引用本文： 呂民豪, 喬江華, 李軍濤, 焦得闖, 田沛琦, 劉真真, 陳秀春. 新輔助化療后乳腺癌保乳手術中利用腫瘤整形技術的臨床應用效果. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(6): 678-684. doi: 10.7507/1007-9424.201903044 復制
近年來，隨著乳腺癌的篩查及綜合治療的進步，乳腺癌的預后得到了明顯的改善。保留乳房手術結合全乳放療已經成為大部分早期乳腺癌女性患者治療的金標準[1-2]。但是，仍有部分腫瘤較大、位置特殊的乳房病灶原本不適合保乳手術，新輔助化療后可以降期保乳[3]。腫瘤整形技術可以在最大程度上做到更大的安全切緣與更好的美容效果兩者之間的平衡[4-5]。筆者所在醫院科室于 2016 年 5 月至 2018 年 5 月期間應用新輔助化療使腫瘤降期，同時結合腫瘤整形技術，對 32 例因腫瘤較大或位置特殊原本不適合保乳的乳腺癌患者安全實施了保乳手術，效果較好，現報道如下。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析 2016 年 5 月至 2018 年 5 月期間河南省腫瘤醫院乳腺科收治的新輔助化療后結合腫瘤整形技術行保乳手術的 32 例女性乳腺癌患者的臨床病理資料，患者年齡為 20～55 歲，中位年齡為 40 歲；化療前腫瘤直徑大于 5 cm 者占 28%（9/32）；化療前腋窩淋巴結陰性者占 28%（9/32），具體見表 1。
表1
本組 32 例不同分子分型乳腺癌患者的臨床病理特征（例）
1.2 病例納入及排除標準
病例納入標準：① 除了腫瘤較大這一因素外，其他條件均符合《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2017 年版）》[6]中規定的保乳要求；② 化療前腫瘤直徑大于 3 cm，系 T2 或 T3 期；③ 預定切除腫瘤體積大于乳腺體積的 20%；④ 腫瘤位于特殊位置（尤其是中央區、內上和內下方），預計傳統保乳手術后乳房明顯畸形者。排除標準：① 炎性乳腺癌患者；② 病變廣泛及有彌漫性鈣化，即使化療后降期同時結合腫瘤整形技術仍然無法完整切除腫瘤同時保證滿意外觀者；③ 活動性結締組織病變，無法耐受放療者；④ 新輔助化療后屬于 SD/PD 及由于個人意愿最后未行保乳手術者。
1.3 新輔助化療
本組 32 例患者實施的新輔助化療方案均為標準方案，Luminal A 型、Luminal B 型（her-2 陰性）及三陰型均選用 TEC 方案（多西他賽 75 mg/m2、表柔比星 75 mg/m2、環磷酰胺 500 mg/m2，第 1 天，21 d 為 1 周期，共 6 周期）；HER-2 陽性及 Luminal-HER-2 陽性型者則選用 EC-TH 方案（表柔比星 100 mg/m2、環磷酰胺 600 mg/m2，第 1 天，21 d 為 1 周期，共 4 周期；序貫多西他賽 100 mg/m2、赫賽汀首劑 8 mg/kg、之后 6 mg/kg，第 1 天，21 d 為 1 周期，共 4 周期）或 TCbH 方案（多西他賽 75 mg/m2、卡鉑 AUC 6、赫賽汀首劑 8 mg/kg、之后 6 mg/kg，第 1 天，21 d 為 1 周期，共 6 周期）。劑量均為標準劑量；赫賽汀靶向治療周期為 1 年；激素受體陽性乳腺癌患者均給予內分泌治療。
1.4 新輔助化療評價標準
1.4.1 臨床評價
采用 RECIST 標準[7]，具體如下：① 完全緩解（complete response，CR），所有靶病灶消失，任何病理性淋巴結（不論是靶病灶還是非靶病灶）的短徑必須縮小到<10 mm。② 部分緩解（partial response，PR），以基線的直徑總和為參照，靶病灶的直徑總和下降至少 30%。③ 疾病進展（progressive disease，PD），以研究中直徑總和的最小值為參照（這包括基線），靶病變的直徑總和增加至少 20%，除直徑總和相對增加 20% 外，直徑總和的絕對增長至少 5 mm，出現 1 處或多處新的病灶也被視為疾病進展。④ 疾病穩定（stable disease，SD），以研究中的直徑總和的最小值為參照，縮小程度不符合部分緩解，增大程度不符合疾病進展。
1.4.2 病理評價
采用 Miller and Payne（MP）評價系統[8]，該系統將化療前的粗針穿刺標本與化療后的手術標本進行比較，主要針對新輔助化療后殘余腫瘤的細胞豐富程度進行評估，共分為 5 級。1 級：浸潤癌細胞無改變或僅個別癌細胞發生改變，癌細胞數量總體未減少；2 級：浸潤癌細胞輕度減少，但總數量仍高，癌細胞減少不超過 30%；3 級：浸潤癌細胞減少介于 30%～90%；4 級：浸潤癌細胞顯著減少超過 90%，僅殘存散在的小簇狀癌細胞或單個癌細胞；5 級：原腫瘤瘤床部位已無浸潤癌細胞，但可存在導管原位癌。
