引用本文： 安麗珉, 于瑞璇, 汪曉東, 李立. 新輔助放化療是否影響直腸癌術后肛門功能和生活質量的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(11): 1355-1360. doi: 10.7507/1007-9424.201903040 復制
新輔助放化療是進展期直腸癌最主要的術前治療手段[1-9]。雖然新輔助放化療能獲得一定的療效[10-13]，但是作為其主要方案的放療會導致放療性腸炎等多種常見并發癥[2-3]，這可能會影響患者的肛門功能和生活質量[14-17]。以全直腸系膜切除術為基礎的直腸癌根治保肛技術，在腸道重建的基礎上[18]仍會對患者的肛門功能和生活質量帶來影響[15,19]。為此，筆者回顧總結既往研究的主要觀點，分析在直腸癌術前使用放化療是否會進一步加重對患者術后肛門功能及對生活質量的影響。
1 新輔助放化療對患者術后肛門功能和生活質量的影響
直腸癌保肛術后會出現包括排便緊迫感、大便失禁、里急后重、排便頻繁等與腸道功能障礙有關的癥狀，這些癥狀被定義為低位前切術綜合征（lower anterior resection syndrome，LARS）[20-23]。LARS 癥狀的嚴重程度可以通過 Wexner[24-26]、歐洲癌癥研究與治療組織生存質量（EORTC QOL-C30）[10,15,19,27-28]、LARS[15, 25, 29]、大便失禁嚴重度分級（FISI） [30]等量表做測評和分析。多數患者在術后大約 1 年時 LARS 癥狀會得到減輕，特別是大便失禁的癥狀可得到改善[31]；然而仍有相當一部分患者的生活質量在術后超過 10 年的時間仍然受到嚴重影響[32]。
與直接行手術比較，接受新輔助放化療后手術的患者最主要是術后的肛門功能和生活質量可能會受到影響。有兩項長期隨訪研究[20,22]采用 LARS 作為評價量表的結果提示，新輔助放化療組輕度、中度、重度 LARS 患者人數均明顯多于單純手術組，且新輔助放化療組重度 LARS 患者的比例也較單純手術組更高（發生重度 LARS 者所占比例從 27%～35% 上升到 64%～80%）。還有研究[29,33-34]發現，無論從長期還是短期隨訪結果來看，新輔助放療都是 LARS 的獨立危險因素 ［OR=4.33，95% CI（2.03，9.27）］，并且新輔助放療不僅可能加重了肛門功能障礙，而且影響程度更嚴重。有一項術后平均隨訪 80 個月的研究［14］報道，新輔助放化療對肛門功能障礙的影響主要是明顯增加患者大便失禁率、排便緊迫感、排便頻率以及對廁所的依賴程度，其中最主要是提高了稀便失禁率（新輔助放療+手術組和單純手術組分別為 50%、24%），但是對于患者辨識排便還是排氣的認知能力沒有影響。
另外，從長期隨訪的數據[35]看，隨著肛門功能障礙的加重，患者腸道整體功能同時會受到影響，特別是消化道的腹痛癥狀和惡心感可能會增加。患者腸道功能受損會對他們的日常生活和工作帶來不便，這會限制他們的社交生活。有研究[14]分析了新輔助放化療后手術患者的社交生活受限情況，結果發現，約 1/3 的患者社交生活明顯受到限制，而單純手術患者中僅有 10%。同時，新輔助放化療后還會影響到泌尿功能和性功能。可見，新輔助放化療不僅會在腸道功能方面影響社交生活，還會在排尿和性生活方面影響患者的生活質量[19,28-29,33,36-37]。
從以上研究結果提示，新輔助放化療會對直腸癌術后肛門功能和生活質量帶來負面影響[22, 30]。
2 長程新輔助放化療與短程新輔助放療對患者術后肛門功能和生活質量的影響
