引用本文： 姜小清, 馮飛靈. 膽囊癌外科治療的思考與進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(3): 257-260. doi: 10.7507/1007-9424.201903022 復制
膽囊癌（gallbladder cancer，GBC）作為膽道系統最常見的惡性腫瘤，我國每年新發病率約 5.28 萬例，其發病率在所有消化系統惡性腫瘤中位列第 6 位[1]。其起病隱匿，病程進展迅速，嚴重地威脅著人類健康[2-3]。多數膽囊癌患者就診時已處于晚期，且常合并肝臟、淋巴結及其他臟器轉移，因此其預后極差。美國癌癥聯合委員會報道，晚期或轉移膽囊癌患者的 5 年總生存率不足 5%[4]。目前根治膽囊癌的唯一機會是手術切除，但僅有 10% 的患者可進行切除，且根治切除率較低[5]；無法切除或轉移性膽囊癌患者主要依賴傳統化療和靶向治療，但是其有效率僅為 20%～30%，并且在我國，化療后膽囊癌患者的中位生存期短于 1 年[6-7]。
目前在許多研究中已經證實了，影響患者的主要預后因素與腫瘤的臨床分期有關，如腫瘤的侵犯深度、淋巴結的轉移數量等[8-9]。合理的臨床評估預后可以指導臨床選擇合理規范的手術方式，以延長膽囊癌患者的生存期、改善預后。近年來，不少研究發現膽囊癌的腫瘤部位不僅影響患者的手術方式選擇，也是影響預后的主要因素，已逐步成為研究熱點。筆者現將圍繞不同部位的膽囊癌的外科治療并結合自己的工作經驗，談談一些認識。
1 膽囊癌按部位不同的分型
根據膽囊癌的原發位置的解剖部位分型，將膽囊癌分為膽囊底部癌、膽囊體部癌、膽囊頸部癌和膽囊管癌，按這種分類方法，在臨床上通過術前影像學檢查或術中探查均比較容易將膽囊癌分類。受左半結腸癌與右半結腸癌的不同預后的啟發，筆者將原發于膽囊底部癌和膽囊體部癌分為右半部分膽囊癌，將原發于膽囊頸部和膽囊管癌分為左半部分膽囊癌，發現兩個部分的膽囊癌在臨床表現、手術治療和預后均有明顯的差異。
原發性膽囊管癌比較少見，也容易侵犯肝外膽管并與膽管癌相混淆，對于膽囊管癌的判斷相對比較困難[10]。1951 年 Farrar[11]提出了關于膽囊管癌的診斷標準為：瘤體必須嚴格位于膽囊管；腫瘤未侵犯膽囊、肝膽管或膽總管；病理學檢查證實為癌。這個標準過于嚴苛，因而臨床符合 Farrar 標準的膽囊管癌是很少的，文獻[11]報道僅占膽管癌的 2.6%～3.3%。在臨床上對于瘤體原發于膽囊管，但是已經侵犯了周圍的膽管系統者，是不符合 Farrar 標準的，該分型方法忽略了這部分患者。2003 年，Yokoyama 提出了膽囊管癌的新的診斷標準，即瘤體中心位于膽囊管的膽囊癌，并將膽囊管癌進一步分為兩種亞型，即肝門型（HH 型，腫瘤主要侵犯肝門、引起梗阻性黃疸，膽道造影和 CT 檢查通常提示膽囊管內小的腫塊同時合并肝內膽管的擴張）和膽囊管匯合部型（CC 型，腫瘤主要累及膽囊管匯合部、未侵犯肝門，通常肝外膽管在膽囊管匯合部呈凹凸不平的狹窄），該標準避免了 Farrar 標準的問題，能較全面描述這類起自膽囊管的膽囊癌病例，以區別于起自膽囊其他部位的膽囊癌或膽管癌[12]。CC 型膽囊管癌的中位生存期為 45.8 個月，HH 型膽囊管癌膽囊管癌的中位生存期為 11.9 個月，由于病例數較少的緣故，兩者的中位生存期比較差異無統計學意義（P=0.064）[12]。兩型在病理分化上、周圍神經侵犯及鏡下微血管轉移方面均有明顯差異，這個新的分型方法的提出有助于指導臨床診斷和進一步的治療方案的選擇，也對膽囊癌的臨床預后預測有一定的價值。