1.5 新輔助化療前準確的腫瘤定位及新輔助化療過程中準確的療效評價
1.5.1 新輔助化療前準確的腫瘤定位
所有患者入院后完善相關影像學檢查，彩超、鉬靶及乳腺核磁共振，排除遠處轉移患者。新輔助化療前進行病灶定位，以方便新輔助化療后保乳手術操作及術后準確的病理取材。新輔助化療前在腫瘤內部放置金屬架（clip 夾）予以標記（圖 1a），以免化療后腫瘤退縮難以辨認瘤床。同時，根據查體及影像學檢查結果，對腫瘤表面皮膚進行紋身定位，這對化療后瘤床定位及范圍判斷具有重要意義。在新輔助化療前行乳腺癌灶穿刺活檢并完善其分子分型。腋窩準確分期：若彩超及 CT 檢查結果均為陰性，可在新輔助化療后行腋窩前哨淋巴結活檢；若臨床可疑，均在彩超引導下行腋窩淋巴結粗針穿刺活檢，若陰性，新輔助化療后行前哨淋巴結活檢，若陽性，無論新輔助化療后療效如何，均行腋窩淋巴結清掃。新輔助化療方案均為標準方案，鑒于 CREATE-X 研究及 KATHERINE 研究[9-10]結論，建議預定新輔助化療療程結束后再手術，若病理為 Non-pCR，術后可給予加強治療。
圖1
示 1 例保乳患者的影像學檢查結果以及保乳手術步驟及術后外觀
a：新輔助化療前在彩超引導下于腫瘤內部放置 clip 夾（紅圈處）；b–d：冰凍病理切緣均提示陰性，但鉬靶攝片發現可疑惡性鈣化（提示術中標本攝片的重要性），術中保乳標本鉬靶下攝片發現 clip 夾在腫瘤內部，對比原片后發現于箭頭指示處的標本邊緣處可見少許鈣化，提示鈣化區可能未完整切除（b），于可疑鈣化殘留區再次補切標本后送術中鉬靶確認，于紅圈標記處確實發現巢狀可疑惡性鈣化（c），第 2 次補切緣鉬靶攝片陰性（d）；e：術前體表標記，左乳內下象限腫瘤，外環為化療前腫瘤范圍，內環為化療后腫瘤范圍；f：切皮；g：切除腫瘤后充分游離腺體；h：縫合皮膚；i：示術后 1 個月外觀
1.5.2 新輔助化療過程中準確的療效評價
本研究中，每周期行彩超評價新輔助化療療效，每 2 周期行 MRI 評價療效。若為 CR 及 PR，建議繼續原化療方案；若為 PD，建議更換方案或直接手術；若為 SD，建議再次活檢及行免疫組化指標檢測，進行病理評價及判斷 Ki67 是否下降，若病理評價為有效，可考慮繼續原方案化療，若病理評價為無效，建議更換化療方案或直接手術。術前評估腫瘤退縮情況，結合化療前及化療后 MRI 結果，判斷腫瘤退縮模式，是向心性退縮還是篩狀退縮。若是向心性退縮，建議按化療后殘余病灶范圍進行手術。若是篩狀退縮，需按照化療前腫瘤范圍進行切除。
1.6 手術治療
術前腫瘤內部行 clip 定位者，通過術中彩超或鉬靶細針定位，將 clip 定位瘤灶完整切除，常規拍鉬靶片，clip 夾位于腫瘤正中為優。術中利用術中超聲及鉬靶下細針定位，保證腫瘤完整切除。若腫瘤病灶伴鈣化，術中標本常規拍鉬靶片，無論保乳標本冰凍病理切緣是否陰性，必須保證鈣化灶完整切除（圖 1b–1d）。保乳標本均 6 面縫線標記送術中冰凍病理學檢查；若切緣陽性再次補切緣送檢，若 2 次切緣陽性則保乳失敗，需行再造或全乳切除。手術切口使用腫瘤整形保乳手術（oncoplastic breast conversing surgery，OPBS）切口，修補術腔采用容積移位及容積置換技術；若有必要，對側乳腺行對稱性手術。術中保乳術腔四壁均放置鈦夾，為術后放療定位。手術步驟總結如下（圖 1e–1i）：① 皮膚切口，既要美觀又要兼顧后續操作方便，不要盲目追求隱蔽性而導致腫瘤無法充分暴露及切除；腫瘤安全性永遠是第 1 位的。② 充分游離，采用雙平面法，在皮下和乳腺后間隙 2 個平面潛行分離，方便切除腫瘤及容積移位。③ 切除腫瘤，在確保美容學效果的同時切除適當厚度的切緣，完整切除腫瘤及其周圍部分腺體，直至胸肌筋膜；保乳標本均 6 面縫線標記送術中冰凍病理學檢查，若切緣陽性再次補切緣送檢，若 2 次切緣陽性則保乳失敗，需改行再造或全乳切除。④ 閉合術腔，通過容積移位或容積置換的技術，關閉死腔，若創傷較大，建議放置引流。⑤ 乳暈周圍去表皮，重新定位乳頭乳暈復合體，使其位于乳房最佳的位置。⑥ 對側乳腺可做調整性手術，以達到雙側對稱。術后密切監測皮瓣及乳頭血運，若有必要，及時清創。術后病理準確評估，采用 Miller-Payne 分級系統。術后愈合良好后進行全乳放療及瘤床加量。
1.7 隨訪