長程還是短程新輔助方案一直是進展期可切除直腸癌術前方案爭論的焦點[1,10,38-39]。盡管目前也有短程新輔助放化療的措施[10,24]，但是包括 NCCN 指南在內，最常用和推薦的主要是長程新輔助放化療且延遲手術[14,25,28,40-44]和短程新輔助放療且立即手術[35,40,45-49]兩種方案。在長程放療的基礎上聯合化療的治療效果會更好[50]，所以長程新輔助放療通常會聯合化療（主要是靜脈化療）。長程新輔助放化療和短程新輔助放療所采用的放療劑量有所不同，長程多用 45～50.4 Gy，分 25～28 次完成[10,25,41-42,51-53]；短程則是在 5～7 d 內分為 5 次照射，每次照射劑量為 5 Gy，總劑量為 25 Gy[14,19,24]或短期內達到 30 Gy[10]。
長程新輔助放化療或短程新輔助放療方案上的差異，對于患者術后肛門功能的影響程度可能不同。來自 Battersby 等[36]的一項隨訪 12 個月的 LARS 研究結果顯示，長程新輔助放化療與短程新輔助放療比較，兩組無論是無、輕度、中度、還是重度 LARS 的人數比例都沒有明顯差異。也有非量表化的研究[54]調查了患者主觀判斷長程新輔助放化療和短程新輔助放療對于肛門功能影響的感受，其結果表明，兩種方案也沒有明顯的差異（長程與短程后肛門功能可接受度為“好”或“較好”者為 41% 比 37%，P=0.52）。一項長期隨訪研究[16]的結果表明，雖然短程新輔助放療組與長程新輔助放療組比較，重度 LARS 的患者人數更多，但結果比較差異無統計學意義 ［OR=0.24，95% CI（0.37，15.3），P=0.35］。
另外，由于放化療會帶來細胞毒性反應，可能引發除肛門功能障礙外更多的腸道功能異常和全身反應。有研究[54]提出，長程新輔助放化療或短程新輔助放療帶來的毒性反應并沒有表現出明顯的區別；并且 Battersby 等[36]也報道新輔助長程放化療與新輔助短程放療對腸道功能、生活質量及性功能的影響并無差別。但是其他研究[55-56]得出的結論卻不相同，他們認為短程新輔助放療比長程新輔助放化療帶來更高的晚期胃腸道毒性率和更低的早期毒性反應率（3.2% 比 18.2%，P<0.001），并且帶來更好的依從性（短程新輔助放療與長程新輔助放化療為 97.9% 比 69.2%)[40]。
從以上研究可初步認為，新輔助方案無論是選擇長程新輔助放化療還是短程新輔助放療，對于患者的肛門功能和生活質量的影響并沒有明顯差異。
3 新輔助化療與新輔助放化療對患者術后肛門功能和生活質量的影響
既往研究發現，新輔助放化療對于術后肛門功能的影響最主要來自于放療，因此，若不使用放療而單純使用新輔助化療是否會更好？一項來自中國的橫斷面研究[32]通過多元回歸分析發現，在術后平均 19 個月時，新輔助放化療組與新輔助化療組相比患重度 LARS 的風險明顯更高 ［OR=5.13，95% CI（2.29，11.49），P<0.001］，接受放療患者的直腸壁和閉孔內肌明顯增厚，但未接受放療的患者則無此現象，而直腸壁增厚又與患重度 LARS 相關 ［OR=9.14，95% CI（2.79，29.95），P<0.001］，結果提示，放療后導致的直腸壁增厚顯著增加患重度 LARS 的風險 ［OR=24.26，95% CI（3.10，89.67），P<0.001］。另一項隨機試驗［2］表明，新輔助放化療與新輔助化療相比，放療增加了毒性反應和術后并發癥，接受新輔助放化療的患者與接受新輔助化療患者相比，在全直腸系膜切除術后出現大便失禁、肛門黏膜脫落、肛門失血、使用便墊、腸道功能障礙、性功能障礙的概率會有所提高，新輔助放化療組與單純新輔助化療組相比，3～4 級毒性反應、放射性皮炎和放射性直腸炎的發生率明顯提高。用新輔助化療代替放療的潛在優勢是能夠避免盆腔放射所導致的并發癥［3］。