為讓膽囊癌的分型更好地指導手術治療和預測患者預后，Kondo 等[13]將膽囊癌進一步分為 6 型，即肝床型（HB 型），一般見于直徑≥10 cm 的腫瘤，起源于膽囊底部或體部并突破膽囊床侵犯肝臟，無胃腸道和膽囊頸部受累；肝門型（HH 型），一般見于直徑≤5 cm，起源于膽囊頸部并侵犯肝門部引起阻塞性黃疸，其余部分膽囊膨脹；肝門和膽囊床型（BH 型），見于直徑≥10 cm 的巨大腫塊，占據整個膽囊包括膽囊床和肝門并侵犯相鄰器官；淋巴結型（LN 型），原發腫瘤體積不大，其突出特征為廣泛的淋巴結轉移包括肝十二指腸韌帶、胰頭周圍，往往還有主動脈旁淋巴結；膽囊管型（CD 型），見于腫瘤直徑≤2 cm，有時與肝外膽管癌鑒別困難，通常認為腫瘤的中心或起源位于膽囊管，可侵犯膽總管并導致阻塞性黃疸；局限型（LC 型），腫瘤已累及整個膽囊。根據該分型，處于相同的臨床分期的不同分型的腫瘤，在周圍臟器侵犯、肝臟侵犯、膽管侵犯、門靜脈侵犯、淋巴結轉移以及病理分化的發生比例均不一致。其預后也不盡相同，LC 型 5 年存活率為 73%，其次是 CD 型（28%）和各進展期的分型（6%～18%），在無遠處轉移和門靜脈侵犯的情況下，BH 型的 5 年存活率為 36%，其次是 HB 型（33%）、HH 型（12%）。各型的根治性切除手術方式也不一樣，將膽囊癌按照部位分型可幫助外科醫生做出治療選擇，也可預測患者的預后。
2 按不同部位分型的膽囊癌對手術方式的選擇
第 8 版美國癌癥聯合委員會（AJCC）指南根據一項國際多中心研究[14]將 T2 期膽囊癌進行分型，根據術前影像學檢查腫瘤定位：位于腹膜側的腫瘤為 T2a，腫瘤位于肝側為 T2b。腫瘤的位置是近年來在 T2 期腫瘤切除患者治療和選擇中的研究熱點。鑒于上述兩個位置的解剖差異，Shindoh 等[14]對 437 例膽囊癌患者進行了分析，將腫瘤位置定義為“肝側”或“腹膜側”，結果發現，在腫瘤位于肝側的患者中，血管浸潤、神經浸潤和淋巴結轉移的發生率高于腫瘤位于腹膜側的患者，分別為 51% 比 19%、33% 比 8% 和 40% 比 17%。腹膜側腫瘤和肝側腫瘤的 5 年生存率分別為 64.7% 和 42.6%（P=0.000 6），腫瘤位置可作為根治性切除后肝臟和遠處淋巴結復發的預測指標。更多的研究證實了腫瘤位置在 T2 期疾病中的重要性，甚至建議對 T2b 膽囊癌實施擴大根治性切除。
Cho 等[15]報道肝側膽囊癌復發率高于腹膜側膽囊癌（44.4% 比 8.3%，P=0.006），T2a 期膽囊癌最常見的復發類型為主動脈旁淋巴結復發（5.6%），T2b 期膽囊癌最常見的復發類型為主動脈旁淋巴結復發（15.6%）和肝內轉移（13.3%）。該研究認為在 T2 期膽囊癌的治療中，肝臟切除不是必須的，對于 T2b 期膽囊癌患者，由于淋巴結轉移常見并且是主要的影響預后的危險因素，需要擴大淋巴結清掃范圍，以及實施更多的系統治療，如輔助化療等，是否需要行肝臟切除的問題還需做進一步的研究。