采用查閱病歷、電話和門診方式對 32 例患者進行隨訪，隨訪截至時間為 2018 年 5 月 31 日。術后隨訪時間安排：術后 2 年內每 3 個月復查 1 次，3～5 年期間每 6 個月復查 1 次，5 年以后每年復查 1 次。隨訪指標包括：腫瘤標志物（CEA、CA125 及 CA153），乳腺及鎖骨上下區域淋巴結彩超，乳腺鉬靶，頭顱 MRI、胸部及腹部 CT、全身骨掃描等，以了解腫瘤局部復發以及遠處轉移情況。本組所有患者均以門診和住院方式配合完成定期隨訪。復發是指臨床及組織學證實的同側乳腺或者區域淋巴結復發。遠處轉移是指臨床及影像學檢查顯示有遠處轉移灶。
2 結果
2.1 新輔助化療療效
本組 32 例患者完成新輔助化療后，采用 RECIST 評價標準，評價為 CR 或 PR 的共有 31 例，評價為 SD 的有 1 例，沒有患者出現 PD。術后標本采用 M-P 分級系統評價病理緩解情況，分級為 1、2、3、4 和 5 級的患者分別有 1 例、2 例、7 例、12 例 和 10 例；pCR 率為 31.2%（10/32）。具體見表 2。
表2
32 例患者新輔助化療后療效評價及手術情況（例）
2.2 手術情況
全部患者均采用腫瘤整形技術，3 例患者行保乳聯合容積置換，29 例行保乳聯合容積移位。3 例行容積置換的患者，病灶均位于外上或外象限，皮瓣均采用胸背動脈穿支皮瓣（TAP）。本組 32 例患者均采用腫瘤整形保乳手術（oncoplastic breast conversing surgery，OPBS）切口。具體見表 2。
2.3 術后近期結果
術后患者均恢復順利，住院時間 10～16 d，中位數為 12 d。1 例中央區雙環型切口保乳患者，術后出現乳頭全部壞死，行清創切除乳頭。
2.4 術后乳房美容效果
術后 3 個月對患者的乳房美容效果進行評價，評定標準參照澤井法[11]，分別從乳房形態、瘢痕、乳房硬度、乳頭乳暈情況、乳暈顏色、乳頭位置及雙側乳房最低點差值 7 個方面以 0、1 和 2 分進行評分，總分為 11～14 分者為優，8～10 分者為良，5～7 分者為一般，0～4 分者為差。僅 1 例切除乳頭患者由于失去乳頭，對美容效果不滿意外，其余患者均愈合良好，對美容效果評價為優、良、一般和差的患者分別有 19 例、11 例、1 例和 1 例。
2.5 隨訪結果
32 例患者均獲隨訪，隨訪時間 5～24 個月，中位隨訪時間為 18 個月。在隨訪時間內，均未出現局部復發及遠處轉移。
3 討論
有研究[12]顯示，乳腺癌占全球女性惡性腫瘤發病率的首位，同時也是占女性惡性腫瘤死亡率的首位。近年來，我國乳腺癌的發病率明顯上升[13]，占城市女性惡性腫瘤的首位[14]，對廣大女性的身心健康造成了嚴重威脅。隨著乳腺癌治療的不斷進步，在改善乳腺癌患者生存時間的同時，更應該關注患者的生活質量。一些研究[15-16]表明，行保乳手術及術后放療患者的長期生存情況與行乳腺癌根治切除術患者大致相當，而保乳手術的美容效果卻非常顯著。傳統觀點認為，腫瘤較大或位置特殊的乳腺癌不適合保乳，但隨著新輔助化療及腫瘤整形技術在乳腺癌外科治療中的應用則改變了人們既往的認知。新輔助化療后可使腫瘤明顯降期，因而提高了保乳率。NSABP B18 研究結果[17]顯示，在遠期生存率方面，新輔助化療后的保乳與早期乳腺癌直接保乳的療效相當，但新輔助化療后行保乳手術的同側乳房腫瘤復發（IBTR）率顯著高于初始即適合行保乳手術者（15.9% 比 7.6%，P<0.04）；新輔助化療后保乳者的 IBTR 率略高于行乳房全切除者（10.7% 比 7.6%，P=0.12），但二者的差異無統計學意義。也有研究[18-19]顯示，新輔助化療后保乳手術的復發率與原發腫瘤的大小密切相關。乳腺癌患者新輔助化療后恰當的保乳手術選擇標準，是降低同側乳房復發的關鍵。中國抗癌協會乳腺癌診治標準指南與規范（2017 年版）[6]中指出：對于除炎性乳腺癌以外的臨床Ⅲ期乳腺癌，經新輔助治療降期后達到保乳手術條件時可以慎重考慮保乳治療。M.D. Anderson 預后指數（M.D. Anderson prognostic index，MDAPI）[20-21]納入以下 4 項與新輔助化療降期后保乳同側乳房復發風險升高相關的因素：初始 cN2/cN3、新輔助化療后乳腺殘留病灶病理大小（ypT）>2 cm、殘留腫瘤多灶模式及血管淋巴管侵犯。每一因子計分 1 分，0～1 分局部復發風險極低；3～4 分局部復發風險高，應考慮行乳房切除術。2008 年美國國立癌癥研究院（NCI）建議的新輔助治療后行保乳手術的適應證包括：ypT<2 cm、無血管淋巴管侵犯、單灶病變、組織學類型為浸潤性導管癌以及切緣陰性[22]。Newman 等[23]研究顯示，浸潤性小葉癌是新輔助化療后不宜行保乳手術的獨立預測因子。
