引用本文： 李安, 牛桂芬, 李杰清, 肖婉怡, 翟金鐸, 劉暢. 乳腺癌新輔助化療不良反應同療效的相關性研究. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(8): 954-958. doi: 10.7507/1007-9424.201903061 復制
化療自臨床應用以來，經過不斷的探索研究，歷經數次更新換代，目前已經作為惡性腫瘤不可或缺的治療手段之一[1-2]。越來越多的腫瘤患者在化療中得到更多的生存獲益[3]。化療以其優異的療效得到廣泛認可的同時，由于藥物毒性所限，其不良反應仍是腫瘤患者最大的擔憂[4]。化療藥物的不良反應一直以來都被認為是同治療目的無關的藥理作用，完全被作為治療的阻礙而存在。
然而，腫瘤的單克隆起源學說告訴我們，所有腫瘤幾乎都是由單個突變細胞增殖而成的，那個起源的細胞也是在致癌因子的作用下突變而來的正常體細胞[5]。雖然基因突變導致其生物學行為發生某些變化，但大部分基因信息仍然沒有改變[6-7]。由此我們推測，無論是正常細胞還是腫瘤細胞，在接受化療的過程中很可能有著相似的反應性。對于化療的反應，表現在腫瘤上就是腫瘤大小的變化，也就是療效的評價，表現在人體上往往是以不良反應的形式（乏力、脫發、惡心嘔吐、骨髓抑制、心臟毒性）表現出來。本研究探討了乳腺癌新輔助治療患者中不良反應與療效的關系，現報道如下。
1 資料和方法
1.1 臨床資料
回顧性收集了 2015 年 1 月至 2018 年 12 月期間就診于沈陽市第四人民醫院乳腺外科的新輔助化療患者 105 例，經篩查納入滿足以下全部標準者 64 例：① 實施了 TAC（T：多西他賽 75 mg/m2；E：多柔比星 50 mg/m2；C：環磷酰胺 500 mg/m2）方案標準劑量的新輔助化療。② 化療至少完成 4 周期（第 4 周期作為評估節點）。③ 具有完整基本信息以及血清學、病理學和影像學資料（基線及結束后心臟超聲，基線及化療 4 周期后的 MRI 評估等）。④ 排除基礎性心臟病、血液病、胃腸道疾病、非化療相關脫發的患者。⑤ 完成入組后，從病例中收集患者的臨床信息，包括臨床病理資料、治療方案、治療劑量、生化指標、影像檢查以及化療當時的自身反應情況（乏力，脫發，惡心嘔吐等）。64 例患者的病理免疫組化特點：ER（+）34 例（53.1%），ER（–）30 例（46.9%）；PR（+）40 例（62.5%），PR（–）24 例（37.5%）；Her2（+）19 例（29.7%），Her2（–）45 例（70.3%）；Ki67≤14% 36 例（56.3%），Ki67>14% 28 例（43.7%）。
1.2 不良反應及評估標準
1.2.1 乏力評估標準
采用 ECOG 評分[8]。0 分：活動能力完全正常，與起病前無差異；1 分：自由走動及從事輕體力活動，包括一般家務或辦公室工作，不能從事較重體力活動；2 分：能自由走動及生活自理，但喪失工作能力，日間不少于一半的時間可以起床活動；3 分：生活僅能部分自理，日間一半以上時間臥床或坐輪椅；4 分：臥床不起，生活不能自理；5 分：死亡。
1.2.2 脫發評估標準
參照美國國立衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）關于化療藥物不良事件通用術語標準[9]判斷脫發程度。0 分：無脫發；1 分：4 周期化療結束后所剩頭發不足一半；2 分：3 周期化療結束后所剩頭發不足一半；3 分：2 周期化療結束后所剩頭發不足一半；4 分：1 周期化療結束后所剩頭發不足一半。
1.2.3 胃腸道不良反應評估標準
參照 WHO 和美國 NCI 化療不良反應分級標準[10]。0 分：食欲正常，無惡心及排便異常；1 分：患者能吃，食欲正常，嘔吐 1 次/d（24 h 計），排便次數較前增加 1～2 次；2 分：患者食欲明顯下降，但還能進食，嘔吐 4～6 次/d，或有夜間排便現象，伴有腹痛癥狀；3 分：患者明顯不能進食，嘔吐 6～8 次/d，排便增加 7～8 次，或有大便失禁和嚴重腹痛；4 分：無法進食，嘔吐超過 10 次/d，且需要胃腸支持治療，排便數增加超過 10 次，或便血。取曾經出現的最重一次計分。
1.2.4 骨髓抑制評估標準