Lee 等[16]的研究證實 T2b 期膽囊癌的淋巴結轉移和肝臟轉移發生率高，相比之下，T2a 期膽囊癌的預后較好（P=0.002），作者認為，腫瘤位置和肝切除是影響預后的重要因素，T2a 期組無一例因肝切除導致術后復發或死亡，而肝切除是肝側膽囊癌患者整體生存的重要因素。因此他建議，對 T2b 期膽囊癌如膽囊床或頸部有腫瘤浸潤建議行肝切除術，但對 T2a 期膽囊癌肝切除術并不是必須的。
筆者認為，由于隨著肝臟外科技術的日益成熟，肝臟切除的手術并發癥率和死亡率已經明顯下降，另外，膽囊癌根治術部分肝臟切除的目的在于保證足夠的手術切緣，因此應當切除腫瘤邊界 2～3 cm 的肝臟，如腫瘤已經侵犯肝臟應當切除Ⅳb+Ⅴ段的肝臟。膽囊癌不僅有直接浸潤肝組織，還有部分癌細胞經過膽囊靜脈形成在膽囊床周圍的微小病灶，肉眼不易發現，因此行肝臟部分切除是有明確意義的[17]，也希望進行更多病例數的研究以探索是否 T2 期膽囊癌的肝臟切除手術指征。
筆者統計了 2012–2016 年期間東方肝膽外科醫院膽道腫瘤專病診治中心收治的 382 例接受手術的膽囊癌的病例，其中右半部分膽囊癌 219 例，左半部分膽囊癌 163 例。在臨床表現上，左半部分膽囊癌表現為皮膚鞏膜黃染、瘙癢、膽囊腫大等梗阻性黃疸癥狀，腫瘤的臨床分期通常較晚；而右半部分膽囊癌以腹部脹痛、右側腹部包塊居多。術前影像學檢查和術中探查發現，右半部分膽囊癌侵犯肝臟、十二指腸、結腸、腹壁等較多見，侵犯深度為 T4 的較多；而左半部分膽囊癌多見廣泛的淋巴結轉移，其中分期為 N1 和 N2 較多。在手術方式上，右半部分膽囊癌行常規根治術的比例較高（110/138），擴大根治術以聯合結腸切除為主；而左半部分膽囊癌患者接受擴大根治術的比例較高（49/123），其中以聯合半肝切除、肝胰十二指腸切除和肝外膽管切除為主。歸其原因，與不同部位腫瘤侵犯的部位不盡相同有關，左半部分膽囊癌極易侵犯肝門部或向肝內轉移，半肝切除的比例較高，而且容易發生胰周淋巴結轉移或侵犯胰腺段膽管，要想達到 R0 切除，行肝胰十二指腸切除是唯一可能的手段。
筆者建議對 T3 和 T4 期的膽囊癌患者，腫瘤已突破膽囊漿膜層，接受根治術或者細胞減滅術（CRS）后考慮于術后第 1 天、第 3 天和第 5 天行 3 次腹腔熱灌注化療（HIPEC），根據術中腫瘤切除和術后患者的耐受情況可適當延長至 5 次，每次灌注液加熱至 43 ℃，熱灌注化療 60～90 min。膽囊癌容易發生腹腔播散轉移，是由于各種原因引起的腫瘤細胞從原發部位脫落入腹腔成為腹腔游離細胞（free cancer cell，FCC），從而導致腹膜轉移灶發生；盡管術中嚴格遵循無瘤原則，由于術中淋巴管的開放、血管的斷扎，導致部分術前腹腔游離癌細胞陰性的患者術后轉為陽性[18]，從而導致腹腔轉移灶的發生。HIPEC 是將含有化療藥物的灌注液注入腹腔并持續充盈，利用高溫與化療藥物的協同作用殺死 FCC，達到治療及預防腫瘤轉移復發的目的[19-20]。Amblard 等[21]報道了 34 例進展期膽囊癌行 CRS+HIPEC，與化療相比，中位生存時間 21.4 個月比 9.3 個月（P=0.007），3 年存活率為 30% 比 10%，作者認為 HIPEC 可以使患者全身情況較好，腫瘤負荷交小的患者預后明顯改善。筆者統計了 46 例晚期膽管癌接受 HIPEC 治療的患者，也得到較好的臨床效果，生存時間為 12.0 個月，化療組生存時間為 6.0 個月（P<0.05），而且患者血清肝功能指標及糖類抗原 CA-199 水平顯著下降，延長了患者的生存時間，患者生活質量改善，毒副反應較小[22]。