在乳腺癌保乳手術中通過加入腫瘤整形技術，既保留乳房，獲得更大的安全切緣，又能夠即刻修復乳房的缺損，使患者的滿意度得到極大提升[24-30]。但是，從腫瘤治療的安全性出發，乳腺癌保乳手術必須在保證切緣干凈的基礎上進行。本組 32 例患者均為原本不易直接行保乳手術，經過新輔助化療后腫瘤降期同時聯合腫瘤整形技術，保乳效果滿意。本研究中，32 例患者均采用腫瘤整形保乳手術（OPBS）切口。外上象限由于腺體較多，多采用容積移位技術即可修復保乳缺損；若缺損較多，需要采用容積置換的方法修復保乳缺損。內上象限，多采用放射狀切口聯合乳暈旁雙環型切口。中央區多采用乳暈旁雙環型切口。外下及內下象限多采用“J”型或“L”型切口，同時聯合乳頭乳暈塑形。筆者的經驗是，采用乳暈旁偏心雙環型切口聯合“J”型切口的患者，關于乳暈旁切口，遠離腫瘤面去表皮同時一定注意保護血供，近腫瘤面一定要徹底切開皮膚及皮下組織，同時適當游離周圍皮下間隙，同時可以考慮游離乳房后間隙，使重新分布的腺體徹底游離，然后重新定位乳頭乳暈復合體，使其位于乳房最佳的位置。本組病例中，術后有 1 例患者發生乳頭壞死，究其原因筆者考慮為：乳頭乳暈復合體（NAC）的血供主要來源于乳頭后方腺體穿支血管及乳暈區淺層血管網，該患者腫瘤位于乳頭后方，手術切口為乳暈旁雙環型切口，切除腫瘤時可能破壞了 NAC 后方的穿支血管，因此 NAC 的血供僅來源于乳暈區淺層血管網，而手術切口又恰好為乳暈旁雙環型切口，因此，該患者 NAC 的兩套血供均破壞，故造成術后乳頭壞死。所以，在術前要綜合考慮患者情況（肥胖、是否吸煙）、腫瘤位置、切口選擇等多方面因素以降低術后乳頭壞死的風險。
筆者在實踐中體會到：新輔助化療后腫瘤降期聯合腫瘤整形技術行乳腺癌保乳手術，這是個全程管理的問題，包括準確的化療前病灶定位，化療過程中準確的評價腫瘤退縮模式，術中準確的完整切除病灶，術中及術后準確的病理分析，以及術后精確的放療技術。其中體現了多學科的配合，完整而準確的診療流程，嚴格的質控，不能簡單而機械地加以復制。現總結筆者所在醫療中心的經驗如下：① 化療前及化療過程中腫瘤準確定位非常關鍵。本組病例采用了腫瘤體表紋身定位聯合 clip 定位夾，效果好。② 采用 RECIST 評價標準評價化療效果，每 1 周期彩超評價，每 2 周期行 MRI 評價。新輔助化療后行保乳手術，其實給我們提供了一個觀察患者對全身治療反應性很好的契機。對于治療反應性比較好的腫瘤，我們對新輔助化療后行保乳手術有了更多的信心；對于治療反應性差的腫瘤，甚至化療過程中出現 PD 的患者，術后短期內出現疾病進展的風險較高，保乳手術可能不是最優選擇。③ 術中準確的腫瘤定位，主要借助術中彩超準確判斷腫瘤位置。對于病灶有鈣化的患者，我們術前放置鉬靶定位針，術中切除鈣化病灶應進行術中鉬靶以確認鈣化區完整切除。我們需要動態掌握腫瘤的退縮方式，若是向心性退縮，建議按化療后殘余病灶范圍進行手術。《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2017 年版）》[6] 推薦以化療后的病灶為切除范圍，同時活檢的穿刺針道、活檢殘腔及活檢切口周圍皮膚應盡可能包括在切除范圍內。對于新輔助化療后進行保乳手術及標準放療（伴或不伴輔助治療）的患者，2017 年 St. Gallen 共識[31]的大部分專家（82.1%）不支持腫瘤降期后仍然根據新輔助化療前的腫瘤范圍進行切除。對于篩狀退縮，我們要按照體表紋身定位及 clip 定位夾引導，完整切除化療前腫瘤范圍，以達到真正的陰性切緣。保乳術腔上、下、內、外及底切緣均應放置鈦夾，方便術后放療準確定位及瘤床加量，謹防瘤周腺體瓣轉移修復后無法準確定位真正的瘤周。④ 與患者進行良好的溝通，了解患者的期望值。患側保乳聯合腫瘤整形技術后，往往較術前更挺，對側可同時做調整手術。⑤ 術后同放療科醫生密切溝通，做到精準放療。⑥ 同時密切關注隨訪，及時發現局部復發及遠處轉移。
腫瘤整形理念告訴我們，要用最小的手術創傷，獲得最大的腫瘤控制和美容效果[32-35]。乳房再造手術創傷較大，很多患者不易接受。新輔助化療后腫瘤降期聯合腫瘤整形技術的保乳手術，給了我們另外一種選擇。目前，一些小樣本的研究[36-37]已經證明了這種技術的安全性。本研究中，32 例患者均完整隨訪，中位隨訪時間為 18 個月（5～24 個月）。在隨訪期內，未出現局部復發及遠處轉移。既往大量臨床研究[38-40]表明，乳腺癌的復發及轉移高峰時間為術后 2～3 年和 5～7 年。本研究樣本量較小，隨訪時間較短，尚無法證明其遠期安全性。但隨著證據級別更高的大樣本研究結果的公布，更長時間的隨訪，這種技術肯定會造福更多的患者。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了中國普外基礎與臨床雜志的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：呂民豪負責資料的收集及文章的撰寫及投稿，喬江華和李軍濤和焦得闖和田沛琦負責資料的收集，劉真真負責文章寫作的指導，陳秀春負責研究的設計和指導。