為降低放療帶來的不良影響，有研究者[10]在短程放療前增加化療，將放療總劑量降低到 20 Gy，該試驗與其他使用 25 Gy 方案的新輔助短程放療試驗相比，術后長期并發癥率更低，而這可能與放療劑量的減少以及該試驗中輻射所涉及的體積較小（只涉及直腸和直腸周圍淋巴結）有關，但是研究缺乏對于肛門功能和生活質量的評價。
從以上研究可以初步認為，單純新輔助化療與新輔助放化療相比，可能對肛門功能帶來的影響會更小，但還需要對 LARS 的測量評估來驗證。
4 新輔助放化療相關術后并發癥及其對患者肛門功能的影響
新輔助放化療是否會增加直腸癌術后短期內的并發癥并且影響其近期恢復，尚存爭議。如果并發癥發病率受到影響，那么患者術后肛門功能可能會間接受到影響。
放療對盆腔影響的并發癥分為急性和慢性，急性并發癥包括腹瀉、會陰皮炎、大便失禁、膀胱炎等急性毒性，慢性并發癥包括胃腸道、泌尿系統、性功能等不良反應[3,57]，這些癥狀通常在開始放療后不久即產生，通常持續 3～10 周[58]，這些不良反應對術后近期恢復是否帶來影響，尚有爭議。有部分研究者[3,24-25,59-60]認為，新輔助放化療未導致明顯的吻合口漏等并發癥或僅導致輕微的術后并發癥；而另有研究者[61]則認為，放療增加了吻合口漏和局部感染的風險 ［OR=2.790，95% CI（1.056，7.372），P=0.039］；Deng 等[2]也報道，新輔助放化療組有 27 例（18.1%）吻合口漏、22 例（14.8%）感染，新輔助化療組中有 12 例（7.9%）吻合口漏、11 例（7.2%）感染。
吻合口漏以及引發的急性或慢性炎癥是導致腸道損傷的因素[62]之一，增加了患重度 LARS 的風險[33,63-67]，進而降低患者的生活質量[22]。因此，如果新輔助放化療確實會提高術后并發癥發病率，特別是增大患吻合口漏的風險，那么就會間接影響肛門功能和生活質量。
從以上研究可以初步認為，目前還缺乏足夠的依據來證明新輔助放化療能通過增加術后吻合口漏等并發癥發病率而對肛門功能帶來影響[22]。
5 新輔助放化療對功能影響的時效性
新輔助放化療對患者帶來的如腸道功能損傷等不良反應會隨時間延長而逐漸減輕[16, 68]。有研究[31, 69]表明，新輔助放療后的患者在術后 1 年內排便狀態會逐步好轉[31]，且會達到穩定的階段[69]；甚至還有研究者[24]在術后隨訪 4 年的過程中發現，新輔助放化療的患者腸道功能受損情況會逐漸改善。因此，若預期接受新輔助放化療的患者最終可得到較為滿意的肛門功能和生活質量，這一結果值得醫生和患者期待。為此，研究者們[19,22,27,36]也選擇在新輔助放化療前即為患者提供術后腸道功能可恢復的正向干預，從而提高患者的長期生活質量。但目前尚缺乏對新輔助放化療患者術后肛門功能和對應的 LARS 評估的長期追蹤，若能連續采集 5 年期隨訪的肛門功能和生活質量，才更具有臨床價值。
6 新輔助放化療聯合手術后對肛門功能影響的機制
新輔助放化療帶來了越來越高的病理完全緩解率，對于患者的手術和長期獲益都有積極作用，但是也需要面對其對肛門功能帶來的負面影響，因此，也有必要探索新輔助放化療導致術后肛門功能受損的機制。Pollack 等[31]分析對評估為重度 LARS 患者術后隨訪 18 個月時的結果認為，肛門功能受損可能是因為放療會降低直腸敏感性和順應性，從而導致傳入骶神經功能障礙和神經纖維化[29]，而陰部神經纖維化可能是導致肛門靜息壓和擠壓壓降低的原因[31]；放療還可能會損傷肌間神經叢、抑制脈沖傳導，或直接損傷肛門括約肌[20]，引起括約肌纖維化[70-71]，這也會降低肛門最大靜息壓和擠壓壓[31, 72]，從而導致直腸肛門抑制反射消失，降低直腸最大耐受量[25]。
7 小結