根據美國國家癌癥綜合網絡（NCCN）標準[11]，以粒細胞計數評分。0 分：粒細胞計數≥2.0×109/L；1 分：粒細胞計數為（1.9～1.5）×109/L；2 分：粒細胞計數（1.4～1.0）×109/L；3 分：粒細胞計數（0.9～0.5）×109/L；4 分：粒細胞計數<0.5×109/L。取曾經出現的最重一次計分（分別于化療后 7 d、14 d 及 21 d 進行血常規檢測）。
1.2.5 心臟毒性評估標準
0 分：無臨床癥狀，左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）下降≤10%；1 分：有心前區不適、心悸等臨床癥狀或 LVEF 下降>10%；2 分：臨床癥狀+LVEF 下降>10%；3 分：有心衰表現者。心臟超聲檢查在每次化療前進行，對于出現化療禁忌的心臟毒性及時終止化療并采取相應治療措施。
1.2.6 不良反應評估總分
將所有不良反應的計分之和作為總體不良反應評價指標。
1.3 療效評價標準
療效評價采用實體瘤評價標準 RECIST1.1 標準[12]進行化療療效評估，主要以腫瘤長徑的變化進行評估，即以腫瘤在 MRI 下基線長徑（D）–目前 MRI 下腫瘤長徑（d）計，單位為厘米（cm）。
1.4 統計學方法
采用 SPSS22.0 系統軟件。計量資料以均數±標準差（
±s）表示，不良反應同療效關系采用 Pearson 相關分析法分析。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 患者年齡與化療不良反應的關系
患者年齡與化療的各種不良反應以及不良反應累計計分之和之間無明確的相關性，相關系數 r 波動在 –0.079～–0.164 之間，P 值波動在 0.195～0.533 之間（圖 1a）。說明不同年齡的患者對于新輔助化療的耐受程度無明顯差異。
圖1
示化療不良反應與患者年齡（1a）及化療療效（1b）的相關關系曲線
2.2 化療效果與不良反應的關系
化療效果與不良反應間關系的分析結果見圖 1b 和表 1。由圖 1b 和表 1 可見，新輔助化療不良反應的累計總分與療效之間存在正相關關系，乏力和惡心嘔吐與化療效果間的關系不明顯；脫發、心臟毒性和骨髓抑制與化療效果之間呈正相關關系。進一步根據分子分型確定 Luminal A 型、Luminal B 型、Her2+ 型 及三陰性 4 個亞組，分析不同亞組間不良反應同療效的關系，其結果顯示，不良反應與化療效果的關系在 Luminal A 亞組中得到驗證（r=0.559，P<0.007），見表 2。以上結果提示，較重的化療不良反應特別是脫發、心臟毒性及骨髓抑制可以在一定程度上預示有較好的治療效果。
表1
化療不良反應與其療效的相關性分析結果
表2
乳腺癌不同分子分型中化療不良反應與其療效的相關性分析結果
3 討論
自 20 世紀 70 年代新輔助化療出現以來，其應用于局部晚期乳腺癌的臨床價值已經得到公認[13-14]。對于這類患者，新輔助化療的作用在于使不能手術的患者獲得手術機會，以及改善晚期乳腺癌患者的預后[15]。于此同時，相關文獻[16-18]報道，新輔助化療后接受保乳手術的患者比例達到了 67.8%，顯著高于未行新輔助化療患者的 59.8%（P=0.002）。新輔助化療另外一個優勢就是靶病灶的存在[19]，相較于術后輔助治療的以經驗為指導不同，靶病灶能夠像風向標一樣指示著臨床治療的效果[20]。本研究則以此為切入點，在新輔助化療過程中，通過分析病灶的變化（也就是化療的效果）與化療不良反應的關系來探討不良反應是否可以作為預測療效的參考指標。