倫理批準聲明：本研究已通過鄭州大學附屬腫瘤醫院的倫理審核批準（批準文號：2019180）。
近年來，隨著乳腺癌的篩查及綜合治療的進步，乳腺癌的預后得到了明顯的改善。保留乳房手術結合全乳放療已經成為大部分早期乳腺癌女性患者治療的金標準[1-2]。但是，仍有部分腫瘤較大、位置特殊的乳房病灶原本不適合保乳手術，新輔助化療后可以降期保乳[3]。腫瘤整形技術可以在最大程度上做到更大的安全切緣與更好的美容效果兩者之間的平衡[4-5]。筆者所在醫院科室于 2016 年 5 月至 2018 年 5 月期間應用新輔助化療使腫瘤降期，同時結合腫瘤整形技術，對 32 例因腫瘤較大或位置特殊原本不適合保乳的乳腺癌患者安全實施了保乳手術，效果較好，現報道如下。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析 2016 年 5 月至 2018 年 5 月期間河南省腫瘤醫院乳腺科收治的新輔助化療后結合腫瘤整形技術行保乳手術的 32 例女性乳腺癌患者的臨床病理資料，患者年齡為 20～55 歲，中位年齡為 40 歲；化療前腫瘤直徑大于 5 cm 者占 28%（9/32）；化療前腋窩淋巴結陰性者占 28%（9/32），具體見表 1。
表1
本組 32 例不同分子分型乳腺癌患者的臨床病理特征（例）
1.2 病例納入及排除標準
病例納入標準：① 除了腫瘤較大這一因素外，其他條件均符合《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2017 年版）》[6]中規定的保乳要求；② 化療前腫瘤直徑大于 3 cm，系 T2 或 T3 期；③ 預定切除腫瘤體積大于乳腺體積的 20%；④ 腫瘤位于特殊位置（尤其是中央區、內上和內下方），預計傳統保乳手術后乳房明顯畸形者。排除標準：① 炎性乳腺癌患者；② 病變廣泛及有彌漫性鈣化，即使化療后降期同時結合腫瘤整形技術仍然無法完整切除腫瘤同時保證滿意外觀者；③ 活動性結締組織病變，無法耐受放療者；④ 新輔助化療后屬于 SD/PD 及由于個人意愿最后未行保乳手術者。
1.3 新輔助化療
本組 32 例患者實施的新輔助化療方案均為標準方案，Luminal A 型、Luminal B 型（her-2 陰性）及三陰型均選用 TEC 方案（多西他賽 75 mg/m2、表柔比星 75 mg/m2、環磷酰胺 500 mg/m2，第 1 天，21 d 為 1 周期，共 6 周期）；HER-2 陽性及 Luminal-HER-2 陽性型者則選用 EC-TH 方案（表柔比星 100 mg/m2、環磷酰胺 600 mg/m2，第 1 天，21 d 為 1 周期，共 4 周期；序貫多西他賽 100 mg/m2、赫賽汀首劑 8 mg/kg、之后 6 mg/kg，第 1 天，21 d 為 1 周期，共 4 周期）或 TCbH 方案（多西他賽 75 mg/m2、卡鉑 AUC 6、赫賽汀首劑 8 mg/kg、之后 6 mg/kg，第 1 天，21 d 為 1 周期，共 6 周期）。劑量均為標準劑量；赫賽汀靶向治療周期為 1 年；激素受體陽性乳腺癌患者均給予內分泌治療。
1.4 新輔助化療評價標準
1.4.1 臨床評價
采用 RECIST 標準[7]，具體如下：① 完全緩解（complete response，CR），所有靶病灶消失，任何病理性淋巴結（不論是靶病灶還是非靶病灶）的短徑必須縮小到<10 mm。② 部分緩解（partial response，PR），以基線的直徑總和為參照，靶病灶的直徑總和下降至少 30%。③ 疾病進展（progressive disease，PD），以研究中直徑總和的最小值為參照（這包括基線），靶病變的直徑總和增加至少 20%，除直徑總和相對增加 20% 外，直徑總和的絕對增長至少 5 mm，出現 1 處或多處新的病灶也被視為疾病進展。④ 疾病穩定（stable disease，SD），以研究中的直徑總和的最小值為參照，縮小程度不符合部分緩解，增大程度不符合疾病進展。
1.4.2 病理評價
采用 Miller and Payne（MP）評價系統[8]，該系統將化療前的粗針穿刺標本與化療后的手術標本進行比較，主要針對新輔助化療后殘余腫瘤的細胞豐富程度進行評估，共分為 5 級。1 級：浸潤癌細胞無改變或僅個別癌細胞發生改變，癌細胞數量總體未減少；2 級：浸潤癌細胞輕度減少，但總數量仍高，癌細胞減少不超過 30%；3 級：浸潤癌細胞減少介于 30%～90%；4 級：浸潤癌細胞顯著減少超過 90%，僅殘存散在的小簇狀癌細胞或單個癌細胞；5 級：原腫瘤瘤床部位已無浸潤癌細胞，但可存在導管原位癌。