新輔助放化療會對直腸癌患者術后的肛門功能和生活質量帶來負面影響，而具體是選擇長程新輔助放化療還是短程新輔助放療目前沒有足夠的依據。從長期康復看，新輔助放化療對肛門功能帶來的損傷可以逐步改善到患者可以接受的程度。在肛門功能恢復以前，有必要在 LARS 的嚴重階段采用藥物和手術進行干預。
新輔助放化療是進展期直腸癌最主要的術前治療手段[1-9]。雖然新輔助放化療能獲得一定的療效[10-13]，但是作為其主要方案的放療會導致放療性腸炎等多種常見并發癥[2-3]，這可能會影響患者的肛門功能和生活質量[14-17]。以全直腸系膜切除術為基礎的直腸癌根治保肛技術，在腸道重建的基礎上[18]仍會對患者的肛門功能和生活質量帶來影響[15,19]。為此，筆者回顧總結既往研究的主要觀點，分析在直腸癌術前使用放化療是否會進一步加重對患者術后肛門功能及對生活質量的影響。
1 新輔助放化療對患者術后肛門功能和生活質量的影響
直腸癌保肛術后會出現包括排便緊迫感、大便失禁、里急后重、排便頻繁等與腸道功能障礙有關的癥狀，這些癥狀被定義為低位前切術綜合征（lower anterior resection syndrome，LARS）[20-23]。LARS 癥狀的嚴重程度可以通過 Wexner[24-26]、歐洲癌癥研究與治療組織生存質量（EORTC QOL-C30）[10,15,19,27-28]、LARS[15, 25, 29]、大便失禁嚴重度分級（FISI） [30]等量表做測評和分析。多數患者在術后大約 1 年時 LARS 癥狀會得到減輕，特別是大便失禁的癥狀可得到改善[31]；然而仍有相當一部分患者的生活質量在術后超過 10 年的時間仍然受到嚴重影響[32]。
與直接行手術比較，接受新輔助放化療后手術的患者最主要是術后的肛門功能和生活質量可能會受到影響。有兩項長期隨訪研究[20,22]采用 LARS 作為評價量表的結果提示，新輔助放化療組輕度、中度、重度 LARS 患者人數均明顯多于單純手術組，且新輔助放化療組重度 LARS 患者的比例也較單純手術組更高（發生重度 LARS 者所占比例從 27%～35% 上升到 64%～80%）。還有研究[29,33-34]發現，無論從長期還是短期隨訪結果來看，新輔助放療都是 LARS 的獨立危險因素 ［OR=4.33，95% CI（2.03，9.27）］，并且新輔助放療不僅可能加重了肛門功能障礙，而且影響程度更嚴重。有一項術后平均隨訪 80 個月的研究［14］報道，新輔助放化療對肛門功能障礙的影響主要是明顯增加患者大便失禁率、排便緊迫感、排便頻率以及對廁所的依賴程度，其中最主要是提高了稀便失禁率（新輔助放療+手術組和單純手術組分別為 50%、24%），但是對于患者辨識排便還是排氣的認知能力沒有影響。
另外，從長期隨訪的數據[35]看，隨著肛門功能障礙的加重，患者腸道整體功能同時會受到影響，特別是消化道的腹痛癥狀和惡心感可能會增加。患者腸道功能受損會對他們的日常生活和工作帶來不便，這會限制他們的社交生活。有研究[14]分析了新輔助放化療后手術患者的社交生活受限情況，結果發現，約 1/3 的患者社交生活明顯受到限制，而單純手術患者中僅有 10%。同時，新輔助放化療后還會影響到泌尿功能和性功能。可見，新輔助放化療不僅會在腸道功能方面影響社交生活，還會在排尿和性生活方面影響患者的生活質量[19,28-29,33,36-37]。
從以上研究結果提示，新輔助放化療會對直腸癌術后肛門功能和生活質量帶來負面影響[22, 30]。
2 長程新輔助放化療與短程新輔助放療對患者術后肛門功能和生活質量的影響
