意義 ［隨機對照研究組：OR=0.84；95% CI 為（0.37，1.90），P=0.68；病例對照研究組：OR=0.90，95% CI 為（0.65，1.24），P=0.52］，具體見圖 6，即術后并發癥的發生與納米碳淋巴示蹤劑的應用無關。但病例對照研究組僅 1 項研究，結論需進一步證實。
圖6
示納米碳組和非納米碳組術后并發癥發生率比較的 meta 分析結果
2.3 偏倚風險評估
通過制作漏斗圖來評價本研究各項指標是否存在偏倚。結果顯示，散點基本對稱分布，表明此次 meta 分析存在發表偏倚的可能性較低，見圖 7。
圖7
示各指標的漏斗圖
a：淋巴結檢出數；b：淋巴結檢出時間；c：淋巴結轉移數；d：術后并發癥發生率；○：隨機對照研究；◇：病例對照研究
3 討論
就目前而言，手術治療仍是臨床治愈胃癌的最佳手段[21]。近年來，隨著醫療技術的進步和手術死亡率的下降，胃癌的治療已取得極大進展，但胃癌的 5 年生存率仍然很低，居全球癌癥相關死亡病因的第 3 位[1]，因此，降低癌癥相關死亡率和改善胃癌患者的總生存期是目前的重中之重。充分的淋巴結切除能夠實現疾病的準確分期，顯著降低胃癌復發率，從而有助于改善患者的總體生存率。Lee 等[22]通過對來自韓國的 4 789 例胃癌患者的資料進行分析后發現，與術中切除淋巴結數少于 20 枚的患者相比，切除 35 枚以上淋巴結患者的 5 年生存率明顯提高，尤其是Ⅲb 期胃癌患者。該研究表明，生存率的改善是由于更好的手術疾病控制，而不僅僅是分期遷移的結果。此外，Smith 等[23]對監測、流行病學和最終結果（SEER）數據庫中的 3 814 例患者進行了分析，結果表明，每清掃 10 枚額外淋巴結，T1/2N0、T1/2N1、T3N0 及 T3N1 期胃癌患者的生存期可分別延長 7.6%、5.7%、11% 及 7%。因此，為了提高胃癌患者的生存率，加強淋巴結清掃是必要的。
近年來，在胃癌中以納米碳標記淋巴結的應用逐漸增多。本研究對共計 784 例胃癌患者通過納米碳標記淋巴結的臨床實用性及安全性進行了評價，分析結果顯示，納米碳組的淋巴結檢出數多于非納米碳組，這可能是由于納米碳的應用引起了某些較小的淋巴結或位于隱匿區域的淋巴結的表達增強，注射的納米碳可聚集于淋巴結導致其黑染；此外，由于納米碳顆粒能夠長時間停留在患者體內，為淋巴結的檢出提供了充裕的時間，從而提高了淋巴結檢出量，減少了轉移淋巴結漏檢的可能，亦有助于改善患者的生存和預后。多項研究[24-25]發現，若術中檢出足夠的淋巴結，對于患者的生存預后可產生重要的影響。如 Son 等[24]發現，對于 T1 期胃癌患者，若術中檢出淋巴結數目≤15 枚，患者的生存及預后可能較差；Kikuchi 等[25]也發現，胃癌患者術中檢出淋巴結數目>30 枚時，其生存預后可得到明顯改善。
在淋巴結檢出時間方面，本研究結果顯示，與非納米碳組相比，納米碳組的淋巴結檢出時間縮短。這可能是由于納米碳聚集于淋巴結導致其黑染，易被術者辨認，使淋巴結的清掃難度降低，從而縮短了淋巴結檢出的時間。此外，淋巴結檢出時間的縮短還與個人手術熟練程度和經驗密切相關，相信隨著技術的進一步發展，預計淋巴結檢出時間將進一步縮短。此外，本研究結果顯示，納米碳組的淋巴結轉移數明顯高于非納米碳組。有研究[3-4]發現，淋巴結轉移是胃癌患者的獨立預后危險因素，與患者的生存預后密切相關，隨著淋巴結轉移數目檢出增多，有助于改善患者的生存和預后，延長患者的生存期。此外，納米碳示蹤劑還可與化學治療藥物結合使用，對胃癌部分區域殘存的微轉移灶可起到靶向治療作用，從而減少術后局部復發和轉移。在術后并發癥方面，本 meta 分析結果顯示，納米碳是一種安全有效的淋巴示蹤劑，其應用對于胃癌患者并發癥的發生無明顯影響，納入研究中僅有賈榮保[15]的研究表明，2 組的并發癥發生率差異具有統計學意義，這可能與術者水平、經驗及術后護理相關。