本研究分析結果發現，化療不良反應和年齡之間無明確關系；化療不良反應和療效之間存在正相關關系，其中脫發、骨髓抑制和心臟毒性與化療療效之間的相關關系明確；4 種分子分型中的 Luminal A 型患者，其化療的不良反應與療效的相關關系得到確證。以上結論提示了新輔助化療中不良反應與療效存在相關性，且不良反應越重，療效相對越好。其可能的機制是由于腫瘤細胞來源于突變后的體細胞，除了少部分突變以外，大部分遺傳信息和體細胞相同，所以在接受化療藥物時兩者的反應存在大部分重疊甚至相似。即有效的化療藥物在殺傷腫瘤細胞和抑制腫瘤細胞生長的同時，在正常的機體中也會表現出不良反應等類似的表現。也就是說化療不良反應的輕重可以在一定程度上反應化療藥物對于腫瘤治療的有效性。本研究發現不良反應中的脫發、心臟毒性和骨髓抑制與化療療效之間存在正相關關系。機體的頭皮毛囊細胞、心肌細胞和骨髓細胞均為代謝旺盛的細胞所組成，同腫瘤細胞的高代謝高增值等特征具有一定程度的相似，因而對于化療藥物出現相似的反應也就不足為奇。查閱文獻發現，既往絕大多數研究將化療效果和不良反應作為割裂的指標進行分別評估，往往以探求治療效果好，不良反應低的方案為終極目標[21]。但通過本研究結論的得出，可以作為一種新的思路來探討化療不良反應與療效的關系。本研究結果可以在一定程度上為臨床實踐提供參考，在未進行影像學檢測評估之前，通過對化療不良反應的觀察與評估，可對其療效有一個大致的預估。該方法簡便易行，不增加治療成本和患者的負擔。與此同時，該結論的確證也為提高患者的化療依從性提供了大力的支持，可改變患者對于化療不良反應極度恐懼的單一看法，增強患者戰勝疾病和積極配合治療的信心。另外，本研究結果同樣可以延伸應用于術后的輔助化學治療中，使得在沒有靶病灶的情況下對于治療的效果進行粗略的評價[22-23]，改變以往術后輔助治療僅以復發作為判斷療效的評價方式。當然，本研究還存在諸多不足與缺陷，如研究僅限于單中心的有限病例數，其結論還需進一步深入的研究予以確證。盡管如此，這也給我們提供了一個新的思路。在目前以高新檢查為診斷標準和療效評價的時代，往往臨床體征和基本檢查結果被逐漸忽視，本研究以患者的不良反應為切入點，以腫瘤同人體相似性為基礎（腫瘤細胞雖已突變，但仍保留著大部分原始遺傳信息[24-25]），探討治療過程中整體同個體反應的關聯性，為臨床實踐提供新的參考依據。期望今后更完善的臨床研究能夠得出更加確切的理論依據。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：作者李安（通信作者）負責該研究的整體設計，執行監督，結果審核； 牛桂芬負責研究的整體指導和質量控制； 李杰清負責該研究的倫理審批工作； 肖婉怡負責研究數據的收集和整理； 翟金鐸負責實驗數據的統計分析； 劉暢負責查閱文獻和圖表制作。
倫理聲明：本研究通過了沈陽市第四人民醫院的倫理審批。
化療自臨床應用以來，經過不斷的探索研究，歷經數次更新換代，目前已經作為惡性腫瘤不可或缺的治療手段之一[1-2]。越來越多的腫瘤患者在化療中得到更多的生存獲益[3]。化療以其優異的療效得到廣泛認可的同時，由于藥物毒性所限，其不良反應仍是腫瘤患者最大的擔憂[4]。化療藥物的不良反應一直以來都被認為是同治療目的無關的藥理作用，完全被作為治療的阻礙而存在。
然而，腫瘤的單克隆起源學說告訴我們，所有腫瘤幾乎都是由單個突變細胞增殖而成的，那個起源的細胞也是在致癌因子的作用下突變而來的正常體細胞[5]。雖然基因突變導致其生物學行為發生某些變化，但大部分基因信息仍然沒有改變[6-7]。由此我們推測，無論是正常細胞還是腫瘤細胞，在接受化療的過程中很可能有著相似的反應性。對于化療的反應，表現在腫瘤上就是腫瘤大小的變化，也就是療效的評價，表現在人體上往往是以不良反應的形式（乏力、脫發、惡心嘔吐、骨髓抑制、心臟毒性）表現出來。本研究探討了乳腺癌新輔助治療患者中不良反應與療效的關系，現報道如下。
1 資料和方法
1.1 臨床資料
回顧性收集了 2015 年 1 月至 2018 年 12 月期間就診于沈陽市第四人民醫院乳腺外科的新輔助化療患者 105 例，經篩查納入滿足以下全部標準者 64 例：① 實施了 TAC（T：多西他賽 75 mg/m2；E：多柔比星 50 mg/m2；C：環磷酰胺 500 mg/m2）方案標準劑量的新輔助化療。② 化療至少完成 4 周期（第 4 周期作為評估節點）。③ 具有完整基本信息以及血清學、病理學和影像學資料（基線及結束后心臟超聲，基線及化療 4 周期后的 MRI 評估等）。④ 排除基礎性心臟病、血液病、胃腸道疾病、非化療相關脫發的患者。⑤ 完成入組后，從病例中收集患者的臨床信息，包括臨床病理資料、治療方案、治療劑量、生化指標、影像檢查以及化療當時的自身反應情況（乏力，脫發，惡心嘔吐等）。64 例患者的病理免疫組化特點：ER（+）34 例（53.1%），ER（–）30 例（46.9%）；PR（+）40 例（62.5%），PR（–）24 例（37.5%）；Her2（+）19 例（29.7%），Her2（–）45 例（70.3%）；Ki67≤14% 36 例（56.3%），Ki67>14% 28 例（43.7%）。