Shirai 等[23]認為，膽囊癌擴大切除范圍意味著巨大的手術創傷和高術后并發癥風險，不能顯著改善預后。Miwa 等[24]發現，膽囊癌行擴大根治術后 5 年存活率達到了 33.3%，他認為充分的術前準備、術中減少出血和術后控制感染可明顯降低手術并發癥的發生率，從而改善預后。也有學者[25]認為，在保證膽囊癌癌組織切除率的前提下，行擴大切除的根治術可提高患者的生存率。筆者所在中心的數據也顯示，對符合膽囊癌擴大切除根治術指征的患者，施行擴大切除根治術，術后并發癥發生率不高，可提高腫瘤 R0 切除率，并延長患者的生存期。
在聯合肝外膽管切除術中，筆者自創了一種全新的手術方式—膽囊連同肝總管“T”字切除、肝總管與膽總管對端吻合術（圖 1）。該術式僅限于符合 Farrar 標準的膽囊管癌，即膽囊頸部腫瘤已經緊鄰但尚未侵犯肝外膽管。該術式的要點：① 膽管對端吻合后其吻合口張力要低，吻合口后壁用 6-0 Proline 線連續縫合，前壁用 7-0 Proline 線間斷縫合；② 切除后膽管上下切緣無腫瘤殘余；③ 切除范圍在左右肝管匯合部以下至肝總管以下的膽總管 1 cm 左右；④ 在左右肝管內放置 T 管的 2 個短臂支撐，T 管的長臂從膽管吻合口下方 5 cm 處的膽總管壁另戳孔引出，起到膽道支撐、減壓引流的作用，預防膽管吻合口漏。目前已實施 17 例，均達到 R0 根治標準，其中存活 4 例，最長生存時間達 45 個月，中位生存時間達 23 個月，無患者出現膽管吻合口復發。該術式的優勢：手術創傷較小，能夠很好地保存膽管和十二指腸乳頭的功能，并未破壞人體的解剖結構，對患者的消化系統影響小，可以鼓勵患者早期進食，術后恢復較快，出院后生活質量高，可在術后早期接受化療，因此這部分患者預后良好。但適用該術式的患者較少，主要原因是膽囊管癌和膽囊頸部癌發生率較低，而且腫瘤進展迅速，絕大部分患者就診時發現侵犯范圍較廣或者已侵犯肝門部血管，只有完全切除肝外膽管、甚至聯合門靜脈部分切除重建才能達到無腫瘤殘余。
圖1
示膽囊連同肝總管“T”字切除、肝總管-膽總管對端吻合術
a：標本移除后，左右肝管整形；b：膽管對端吻合，后壁連續縫合；c：膽管吻合完成，放置 T 管
3 按不同部位分型的膽囊癌與預后的關系
目前，還有一個認識就是膽囊頸部癌預后差于膽囊體部和膽囊底部癌[9]。Kurahara 等[26]的研究將侵犯膽囊頸部和膽囊管的歸為近端膽囊癌，將侵犯膽囊底部和膽囊體部的歸為遠端膽囊癌，并發現近端腫瘤位置、淋巴結轉移和血清癌胚抗原水平> 5.0 μg/L 是不良預后的獨立預測因素。近端和遠端腫瘤患者 5 年生存率分別為 33.3 和 73.5%（P<0.05）。近端腫瘤患者顯示 R0 切除的比率要低很多，經常有≥3 枚轉移性淋巴結，表現出較高的圍神經的入侵。肝外膽管聯合切除術僅能改善近端腫瘤患者的預后，但不能改善遠端腫瘤患者的預后。Kurahara 簡化了膽囊癌的分型，其研究還發現了膽囊癌預后與腫瘤位置相關，也為是否聯合切除肝外膽管提出了具體的臨床指導，即對于涉及頸部和膽囊管的膽囊癌，應行擴大膽囊切除合并肝外膽管切除術，以減少局部和區域淋巴結復發，獲得更好的預后。