綜上所述，納米碳淋巴示蹤技術簡便、易操作，對胃癌切除和減少術后復發及殘留淋巴結轉移具有積極意義。除示蹤劑外，納米碳還可能成為胃癌靶向治療的介質，可用于靶向殘留和微小轉移灶的定向化療，該技術將為臨床綜合治療胃癌開辟一條新的道路。但本研究同樣有其局限性，由于納入的文獻多為國內數據，無法全面評價納米碳對于胃癌患者的臨床實用性及安全性。因此，需要多中心、大樣本及高質量的隨機對照試驗來評價納米碳對于胃癌的臨床價值，為納米碳的應用提供臨床證據支持。相信在不久的未來，納米碳在胃癌方面的應用將得到廣泛推廣。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：李玉明進行課題指導及設計，彭志浩進行文獻收集、數據分析以及論文撰寫工作。
胃癌是常見的胃腸道惡性腫瘤，是全球癌癥相關死亡的第 3 大原因[1]。盡管近年來對于胃癌的治療已取得極大進展，但胃癌患者的 5 年總生存率仍不能令人滿意[2]。目前來說，根治性手術仍是其最佳治療手段，然而大多數胃癌患者的淋巴結轉移極大地影響了患者的生存與預后。研究[3-4]證實，淋巴結轉移是胃癌根治術后復發的獨立危險因素，淋巴結陰性胃癌患者的總生存期顯著長于淋巴結陽性患者，淋巴結陰性胃癌患者的總復發率顯著低于淋巴結陽性患者。因此，加強術中淋巴結的檢測及清掃是目前研究的重中之重[5-6]。初步證實，淋巴結示蹤劑如亞甲藍、吲哚氰綠等可通過清掃更多的淋巴結來提高患者的生存率，但兩者都有很大的缺點。例如，亞甲藍是淋巴管造影劑，制備和注射很容易，注射亞甲藍后其可進入毛細淋巴管和毛細血管，使周圍組織迅速藍染，但它擴散過快，必須快速識別和清除淋巴結。因此，由于其擴散快速，在某些區域內可能會遺漏一定數量的淋巴結。此外，在乳腺癌患者的腋窩以外，只有 30% 的內乳前哨淋巴結染為藍色[7]，而在其他非腋窩區域該比例為 47%[8]。較之于亞甲藍，吲哚氰綠的淋巴結檢出率及靈敏度略有提高，但它們仍存在同樣的內在局限性[9]。隨著納米技術在醫學方面的發展，納米碳開始用于臨床，它不僅染色方便，而且淋巴趨向性高，已成為目前臨床較理想的淋巴示蹤劑。納米碳顆粒可以跟隨腫瘤周圍的淋巴管流動，在淋巴結中聚集并使其黑染，從而被人們的肉眼所識別，使有效清掃淋巴結成為可能。然而，關于納米碳的研究大多受樣本量較小和單因素設計的限制，對于納米碳在淋巴結定位中的應用價值以及對于人體的安全性尚存爭議。筆者通過查閱國內外相關文獻，采用 meta 分析方法對納米碳在胃癌患者中的臨床實用性及安全性進行系統分析和評價，旨在評價納米碳作為示蹤劑在淋巴結定位中的應用價值。
1 資料和方法
1.1 文獻納入和排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照研究及病例對照研究。
1.1.2 研究對象
臨床確診為胃癌的患者，其國籍、種族、年齡及病程不限。
1.1.3 干預措施
納米碳組采用納米碳示蹤劑，非納米碳組不采用納米碳示蹤劑。
1.1.4 結局指標
淋巴結檢出數、淋巴結檢出時間、淋巴結轉移率以及術后并發癥，如吻合口漏、切口感染、肺炎、腸梗阻等。
1.1.5 排除標準
① 評論、綜述、動物實驗研究等；② 雖按照納米碳和非納米碳 2 組進行對照設計，但缺乏必要的統計分析數據；③ 基于同一機構或作者的重復研究；④ 無納米碳組與非納米碳組的直接對比。
1.2 文獻檢索策略