1.2 不良反應及評估標準
1.2.1 乏力評估標準
采用 ECOG 評分[8]。0 分：活動能力完全正常，與起病前無差異；1 分：自由走動及從事輕體力活動，包括一般家務或辦公室工作，不能從事較重體力活動；2 分：能自由走動及生活自理，但喪失工作能力，日間不少于一半的時間可以起床活動；3 分：生活僅能部分自理，日間一半以上時間臥床或坐輪椅；4 分：臥床不起，生活不能自理；5 分：死亡。
1.2.2 脫發評估標準
參照美國國立衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）關于化療藥物不良事件通用術語標準[9]判斷脫發程度。0 分：無脫發；1 分：4 周期化療結束后所剩頭發不足一半；2 分：3 周期化療結束后所剩頭發不足一半；3 分：2 周期化療結束后所剩頭發不足一半；4 分：1 周期化療結束后所剩頭發不足一半。
1.2.3 胃腸道不良反應評估標準
參照 WHO 和美國 NCI 化療不良反應分級標準[10]。0 分：食欲正常，無惡心及排便異常；1 分：患者能吃，食欲正常，嘔吐 1 次/d（24 h 計），排便次數較前增加 1～2 次；2 分：患者食欲明顯下降，但還能進食，嘔吐 4～6 次/d，或有夜間排便現象，伴有腹痛癥狀；3 分：患者明顯不能進食，嘔吐 6～8 次/d，排便增加 7～8 次，或有大便失禁和嚴重腹痛；4 分：無法進食，嘔吐超過 10 次/d，且需要胃腸支持治療，排便數增加超過 10 次，或便血。取曾經出現的最重一次計分。
1.2.4 骨髓抑制評估標準
根據美國國家癌癥綜合網絡（NCCN）標準[11]，以粒細胞計數評分。0 分：粒細胞計數≥2.0×109/L；1 分：粒細胞計數為（1.9～1.5）×109/L；2 分：粒細胞計數（1.4～1.0）×109/L；3 分：粒細胞計數（0.9～0.5）×109/L；4 分：粒細胞計數<0.5×109/L。取曾經出現的最重一次計分（分別于化療后 7 d、14 d 及 21 d 進行血常規檢測）。
1.2.5 心臟毒性評估標準
0 分：無臨床癥狀，左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）下降≤10%；1 分：有心前區不適、心悸等臨床癥狀或 LVEF 下降>10%；2 分：臨床癥狀+LVEF 下降>10%；3 分：有心衰表現者。心臟超聲檢查在每次化療前進行，對于出現化療禁忌的心臟毒性及時終止化療并采取相應治療措施。
1.2.6 不良反應評估總分
將所有不良反應的計分之和作為總體不良反應評價指標。
1.3 療效評價標準
療效評價采用實體瘤評價標準 RECIST1.1 標準[12]進行化療療效評估，主要以腫瘤長徑的變化進行評估，即以腫瘤在 MRI 下基線長徑（D）–目前 MRI 下腫瘤長徑（d）計，單位為厘米（cm）。
1.4 統計學方法
采用 SPSS22.0 系統軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，不良反應同療效關系采用 Pearson 相關分析法分析。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 患者年齡與化療不良反應的關系
患者年齡與化療的各種不良反應以及不良反應累計計分之和之間無明確的相關性，相關系數 r 波動在 –0.079～–0.164 之間，P 值波動在 0.195～0.533 之間（圖 1a）。說明不同年齡的患者對于新輔助化療的耐受程度無明顯差異。
圖1
示化療不良反應與患者年齡（1a）及化療療效（1b）的相關關系曲線
2.2 化療效果與不良反應的關系