Yang 等[27]研究了 192 例膽囊癌手術患者，發現頸部腫瘤、淋巴結轉移和術前黃疸是預后不良的顯著危險因素，膽囊頸部腫瘤患者常伴阻塞性黃疸，術前黃疸患者的手術時間明顯延長，出血明顯增多，擴大切除范圍增加，術后并發癥也明顯增多，而且膽囊頸部腫瘤明顯增加了手術難度，減少了根治性切除的機會。膽囊頸部癌可獨立預測不良預后。
從筆者所在中心的數據來看，不同部位膽囊癌的術后病理分化程度也有差異，左半部分膽囊癌中低分化占 17.2%，右半部分膽囊癌中低分化占 10.5%（P<0.05），低分化也預示著預后不良。右半部分膽囊癌組預后較好，其中位生存時間為 19.6 個月，左半部分膽囊組的中位生存時間為 14.6 個月（P<0.05）。兩組接受根治術患者中，左半部分膽囊癌組的中位生存時間為 23.8 個月，右半部分膽囊癌組的中位生存時間為 30.6 個月，提示根治性切除術對兩組患者很有意義，均明顯改善了預后。我們還進一步分析發現腫瘤部位、根治切除術、臨床分期、病理分化程度以及病理類型均是影響患者預后的獨立危險因素。
4 小結
近幾年來，膽囊癌的外科治療發展有限，手術方式改進不多，整體預后提升不明顯。我們按膽囊癌的腫瘤位置將膽囊癌進行分型，努力將能夠接受根治術的患者，按照部位的不同采用不同的手術方式以及不同的綜合治療策略，以改善膽囊癌患者的預后。隨著基因檢測技術的進步和精準醫療的發展，結合患者腫瘤不同部位的情況，對于膽囊癌患者來講將可實現更加精細的個體化治療。
膽囊癌（gallbladder cancer，GBC）作為膽道系統最常見的惡性腫瘤，我國每年新發病率約 5.28 萬例，其發病率在所有消化系統惡性腫瘤中位列第 6 位[1]。其起病隱匿，病程進展迅速，嚴重地威脅著人類健康[2-3]。多數膽囊癌患者就診時已處于晚期，且常合并肝臟、淋巴結及其他臟器轉移，因此其預后極差。美國癌癥聯合委員會報道，晚期或轉移膽囊癌患者的 5 年總生存率不足 5%[4]。目前根治膽囊癌的唯一機會是手術切除，但僅有 10% 的患者可進行切除，且根治切除率較低[5]；無法切除或轉移性膽囊癌患者主要依賴傳統化療和靶向治療，但是其有效率僅為 20%～30%，并且在我國，化療后膽囊癌患者的中位生存期短于 1 年[6-7]。
目前在許多研究中已經證實了，影響患者的主要預后因素與腫瘤的臨床分期有關，如腫瘤的侵犯深度、淋巴結的轉移數量等[8-9]。合理的臨床評估預后可以指導臨床選擇合理規范的手術方式，以延長膽囊癌患者的生存期、改善預后。近年來，不少研究發現膽囊癌的腫瘤部位不僅影響患者的手術方式選擇，也是影響預后的主要因素，已逐步成為研究熱點。筆者現將圍繞不同部位的膽囊癌的外科治療并結合自己的工作經驗，談談一些認識。
1 膽囊癌按部位不同的分型
根據膽囊癌的原發位置的解剖部位分型，將膽囊癌分為膽囊底部癌、膽囊體部癌、膽囊頸部癌和膽囊管癌，按這種分類方法，在臨床上通過術前影像學檢查或術中探查均比較容易將膽囊癌分類。受左半結腸癌與右半結腸癌的不同預后的啟發，筆者將原發于膽囊底部癌和膽囊體部癌分為右半部分膽囊癌，將原發于膽囊頸部和膽囊管癌分為左半部分膽囊癌，發現兩個部分的膽囊癌在臨床表現、手術治療和預后均有明顯的差異。