1.5 新輔助化療前準確的腫瘤定位及新輔助化療過程中準確的療效評價
1.5.1 新輔助化療前準確的腫瘤定位
所有患者入院后完善相關影像學檢查，彩超、鉬靶及乳腺核磁共振，排除遠處轉移患者。新輔助化療前進行病灶定位，以方便新輔助化療后保乳手術操作及術后準確的病理取材。新輔助化療前在腫瘤內部放置金屬架（clip 夾）予以標記（圖 1a），以免化療后腫瘤退縮難以辨認瘤床。同時，根據查體及影像學檢查結果，對腫瘤表面皮膚進行紋身定位，這對化療后瘤床定位及范圍判斷具有重要意義。在新輔助化療前行乳腺癌灶穿刺活檢并完善其分子分型。腋窩準確分期：若彩超及 CT 檢查結果均為陰性，可在新輔助化療后行腋窩前哨淋巴結活檢；若臨床可疑，均在彩超引導下行腋窩淋巴結粗針穿刺活檢，若陰性，新輔助化療后行前哨淋巴結活檢，若陽性，無論新輔助化療后療效如何，均行腋窩淋巴結清掃。新輔助化療方案均為標準方案，鑒于 CREATE-X 研究及 KATHERINE 研究[9-10]結論，建議預定新輔助化療療程結束后再手術，若病理為 Non-pCR，術后可給予加強治療。
圖1
示 1 例保乳患者的影像學檢查結果以及保乳手術步驟及術后外觀
a：新輔助化療前在彩超引導下于腫瘤內部放置 clip 夾（紅圈處）；b–d：冰凍病理切緣均提示陰性，但鉬靶攝片發現可疑惡性鈣化（提示術中標本攝片的重要性），術中保乳標本鉬靶下攝片發現 clip 夾在腫瘤內部，對比原片后發現于箭頭指示處的標本邊緣處可見少許鈣化，提示鈣化區可能未完整切除（b），于可疑鈣化殘留區再次補切標本后送術中鉬靶確認，于紅圈標記處確實發現巢狀可疑惡性鈣化（c），第 2 次補切緣鉬靶攝片陰性（d）；e：術前體表標記，左乳內下象限腫瘤，外環為化療前腫瘤范圍，內環為化療后腫瘤范圍；f：切皮；g：切除腫瘤后充分游離腺體；h：縫合皮膚；i：示術后 1 個月外觀
1.5.2 新輔助化療過程中準確的療效評價
本研究中，每周期行彩超評價新輔助化療療效，每 2 周期行 MRI 評價療效。若為 CR 及 PR，建議繼續原化療方案；若為 PD，建議更換方案或直接手術；若為 SD，建議再次活檢及行免疫組化指標檢測，進行病理評價及判斷 Ki67 是否下降，若病理評價為有效，可考慮繼續原方案化療，若病理評價為無效，建議更換化療方案或直接手術。術前評估腫瘤退縮情況，結合化療前及化療后 MRI 結果，判斷腫瘤退縮模式，是向心性退縮還是篩狀退縮。若是向心性退縮，建議按化療后殘余病灶范圍進行手術。若是篩狀退縮，需按照化療前腫瘤范圍進行切除。
1.6 手術治療
術前腫瘤內部行 clip 定位者，通過術中彩超或鉬靶細針定位，將 clip 定位瘤灶完整切除，常規拍鉬靶片，clip 夾位于腫瘤正中為優。術中利用術中超聲及鉬靶下細針定位，保證腫瘤完整切除。若腫瘤病灶伴鈣化，術中標本常規拍鉬靶片，無論保乳標本冰凍病理切緣是否陰性，必須保證鈣化灶完整切除（圖 1b–1d）。保乳標本均 6 面縫線標記送術中冰凍病理學檢查；若切緣陽性再次補切緣送檢，若 2 次切緣陽性則保乳失敗，需行再造或全乳切除。手術切口使用腫瘤整形保乳手術（oncoplastic breast conversing surgery，OPBS）切口，修補術腔采用容積移位及容積置換技術；若有必要，對側乳腺行對稱性手術。術中保乳術腔四壁均放置鈦夾，為術后放療定位。手術步驟總結如下（圖 1e–1i）：① 皮膚切口，既要美觀又要兼顧后續操作方便，不要盲目追求隱蔽性而導致腫瘤無法充分暴露及切除；腫瘤安全性永遠是第 1 位的。② 充分游離，采用雙平面法，在皮下和乳腺后間隙 2 個平面潛行分離，方便切除腫瘤及容積移位。③ 切除腫瘤，在確保美容學效果的同時切除適當厚度的切緣，完整切除腫瘤及其周圍部分腺體，直至胸肌筋膜；保乳標本均 6 面縫線標記送術中冰凍病理學檢查，若切緣陽性再次補切緣送檢，若 2 次切緣陽性則保乳失敗，需改行再造或全乳切除。④ 閉合術腔，通過容積移位或容積置換的技術，關閉死腔，若創傷較大，建議放置引流。⑤ 乳暈周圍去表皮，重新定位乳頭乳暈復合體，使其位于乳房最佳的位置。⑥ 對側乳腺可做調整性手術，以達到雙側對稱。術后密切監測皮瓣及乳頭血運，若有必要，及時清創。術后病理準確評估，采用 Miller-Payne 分級系統。術后愈合良好后進行全乳放療及瘤床加量。
1.7 隨訪
采用查閱病歷、電話和門診方式對 32 例患者進行隨訪，隨訪截至時間為 2018 年 5 月 31 日。術后隨訪時間安排：術后 2 年內每 3 個月復查 1 次，3～5 年期間每 6 個月復查 1 次，5 年以后每年復查 1 次。隨訪指標包括：腫瘤標志物（CEA、CA125 及 CA153），乳腺及鎖骨上下區域淋巴結彩超，乳腺鉬靶，頭顱 MRI、胸部及腹部 CT、全身骨掃描等，以了解腫瘤局部復發以及遠處轉移情況。本組所有患者均以門診和住院方式配合完成定期隨訪。復發是指臨床及組織學證實的同側乳腺或者區域淋巴結復發。遠處轉移是指臨床及影像學檢查顯示有遠處轉移灶。