長程還是短程新輔助方案一直是進展期可切除直腸癌術前方案爭論的焦點[1,10,38-39]。盡管目前也有短程新輔助放化療的措施[10,24]，但是包括 NCCN 指南在內，最常用和推薦的主要是長程新輔助放化療且延遲手術[14,25,28,40-44]和短程新輔助放療且立即手術[35,40,45-49]兩種方案。在長程放療的基礎上聯合化療的治療效果會更好[50]，所以長程新輔助放療通常會聯合化療（主要是靜脈化療）。長程新輔助放化療和短程新輔助放療所采用的放療劑量有所不同，長程多用 45～50.4 Gy，分 25～28 次完成[10,25,41-42,51-53]；短程則是在 5～7 d 內分為 5 次照射，每次照射劑量為 5 Gy，總劑量為 25 Gy[14,19,24]或短期內達到 30 Gy[10]。
長程新輔助放化療或短程新輔助放療方案上的差異，對于患者術后肛門功能的影響程度可能不同。來自 Battersby 等[36]的一項隨訪 12 個月的 LARS 研究結果顯示，長程新輔助放化療與短程新輔助放療比較，兩組無論是無、輕度、中度、還是重度 LARS 的人數比例都沒有明顯差異。也有非量表化的研究[54]調查了患者主觀判斷長程新輔助放化療和短程新輔助放療對于肛門功能影響的感受，其結果表明，兩種方案也沒有明顯的差異（長程與短程后肛門功能可接受度為“好”或“較好”者為 41% 比 37%，P=0.52）。一項長期隨訪研究[16]的結果表明，雖然短程新輔助放療組與長程新輔助放療組比較，重度 LARS 的患者人數更多，但結果比較差異無統計學意義 ［OR=0.24，95% CI（0.37，15.3），P=0.35］。
另外，由于放化療會帶來細胞毒性反應，可能引發除肛門功能障礙外更多的腸道功能異常和全身反應。有研究[54]提出，長程新輔助放化療或短程新輔助放療帶來的毒性反應并沒有表現出明顯的區別；并且 Battersby 等[36]也報道新輔助長程放化療與新輔助短程放療對腸道功能、生活質量及性功能的影響并無差別。但是其他研究[55-56]得出的結論卻不相同，他們認為短程新輔助放療比長程新輔助放化療帶來更高的晚期胃腸道毒性率和更低的早期毒性反應率（3.2% 比 18.2%，P<0.001），并且帶來更好的依從性（短程新輔助放療與長程新輔助放化療為 97.9% 比 69.2%)[40]。
從以上研究可初步認為，新輔助方案無論是選擇長程新輔助放化療還是短程新輔助放療，對于患者的肛門功能和生活質量的影響并沒有明顯差異。
3 新輔助化療與新輔助放化療對患者術后肛門功能和生活質量的影響
既往研究發現，新輔助放化療對于術后肛門功能的影響最主要來自于放療，因此，若不使用放療而單純使用新輔助化療是否會更好？一項來自中國的橫斷面研究[32]通過多元回歸分析發現，在術后平均 19 個月時，新輔助放化療組與新輔助化療組相比患重度 LARS 的風險明顯更高 ［OR=5.13，95% CI（2.29，11.49），P<0.001］，接受放療患者的直腸壁和閉孔內肌明顯增厚，但未接受放療的患者則無此現象，而直腸壁增厚又與患重度 LARS 相關 ［OR=9.14，95% CI（2.79，29.95），P<0.001］，結果提示，放療后導致的直腸壁增厚顯著增加患重度 LARS 的風險 ［OR=24.26，95% CI（3.10，89.67），P<0.001］。另一項隨機試驗［2］表明，新輔助放化療與新輔助化療相比，放療增加了毒性反應和術后并發癥，接受新輔助放化療的患者與接受新輔助化療患者相比，在全直腸系膜切除術后出現大便失禁、肛門黏膜脫落、肛門失血、使用便墊、腸道功能障礙、性功能障礙的概率會有所提高，新輔助放化療組與單純新輔助化療組相比，3～4 級毒性反應、放射性皮炎和放射性直腸炎的發生率明顯提高。用新輔助化療代替放療的潛在優勢是能夠避免盆腔放射所導致的并發癥［3］。
為降低放療帶來的不良影響，有研究者[10]在短程放療前增加化療，將放療總劑量降低到 20 Gy，該試驗與其他使用 25 Gy 方案的新輔助短程放療試驗相比，術后長期并發癥率更低，而這可能與放療劑量的減少以及該試驗中輻射所涉及的體積較小（只涉及直腸和直腸周圍淋巴結）有關，但是研究缺乏對于肛門功能和生活質量的評價。