原發性膽囊管癌比較少見，也容易侵犯肝外膽管并與膽管癌相混淆，對于膽囊管癌的判斷相對比較困難[10]。1951 年 Farrar[11]提出了關于膽囊管癌的診斷標準為：瘤體必須嚴格位于膽囊管；腫瘤未侵犯膽囊、肝膽管或膽總管；病理學檢查證實為癌。這個標準過于嚴苛，因而臨床符合 Farrar 標準的膽囊管癌是很少的，文獻[11]報道僅占膽管癌的 2.6%～3.3%。在臨床上對于瘤體原發于膽囊管，但是已經侵犯了周圍的膽管系統者，是不符合 Farrar 標準的，該分型方法忽略了這部分患者。2003 年，Yokoyama 提出了膽囊管癌的新的診斷標準，即瘤體中心位于膽囊管的膽囊癌，并將膽囊管癌進一步分為兩種亞型，即肝門型（HH 型，腫瘤主要侵犯肝門、引起梗阻性黃疸，膽道造影和 CT 檢查通常提示膽囊管內小的腫塊同時合并肝內膽管的擴張）和膽囊管匯合部型（CC 型，腫瘤主要累及膽囊管匯合部、未侵犯肝門，通常肝外膽管在膽囊管匯合部呈凹凸不平的狹窄），該標準避免了 Farrar 標準的問題，能較全面描述這類起自膽囊管的膽囊癌病例，以區別于起自膽囊其他部位的膽囊癌或膽管癌[12]。CC 型膽囊管癌的中位生存期為 45.8 個月，HH 型膽囊管癌膽囊管癌的中位生存期為 11.9 個月，由于病例數較少的緣故，兩者的中位生存期比較差異無統計學意義（P=0.064）[12]。兩型在病理分化上、周圍神經侵犯及鏡下微血管轉移方面均有明顯差異，這個新的分型方法的提出有助于指導臨床診斷和進一步的治療方案的選擇，也對膽囊癌的臨床預后預測有一定的價值。
為讓膽囊癌的分型更好地指導手術治療和預測患者預后，Kondo 等[13]將膽囊癌進一步分為 6 型，即肝床型（HB 型），一般見于直徑≥10 cm 的腫瘤，起源于膽囊底部或體部并突破膽囊床侵犯肝臟，無胃腸道和膽囊頸部受累；肝門型（HH 型），一般見于直徑≤5 cm，起源于膽囊頸部并侵犯肝門部引起阻塞性黃疸，其余部分膽囊膨脹；肝門和膽囊床型（BH 型），見于直徑≥10 cm 的巨大腫塊，占據整個膽囊包括膽囊床和肝門并侵犯相鄰器官；淋巴結型（LN 型），原發腫瘤體積不大，其突出特征為廣泛的淋巴結轉移包括肝十二指腸韌帶、胰頭周圍，往往還有主動脈旁淋巴結；膽囊管型（CD 型），見于腫瘤直徑≤2 cm，有時與肝外膽管癌鑒別困難，通常認為腫瘤的中心或起源位于膽囊管，可侵犯膽總管并導致阻塞性黃疸；局限型（LC 型），腫瘤已累及整個膽囊。根據該分型，處于相同的臨床分期的不同分型的腫瘤，在周圍臟器侵犯、肝臟侵犯、膽管侵犯、門靜脈侵犯、淋巴結轉移以及病理分化的發生比例均不一致。其預后也不盡相同，LC 型 5 年存活率為 73%，其次是 CD 型（28%）和各進展期的分型（6%～18%），在無遠處轉移和門靜脈侵犯的情況下，BH 型的 5 年存活率為 36%，其次是 HB 型（33%）、HH 型（12%）。各型的根治性切除手術方式也不一樣，將膽囊癌按照部位分型可幫助外科醫生做出治療選擇，也可預測患者的預后。
2 按不同部位分型的膽囊癌對手術方式的選擇