2 結果
2.1 新輔助化療療效
本組 32 例患者完成新輔助化療后，采用 RECIST 評價標準，評價為 CR 或 PR 的共有 31 例，評價為 SD 的有 1 例，沒有患者出現 PD。術后標本采用 M-P 分級系統評價病理緩解情況，分級為 1、2、3、4 和 5 級的患者分別有 1 例、2 例、7 例、12 例 和 10 例；pCR 率為 31.2%（10/32）。具體見表 2。
表2
32 例患者新輔助化療后療效評價及手術情況（例）
2.2 手術情況
全部患者均采用腫瘤整形技術，3 例患者行保乳聯合容積置換，29 例行保乳聯合容積移位。3 例行容積置換的患者，病灶均位于外上或外象限，皮瓣均采用胸背動脈穿支皮瓣（TAP）。本組 32 例患者均采用腫瘤整形保乳手術（oncoplastic breast conversing surgery，OPBS）切口。具體見表 2。
2.3 術后近期結果
術后患者均恢復順利，住院時間 10～16 d，中位數為 12 d。1 例中央區雙環型切口保乳患者，術后出現乳頭全部壞死，行清創切除乳頭。
2.4 術后乳房美容效果
術后 3 個月對患者的乳房美容效果進行評價，評定標準參照澤井法[11]，分別從乳房形態、瘢痕、乳房硬度、乳頭乳暈情況、乳暈顏色、乳頭位置及雙側乳房最低點差值 7 個方面以 0、1 和 2 分進行評分，總分為 11～14 分者為優，8～10 分者為良，5～7 分者為一般，0～4 分者為差。僅 1 例切除乳頭患者由于失去乳頭，對美容效果不滿意外，其余患者均愈合良好，對美容效果評價為優、良、一般和差的患者分別有 19 例、11 例、1 例和 1 例。
2.5 隨訪結果
32 例患者均獲隨訪，隨訪時間 5～24 個月，中位隨訪時間為 18 個月。在隨訪時間內，均未出現局部復發及遠處轉移。
3 討論
有研究[12]顯示，乳腺癌占全球女性惡性腫瘤發病率的首位，同時也是占女性惡性腫瘤死亡率的首位。近年來，我國乳腺癌的發病率明顯上升[13]，占城市女性惡性腫瘤的首位[14]，對廣大女性的身心健康造成了嚴重威脅。隨著乳腺癌治療的不斷進步，在改善乳腺癌患者生存時間的同時，更應該關注患者的生活質量。一些研究[15-16]表明，行保乳手術及術后放療患者的長期生存情況與行乳腺癌根治切除術患者大致相當，而保乳手術的美容效果卻非常顯著。傳統觀點認為，腫瘤較大或位置特殊的乳腺癌不適合保乳，但隨著新輔助化療及腫瘤整形技術在乳腺癌外科治療中的應用則改變了人們既往的認知。新輔助化療后可使腫瘤明顯降期，因而提高了保乳率。NSABP B18 研究結果[17]顯示，在遠期生存率方面，新輔助化療后的保乳與早期乳腺癌直接保乳的療效相當，但新輔助化療后行保乳手術的同側乳房腫瘤復發（IBTR）率顯著高于初始即適合行保乳手術者（15.9% 比 7.6%，P<0.04）；新輔助化療后保乳者的 IBTR 率略高于行乳房全切除者（10.7% 比 7.6%，P=0.12），但二者的差異無統計學意義。也有研究[18-19]顯示，新輔助化療后保乳手術的復發率與原發腫瘤的大小密切相關。乳腺癌患者新輔助化療后恰當的保乳手術選擇標準，是降低同側乳房復發的關鍵。中國抗癌協會乳腺癌診治標準指南與規范（2017 年版）[6]中指出：對于除炎性乳腺癌以外的臨床Ⅲ期乳腺癌，經新輔助治療降期后達到保乳手術條件時可以慎重考慮保乳治療。M.D. Anderson 預后指數（M.D. Anderson prognostic index，MDAPI）[20-21]納入以下 4 項與新輔助化療降期后保乳同側乳房復發風險升高相關的因素：初始 cN2/cN3、新輔助化療后乳腺殘留病灶病理大小（ypT）>2 cm、殘留腫瘤多灶模式及血管淋巴管侵犯。每一因子計分 1 分，0～1 分局部復發風險極低；3～4 分局部復發風險高，應考慮行乳房切除術。2008 年美國國立癌癥研究院（NCI）建議的新輔助治療后行保乳手術的適應證包括：ypT<2 cm、無血管淋巴管侵犯、單灶病變、組織學類型為浸潤性導管癌以及切緣陰性[22]。Newman 等[23]研究顯示，浸潤性小葉癌是新輔助化療后不宜行保乳手術的獨立預測因子。