本研究收集的文獻均為各數據庫建庫以來至 2019 年 2 月期間正式發表的相關文獻，檢索的數據庫包括 PubMed、Embase、Cochrane Library、中國期刊全文數據庫（CNKI）以及萬方數據庫。采用主題詞進行檢索，英文主題詞包括：“Stomach Neoplasms”、“Lymph Nodes”和“Carbon Nanoparticles”；中文檢索詞包括：胃癌、淋巴結和納米碳。根據獲得的報道，適當擴大檢索范圍，以確保未遺漏相關報道。以 PubMed 數據庫為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 數據提取與質量評價
由兩名評價者對納入文獻的數據進行獨立提取，并對提取資料進行交叉核對，若發現爭議問題，則由第 3 名研究人員介入討論，解決爭議問題；若仍有爭議，則提交討論小組確定。提取的數據包括以下項目：作者、發表時間、設計類型、術中淋巴結檢出數、檢出時間、淋巴結轉移率及術后并發癥，如切口感染、肺部感染、胃動力學障礙、吻合口漏、腸梗阻等。采用雙盲形式、以紐卡斯爾·渥太華質量評價量表（NOS）評價納入的非隨機對照研究，量表范圍為 0～9 分，評分≥5 分即可視為高質量文獻[10]。隨機對照研究則根據 Cochrane 協作網工作組制定的 Cochran 偏倚風險評價工具進行評價，評價內容主要包括以下 7 個方面：① 隨機序列的產生；② 是否進行分配隱藏；③ 是否對受試者和研究人員施盲；④ 是否對研究結局評價者施盲；⑤ 結局數據是否完整；⑥ 是否選擇性報道研究結果；⑦ 是否說明有無其他偏倚來源。
1.4 統計學方法
本研究采用 Review Manager 5.3 軟件進行分析。首先檢驗研究的異質性，利用 I2 檢驗或 Q 檢驗進行異質性分析，若 P≥0.05 或 I2≤50%，采用固定效應模型進行分析；反之，則采用隨機效應模型。二分類資料采用 OR 作為統計指標，計量資料則根據是否采用相同測量方法或單位分別采用 MD 或 WMD 作為統計指標，并計算其 95% CI。通過漏斗圖評價發表偏倚。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 納入文獻的一般特征
本研究初步檢索到 88 篇文獻，篩除了重復文獻、綜述、會議、動物性研究、非相關性研究、單組及多組研究、小樣本或缺乏必要數據的研究后，最終共納入 10 項研究[11-20]，包括 1 項英文研究[13]和7 項中文研究[11-12, 14-20]，篩選流程圖見圖 1。10 項研究包括 5 項隨機對照研究及 5 項病例對照研究，共計患者 1 479 例，其中納米碳組 784 例，非納米碳組 695 例，納入文獻的基本特征見表 1，各指標結果見表 2。納入的 5 項非隨機對照研究的 NOS 評分均≥6 分。納入的 5 項隨機對照研究中，3 項研究[12, 16, 19]研究的隨機序列是通過隨機數字表法產生、進行了分配隱藏、數據資料較完整、未發現選擇性報道結局，可認為低偏倚風險；2 項研究[11, 14]的結局資料較完整、未發現選擇性報道結局，但對于隨機序列的產生方式及分配隱藏未描述，不能判斷其偏倚風險；5 項隨機對照研究對于受試者和實施者是否采用盲法均未充分描述，不能判斷實施偏倚。各研究的偏倚風險具體見圖 2。
圖1
示文獻篩選流程圖
表1
納入文獻的一般情況
表2
納入研究的各指標結果
圖2
示 5 項隨機對照研究的偏倚風險總結圖
+： 低偏倚風險； ？ ： 偏倚風險不清楚； –： 高偏倚風險
2.2 meta 分析結果
2.2.1 術中淋巴結檢出數
納入的 10 項研究中均涉及術中淋巴結檢出數。異質性分析結果顯示：P<0.05、I2=90%，表明各研究間存在異質性，故采用隨機效應模型進行分析。合并結果顯示，與非納米碳組相比，納米碳組的淋巴結檢出數目多，差異性具有統計學意義 ［WMD=12.10，95% CI 為（9.17，15.03），P<0.05］。根據設計類型進行亞組分析，結果顯示，不管是在隨機對照研究組還是在病例對照研究組中，與非納米碳組相比，納米碳組的淋巴結檢出數目均較多 ［隨機對照研究組：WMD=10.65，95% CI 為（8.33，12.97），P<0.000 01；病例對照研究組：WMD=13.49；95% CI 為（6.82，20.16），P<0.000 1］。具體見圖 3。