從以上研究可以初步認為，單純新輔助化療與新輔助放化療相比，可能對肛門功能帶來的影響會更小，但還需要對 LARS 的測量評估來驗證。
4 新輔助放化療相關術后并發癥及其對患者肛門功能的影響
新輔助放化療是否會增加直腸癌術后短期內的并發癥并且影響其近期恢復，尚存爭議。如果并發癥發病率受到影響，那么患者術后肛門功能可能會間接受到影響。
放療對盆腔影響的并發癥分為急性和慢性，急性并發癥包括腹瀉、會陰皮炎、大便失禁、膀胱炎等急性毒性，慢性并發癥包括胃腸道、泌尿系統、性功能等不良反應[3,57]，這些癥狀通常在開始放療后不久即產生，通常持續 3～10 周[58]，這些不良反應對術后近期恢復是否帶來影響，尚有爭議。有部分研究者[3,24-25,59-60]認為，新輔助放化療未導致明顯的吻合口漏等并發癥或僅導致輕微的術后并發癥；而另有研究者[61]則認為，放療增加了吻合口漏和局部感染的風險 ［OR=2.790，95% CI（1.056，7.372），P=0.039］；Deng 等[2]也報道，新輔助放化療組有 27 例（18.1%）吻合口漏、22 例（14.8%）感染，新輔助化療組中有 12 例（7.9%）吻合口漏、11 例（7.2%）感染。
吻合口漏以及引發的急性或慢性炎癥是導致腸道損傷的因素[62]之一，增加了患重度 LARS 的風險[33,63-67]，進而降低患者的生活質量[22]。因此，如果新輔助放化療確實會提高術后并發癥發病率，特別是增大患吻合口漏的風險，那么就會間接影響肛門功能和生活質量。
從以上研究可以初步認為，目前還缺乏足夠的依據來證明新輔助放化療能通過增加術后吻合口漏等并發癥發病率而對肛門功能帶來影響[22]。
5 新輔助放化療對功能影響的時效性
新輔助放化療對患者帶來的如腸道功能損傷等不良反應會隨時間延長而逐漸減輕[16, 68]。有研究[31, 69]表明，新輔助放療后的患者在術后 1 年內排便狀態會逐步好轉[31]，且會達到穩定的階段[69]；甚至還有研究者[24]在術后隨訪 4 年的過程中發現，新輔助放化療的患者腸道功能受損情況會逐漸改善。因此，若預期接受新輔助放化療的患者最終可得到較為滿意的肛門功能和生活質量，這一結果值得醫生和患者期待。為此，研究者們[19,22,27,36]也選擇在新輔助放化療前即為患者提供術后腸道功能可恢復的正向干預，從而提高患者的長期生活質量。但目前尚缺乏對新輔助放化療患者術后肛門功能和對應的 LARS 評估的長期追蹤，若能連續采集 5 年期隨訪的肛門功能和生活質量，才更具有臨床價值。
6 新輔助放化療聯合手術后對肛門功能影響的機制
新輔助放化療帶來了越來越高的病理完全緩解率，對于患者的手術和長期獲益都有積極作用，但是也需要面對其對肛門功能帶來的負面影響，因此，也有必要探索新輔助放化療導致術后肛門功能受損的機制。Pollack 等[31]分析對評估為重度 LARS 患者術后隨訪 18 個月時的結果認為，肛門功能受損可能是因為放療會降低直腸敏感性和順應性，從而導致傳入骶神經功能障礙和神經纖維化[29]，而陰部神經纖維化可能是導致肛門靜息壓和擠壓壓降低的原因[31]；放療還可能會損傷肌間神經叢、抑制脈沖傳導，或直接損傷肛門括約肌[20]，引起括約肌纖維化[70-71]，這也會降低肛門最大靜息壓和擠壓壓[31, 72]，從而導致直腸肛門抑制反射消失，降低直腸最大耐受量[25]。
7 小結
新輔助放化療會對直腸癌患者術后的肛門功能和生活質量帶來負面影響，而具體是選擇長程新輔助放化療還是短程新輔助放療目前沒有足夠的依據。從長期康復看，新輔助放化療對肛門功能帶來的損傷可以逐步改善到患者可以接受的程度。在肛門功能恢復以前，有必要在 LARS 的嚴重階段采用藥物和手術進行干預。