在乳腺癌保乳手術中通過加入腫瘤整形技術，既保留乳房，獲得更大的安全切緣，又能夠即刻修復乳房的缺損，使患者的滿意度得到極大提升[24-30]。但是，從腫瘤治療的安全性出發，乳腺癌保乳手術必須在保證切緣干凈的基礎上進行。本組 32 例患者均為原本不易直接行保乳手術，經過新輔助化療后腫瘤降期同時聯合腫瘤整形技術，保乳效果滿意。本研究中，32 例患者均采用腫瘤整形保乳手術（OPBS）切口。外上象限由于腺體較多，多采用容積移位技術即可修復保乳缺損；若缺損較多，需要采用容積置換的方法修復保乳缺損。內上象限，多采用放射狀切口聯合乳暈旁雙環型切口。中央區多采用乳暈旁雙環型切口。外下及內下象限多采用“J”型或“L”型切口，同時聯合乳頭乳暈塑形。筆者的經驗是，采用乳暈旁偏心雙環型切口聯合“J”型切口的患者，關于乳暈旁切口，遠離腫瘤面去表皮同時一定注意保護血供，近腫瘤面一定要徹底切開皮膚及皮下組織，同時適當游離周圍皮下間隙，同時可以考慮游離乳房后間隙，使重新分布的腺體徹底游離，然后重新定位乳頭乳暈復合體，使其位于乳房最佳的位置。本組病例中，術后有 1 例患者發生乳頭壞死，究其原因筆者考慮為：乳頭乳暈復合體（NAC）的血供主要來源于乳頭后方腺體穿支血管及乳暈區淺層血管網，該患者腫瘤位于乳頭后方，手術切口為乳暈旁雙環型切口，切除腫瘤時可能破壞了 NAC 后方的穿支血管，因此 NAC 的血供僅來源于乳暈區淺層血管網，而手術切口又恰好為乳暈旁雙環型切口，因此，該患者 NAC 的兩套血供均破壞，故造成術后乳頭壞死。所以，在術前要綜合考慮患者情況（肥胖、是否吸煙）、腫瘤位置、切口選擇等多方面因素以降低術后乳頭壞死的風險。
筆者在實踐中體會到：新輔助化療后腫瘤降期聯合腫瘤整形技術行乳腺癌保乳手術，這是個全程管理的問題，包括準確的化療前病灶定位，化療過程中準確的評價腫瘤退縮模式，術中準確的完整切除病灶，術中及術后準確的病理分析，以及術后精確的放療技術。其中體現了多學科的配合，完整而準確的診療流程，嚴格的質控，不能簡單而機械地加以復制。現總結筆者所在醫療中心的經驗如下：① 化療前及化療過程中腫瘤準確定位非常關鍵。本組病例采用了腫瘤體表紋身定位聯合 clip 定位夾，效果好。② 采用 RECIST 評價標準評價化療效果，每 1 周期彩超評價，每 2 周期行 MRI 評價。新輔助化療后行保乳手術，其實給我們提供了一個觀察患者對全身治療反應性很好的契機。對于治療反應性比較好的腫瘤，我們對新輔助化療后行保乳手術有了更多的信心；對于治療反應性差的腫瘤，甚至化療過程中出現 PD 的患者，術后短期內出現疾病進展的風險較高，保乳手術可能不是最優選擇。③ 術中準確的腫瘤定位，主要借助術中彩超準確判斷腫瘤位置。對于病灶有鈣化的患者，我們術前放置鉬靶定位針，術中切除鈣化病灶應進行術中鉬靶以確認鈣化區完整切除。我們需要動態掌握腫瘤的退縮方式，若是向心性退縮，建議按化療后殘余病灶范圍進行手術。《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2017 年版）》[6] 推薦以化療后的病灶為切除范圍，同時活檢的穿刺針道、活檢殘腔及活檢切口周圍皮膚應盡可能包括在切除范圍內。對于新輔助化療后進行保乳手術及標準放療（伴或不伴輔助治療）的患者，2017 年 St. Gallen 共識[31]的大部分專家（82.1%）不支持腫瘤降期后仍然根據新輔助化療前的腫瘤范圍進行切除。對于篩狀退縮，我們要按照體表紋身定位及 clip 定位夾引導，完整切除化療前腫瘤范圍，以達到真正的陰性切緣。保乳術腔上、下、內、外及底切緣均應放置鈦夾，方便術后放療準確定位及瘤床加量，謹防瘤周腺體瓣轉移修復后無法準確定位真正的瘤周。④ 與患者進行良好的溝通，了解患者的期望值。患側保乳聯合腫瘤整形技術后，往往較術前更挺，對側可同時做調整手術。⑤ 術后同放療科醫生密切溝通，做到精準放療。⑥ 同時密切關注隨訪，及時發現局部復發及遠處轉移。
腫瘤整形理念告訴我們，要用最小的手術創傷，獲得最大的腫瘤控制和美容效果[32-35]。乳房再造手術創傷較大，很多患者不易接受。新輔助化療后腫瘤降期聯合腫瘤整形技術的保乳手術，給了我們另外一種選擇。目前，一些小樣本的研究[36-37]已經證明了這種技術的安全性。本研究中，32 例患者均完整隨訪，中位隨訪時間為 18 個月（5～24 個月）。在隨訪期內，未出現局部復發及遠處轉移。既往大量臨床研究[38-40]表明，乳腺癌的復發及轉移高峰時間為術后 2～3 年和 5～7 年。本研究樣本量較小，隨訪時間較短，尚無法證明其遠期安全性。但隨著證據級別更高的大樣本研究結果的公布，更長時間的隨訪，這種技術肯定會造福更多的患者。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了中國普外基礎與臨床雜志的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：呂民豪負責資料的收集及文章的撰寫及投稿，喬江華和李軍濤和焦得闖和田沛琦負責資料的收集，劉真真負責文章寫作的指導，陳秀春負責研究的設計和指導。
倫理批準聲明：本研究已通過鄭州大學附屬腫瘤醫院的倫理審核批準（批準文號：2019180）。