第 8 版美國癌癥聯合委員會（AJCC）指南根據一項國際多中心研究[14]將 T2 期膽囊癌進行分型，根據術前影像學檢查腫瘤定位：位于腹膜側的腫瘤為 T2a，腫瘤位于肝側為 T2b。腫瘤的位置是近年來在 T2 期腫瘤切除患者治療和選擇中的研究熱點。鑒于上述兩個位置的解剖差異，Shindoh 等[14]對 437 例膽囊癌患者進行了分析，將腫瘤位置定義為“肝側”或“腹膜側”，結果發現，在腫瘤位于肝側的患者中，血管浸潤、神經浸潤和淋巴結轉移的發生率高于腫瘤位于腹膜側的患者，分別為 51% 比 19%、33% 比 8% 和 40% 比 17%。腹膜側腫瘤和肝側腫瘤的 5 年生存率分別為 64.7% 和 42.6%（P=0.000 6），腫瘤位置可作為根治性切除后肝臟和遠處淋巴結復發的預測指標。更多的研究證實了腫瘤位置在 T2 期疾病中的重要性，甚至建議對 T2b 膽囊癌實施擴大根治性切除。
Cho 等[15]報道肝側膽囊癌復發率高于腹膜側膽囊癌（44.4% 比 8.3%，P=0.006），T2a 期膽囊癌最常見的復發類型為主動脈旁淋巴結復發（5.6%），T2b 期膽囊癌最常見的復發類型為主動脈旁淋巴結復發（15.6%）和肝內轉移（13.3%）。該研究認為在 T2 期膽囊癌的治療中，肝臟切除不是必須的，對于 T2b 期膽囊癌患者，由于淋巴結轉移常見并且是主要的影響預后的危險因素，需要擴大淋巴結清掃范圍，以及實施更多的系統治療，如輔助化療等，是否需要行肝臟切除的問題還需做進一步的研究。
Lee 等[16]的研究證實 T2b 期膽囊癌的淋巴結轉移和肝臟轉移發生率高，相比之下，T2a 期膽囊癌的預后較好（P=0.002），作者認為，腫瘤位置和肝切除是影響預后的重要因素，T2a 期組無一例因肝切除導致術后復發或死亡，而肝切除是肝側膽囊癌患者整體生存的重要因素。因此他建議，對 T2b 期膽囊癌如膽囊床或頸部有腫瘤浸潤建議行肝切除術，但對 T2a 期膽囊癌肝切除術并不是必須的。
筆者認為，由于隨著肝臟外科技術的日益成熟，肝臟切除的手術并發癥率和死亡率已經明顯下降，另外，膽囊癌根治術部分肝臟切除的目的在于保證足夠的手術切緣，因此應當切除腫瘤邊界 2～3 cm 的肝臟，如腫瘤已經侵犯肝臟應當切除Ⅳb+Ⅴ段的肝臟。膽囊癌不僅有直接浸潤肝組織，還有部分癌細胞經過膽囊靜脈形成在膽囊床周圍的微小病灶，肉眼不易發現，因此行肝臟部分切除是有明確意義的[17]，也希望進行更多病例數的研究以探索是否 T2 期膽囊癌的肝臟切除手術指征。
筆者統計了 2012–2016 年期間東方肝膽外科醫院膽道腫瘤專病診治中心收治的 382 例接受手術的膽囊癌的病例，其中右半部分膽囊癌 219 例，左半部分膽囊癌 163 例。在臨床表現上，左半部分膽囊癌表現為皮膚鞏膜黃染、瘙癢、膽囊腫大等梗阻性黃疸癥狀，腫瘤的臨床分期通常較晚；而右半部分膽囊癌以腹部脹痛、右側腹部包塊居多。術前影像學檢查和術中探查發現，右半部分膽囊癌侵犯肝臟、十二指腸、結腸、腹壁等較多見，侵犯深度為 T4 的較多；而左半部分膽囊癌多見廣泛的淋巴結轉移，其中分期為 N1 和 N2 較多。在手術方式上，右半部分膽囊癌行常規根治術的比例較高（110/138），擴大根治術以聯合結腸切除為主；而左半部分膽囊癌患者接受擴大根治術的比例較高（49/123），其中以聯合半肝切除、肝胰十二指腸切除和肝外膽管切除為主。歸其原因，與不同部位腫瘤侵犯的部位不盡相同有關，左半部分膽囊癌極易侵犯肝門部或向肝內轉移，半肝切除的比例較高，而且容易發生胰周淋巴結轉移或侵犯胰腺段膽管，要想達到 R0 切除，行肝胰十二指腸切除是唯一可能的手段。