圖3
示納米碳組和非納米碳組術中淋巴結檢出數比較的 meta 分析結果
2.2.2 淋巴結檢出時間
納入的研究中共有4 項[11, 14, 16, 20]涉及術中淋巴結檢出時間。異質性分析結果顯示：P<0.05、I2=94%，表明各研究間具有異質性，故采用隨機效應模型進行分析。合并分析結果顯示，與非納米碳組相比，納米碳組的術中淋巴結檢出時間縮短，差異有統計學意義 ［WMD=–8.20，95% CI 為（–12.76，–3.64），P<0.05］。亞組分析結果顯示，不管是在隨機對照研究組中還是在病例對照研究組中，與非納米碳組相比，納米碳組的術中淋巴結檢出時間均縮短，差異均有統計學意義 ［隨機對照研究組：WMD=–10.03，95% CI 為（–12.26，–7.79），P<0.000 01；病例對照研究組：WMD=–3.30，95% CI 為（–4.43，–2.17），P<0.000 01）］。具體見圖 4。
圖4
示納米碳組和非納米碳組術中淋巴結檢出時間比較的 meta 分析結果
2.2.3 淋巴結轉移數
納入的研究中共有 3 項研究[13, 18-19]報道了淋巴結轉移數。異質性分析結果顯示：P=0.36、I2=3%，表明各研究間具有輕度異質性，采用固定效應模型進行合并分析。結果顯示，與非納米碳組相比，納米碳組的檢出淋巴結轉移數較多，差異有統計學意義 ［WMD=4.26，95% CI 為（3.10，5.43），P<0.000 01］。不管是在隨機對照研究組還是在病例對照研究組，納米碳組的淋巴結轉移數均較高 ［隨機對照研究組：WMD=4.05；95% CI 為（2.28，5.82），P<0.000 01；病例對照研究組：WMD=4.42；95% CI 為（2.88，5.97），P<0.000 01］，具體見圖 5。但隨機對照研究組僅 1 項研究，病例對照研究組僅 2 項研究，結論需進一步證實。
圖5
示納米碳組和非納米碳組術中淋巴結轉移數比較的 meta 分析結果
2.2.4 術后并發癥
納入的研究中共有 5 項[11-12, 14-15, 19]涉及術后并發癥。異質性分析結果顯示：P>0.05、I2=0，表明各研究間的異質性無統計學意義，故采用固定效應模型進行合并分析。合并分析結果顯示，納米碳組與非納米碳組的術后并發癥發生率比較差異無統計學意義 ［OR=0.89，95% CI 為（0.66，1.20），P>0.05］。不管是在隨機對照研究組還是在病例對照研究組，納米碳組與非納米碳組的術后并發癥發生率比較差異也無統計學意義 ［隨機對照研究組：OR=0.84；95% CI 為（0.37，1.90），P=0.68；病例對照研究組：OR=0.90，95% CI 為（0.65，1.24），P=0.52］，具體見圖 6，即術后并發癥的發生與納米碳淋巴示蹤劑的應用無關。但病例對照研究組僅 1 項研究，結論需進一步證實。
圖6
示納米碳組和非納米碳組術后并發癥發生率比較的 meta 分析結果
2.3 偏倚風險評估
通過制作漏斗圖來評價本研究各項指標是否存在偏倚。結果顯示，散點基本對稱分布，表明此次 meta 分析存在發表偏倚的可能性較低，見圖 7。
圖7
示各指標的漏斗圖
a：淋巴結檢出數；b：淋巴結檢出時間；c：淋巴結轉移數；d：術后并發癥發生率；○：隨機對照研究；◇：病例對照研究
3 討論