化療效果與不良反應間關系的分析結果見圖 1b 和表 1。由圖 1b 和表 1 可見，新輔助化療不良反應的累計總分與療效之間存在正相關關系，乏力和惡心嘔吐與化療效果間的關系不明顯；脫發、心臟毒性和骨髓抑制與化療效果之間呈正相關關系。進一步根據分子分型確定 Luminal A 型、Luminal B 型、Her2+ 型 及三陰性 4 個亞組，分析不同亞組間不良反應同療效的關系，其結果顯示，不良反應與化療效果的關系在 Luminal A 亞組中得到驗證（r=0.559，P<0.007），見表 2。以上結果提示，較重的化療不良反應特別是脫發、心臟毒性及骨髓抑制可以在一定程度上預示有較好的治療效果。
表1
化療不良反應與其療效的相關性分析結果
表2
乳腺癌不同分子分型中化療不良反應與其療效的相關性分析結果
3 討論
自 20 世紀 70 年代新輔助化療出現以來，其應用于局部晚期乳腺癌的臨床價值已經得到公認[13-14]。對于這類患者，新輔助化療的作用在于使不能手術的患者獲得手術機會，以及改善晚期乳腺癌患者的預后[15]。于此同時，相關文獻[16-18]報道，新輔助化療后接受保乳手術的患者比例達到了 67.8%，顯著高于未行新輔助化療患者的 59.8%（P=0.002）。新輔助化療另外一個優勢就是靶病灶的存在[19]，相較于術后輔助治療的以經驗為指導不同，靶病灶能夠像風向標一樣指示著臨床治療的效果[20]。本研究則以此為切入點，在新輔助化療過程中，通過分析病灶的變化（也就是化療的效果）與化療不良反應的關系來探討不良反應是否可以作為預測療效的參考指標。
本研究分析結果發現，化療不良反應和年齡之間無明確關系；化療不良反應和療效之間存在正相關關系，其中脫發、骨髓抑制和心臟毒性與化療療效之間的相關關系明確；4 種分子分型中的 Luminal A 型患者，其化療的不良反應與療效的相關關系得到確證。以上結論提示了新輔助化療中不良反應與療效存在相關性，且不良反應越重，療效相對越好。其可能的機制是由于腫瘤細胞來源于突變后的體細胞，除了少部分突變以外，大部分遺傳信息和體細胞相同，所以在接受化療藥物時兩者的反應存在大部分重疊甚至相似。即有效的化療藥物在殺傷腫瘤細胞和抑制腫瘤細胞生長的同時，在正常的機體中也會表現出不良反應等類似的表現。也就是說化療不良反應的輕重可以在一定程度上反應化療藥物對于腫瘤治療的有效性。本研究發現不良反應中的脫發、心臟毒性和骨髓抑制與化療療效之間存在正相關關系。機體的頭皮毛囊細胞、心肌細胞和骨髓細胞均為代謝旺盛的細胞所組成，同腫瘤細胞的高代謝高增值等特征具有一定程度的相似，因而對于化療藥物出現相似的反應也就不足為奇。查閱文獻發現，既往絕大多數研究將化療效果和不良反應作為割裂的指標進行分別評估，往往以探求治療效果好，不良反應低的方案為終極目標[21]。但通過本研究結論的得出，可以作為一種新的思路來探討化療不良反應與療效的關系。本研究結果可以在一定程度上為臨床實踐提供參考，在未進行影像學檢測評估之前，通過對化療不良反應的觀察與評估，可對其療效有一個大致的預估。該方法簡便易行，不增加治療成本和患者的負擔。與此同時，該結論的確證也為提高患者的化療依從性提供了大力的支持，可改變患者對于化療不良反應極度恐懼的單一看法，增強患者戰勝疾病和積極配合治療的信心。另外，本研究結果同樣可以延伸應用于術后的輔助化學治療中，使得在沒有靶病灶的情況下對于治療的效果進行粗略的評價[22-23]，改變以往術后輔助治療僅以復發作為判斷療效的評價方式。當然，本研究還存在諸多不足與缺陷，如研究僅限于單中心的有限病例數，其結論還需進一步深入的研究予以確證。盡管如此，這也給我們提供了一個新的思路。在目前以高新檢查為診斷標準和療效評價的時代，往往臨床體征和基本檢查結果被逐漸忽視，本研究以患者的不良反應為切入點，以腫瘤同人體相似性為基礎（腫瘤細胞雖已突變，但仍保留著大部分原始遺傳信息[24-25]），探討治療過程中整體同個體反應的關聯性，為臨床實踐提供新的參考依據。期望今后更完善的臨床研究能夠得出更加確切的理論依據。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：作者李安（通信作者）負責該研究的整體設計，執行監督，結果審核； 牛桂芬負責研究的整體指導和質量控制； 李杰清負責該研究的倫理審批工作； 肖婉怡負責研究數據的收集和整理； 翟金鐸負責實驗數據的統計分析； 劉暢負責查閱文獻和圖表制作。
倫理聲明：本研究通過了沈陽市第四人民醫院的倫理審批。