就目前而言，手術治療仍是臨床治愈胃癌的最佳手段[21]。近年來，隨著醫療技術的進步和手術死亡率的下降，胃癌的治療已取得極大進展，但胃癌的 5 年生存率仍然很低，居全球癌癥相關死亡病因的第 3 位[1]，因此，降低癌癥相關死亡率和改善胃癌患者的總生存期是目前的重中之重。充分的淋巴結切除能夠實現疾病的準確分期，顯著降低胃癌復發率，從而有助于改善患者的總體生存率。Lee 等[22]通過對來自韓國的 4 789 例胃癌患者的資料進行分析后發現，與術中切除淋巴結數少于 20 枚的患者相比，切除 35 枚以上淋巴結患者的 5 年生存率明顯提高，尤其是Ⅲb 期胃癌患者。該研究表明，生存率的改善是由于更好的手術疾病控制，而不僅僅是分期遷移的結果。此外，Smith 等[23]對監測、流行病學和最終結果（SEER）數據庫中的 3 814 例患者進行了分析，結果表明，每清掃 10 枚額外淋巴結，T1/2N0、T1/2N1、T3N0 及 T3N1 期胃癌患者的生存期可分別延長 7.6%、5.7%、11% 及 7%。因此，為了提高胃癌患者的生存率，加強淋巴結清掃是必要的。
近年來，在胃癌中以納米碳標記淋巴結的應用逐漸增多。本研究對共計 784 例胃癌患者通過納米碳標記淋巴結的臨床實用性及安全性進行了評價，分析結果顯示，納米碳組的淋巴結檢出數多于非納米碳組，這可能是由于納米碳的應用引起了某些較小的淋巴結或位于隱匿區域的淋巴結的表達增強，注射的納米碳可聚集于淋巴結導致其黑染；此外，由于納米碳顆粒能夠長時間停留在患者體內，為淋巴結的檢出提供了充裕的時間，從而提高了淋巴結檢出量，減少了轉移淋巴結漏檢的可能，亦有助于改善患者的生存和預后。多項研究[24-25]發現，若術中檢出足夠的淋巴結，對于患者的生存預后可產生重要的影響。如 Son 等[24]發現，對于 T1 期胃癌患者，若術中檢出淋巴結數目≤15 枚，患者的生存及預后可能較差；Kikuchi 等[25]也發現，胃癌患者術中檢出淋巴結數目>30 枚時，其生存預后可得到明顯改善。
在淋巴結檢出時間方面，本研究結果顯示，與非納米碳組相比，納米碳組的淋巴結檢出時間縮短。這可能是由于納米碳聚集于淋巴結導致其黑染，易被術者辨認，使淋巴結的清掃難度降低，從而縮短了淋巴結檢出的時間。此外，淋巴結檢出時間的縮短還與個人手術熟練程度和經驗密切相關，相信隨著技術的進一步發展，預計淋巴結檢出時間將進一步縮短。此外，本研究結果顯示，納米碳組的淋巴結轉移數明顯高于非納米碳組。有研究[3-4]發現，淋巴結轉移是胃癌患者的獨立預后危險因素，與患者的生存預后密切相關，隨著淋巴結轉移數目檢出增多，有助于改善患者的生存和預后，延長患者的生存期。此外，納米碳示蹤劑還可與化學治療藥物結合使用，對胃癌部分區域殘存的微轉移灶可起到靶向治療作用，從而減少術后局部復發和轉移。在術后并發癥方面，本 meta 分析結果顯示，納米碳是一種安全有效的淋巴示蹤劑，其應用對于胃癌患者并發癥的發生無明顯影響，納入研究中僅有賈榮保[15]的研究表明，2 組的并發癥發生率差異具有統計學意義，這可能與術者水平、經驗及術后護理相關。
綜上所述，納米碳淋巴示蹤技術簡便、易操作，對胃癌切除和減少術后復發及殘留淋巴結轉移具有積極意義。除示蹤劑外，納米碳還可能成為胃癌靶向治療的介質，可用于靶向殘留和微小轉移灶的定向化療，該技術將為臨床綜合治療胃癌開辟一條新的道路。但本研究同樣有其局限性，由于納入的文獻多為國內數據，無法全面評價納米碳對于胃癌患者的臨床實用性及安全性。因此，需要多中心、大樣本及高質量的隨機對照試驗來評價納米碳對于胃癌的臨床價值，為納米碳的應用提供臨床證據支持。相信在不久的未來，納米碳在胃癌方面的應用將得到廣泛推廣。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：李玉明進行課題指導及設計，彭志浩進行文獻收集、數據分析以及論文撰寫工作。