筆者建議對 T3 和 T4 期的膽囊癌患者，腫瘤已突破膽囊漿膜層，接受根治術或者細胞減滅術（CRS）后考慮于術后第 1 天、第 3 天和第 5 天行 3 次腹腔熱灌注化療（HIPEC），根據術中腫瘤切除和術后患者的耐受情況可適當延長至 5 次，每次灌注液加熱至 43 ℃，熱灌注化療 60～90 min。膽囊癌容易發生腹腔播散轉移，是由于各種原因引起的腫瘤細胞從原發部位脫落入腹腔成為腹腔游離細胞（free cancer cell，FCC），從而導致腹膜轉移灶發生；盡管術中嚴格遵循無瘤原則，由于術中淋巴管的開放、血管的斷扎，導致部分術前腹腔游離癌細胞陰性的患者術后轉為陽性[18]，從而導致腹腔轉移灶的發生。HIPEC 是將含有化療藥物的灌注液注入腹腔并持續充盈，利用高溫與化療藥物的協同作用殺死 FCC，達到治療及預防腫瘤轉移復發的目的[19-20]。Amblard 等[21]報道了 34 例進展期膽囊癌行 CRS+HIPEC，與化療相比，中位生存時間 21.4 個月比 9.3 個月（P=0.007），3 年存活率為 30% 比 10%，作者認為 HIPEC 可以使患者全身情況較好，腫瘤負荷交小的患者預后明顯改善。筆者統計了 46 例晚期膽管癌接受 HIPEC 治療的患者，也得到較好的臨床效果，生存時間為 12.0 個月，化療組生存時間為 6.0 個月（P<0.05），而且患者血清肝功能指標及糖類抗原 CA-199 水平顯著下降，延長了患者的生存時間，患者生活質量改善，毒副反應較小[22]。
Shirai 等[23]認為，膽囊癌擴大切除范圍意味著巨大的手術創傷和高術后并發癥風險，不能顯著改善預后。Miwa 等[24]發現，膽囊癌行擴大根治術后 5 年存活率達到了 33.3%，他認為充分的術前準備、術中減少出血和術后控制感染可明顯降低手術并發癥的發生率，從而改善預后。也有學者[25]認為，在保證膽囊癌癌組織切除率的前提下，行擴大切除的根治術可提高患者的生存率。筆者所在中心的數據也顯示，對符合膽囊癌擴大切除根治術指征的患者，施行擴大切除根治術，術后并發癥發生率不高，可提高腫瘤 R0 切除率，并延長患者的生存期。
在聯合肝外膽管切除術中，筆者自創了一種全新的手術方式—膽囊連同肝總管“T”字切除、肝總管與膽總管對端吻合術（圖 1）。該術式僅限于符合 Farrar 標準的膽囊管癌，即膽囊頸部腫瘤已經緊鄰但尚未侵犯肝外膽管。該術式的要點：① 膽管對端吻合后其吻合口張力要低，吻合口后壁用 6-0 Proline 線連續縫合，前壁用 7-0 Proline 線間斷縫合；② 切除后膽管上下切緣無腫瘤殘余；③ 切除范圍在左右肝管匯合部以下至肝總管以下的膽總管 1 cm 左右；④ 在左右肝管內放置 T 管的 2 個短臂支撐，T 管的長臂從膽管吻合口下方 5 cm 處的膽總管壁另戳孔引出，起到膽道支撐、減壓引流的作用，預防膽管吻合口漏。目前已實施 17 例，均達到 R0 根治標準，其中存活 4 例，最長生存時間達 45 個月，中位生存時間達 23 個月，無患者出現膽管吻合口復發。該術式的優勢：手術創傷較小，能夠很好地保存膽管和十二指腸乳頭的功能，并未破壞人體的解剖結構，對患者的消化系統影響小，可以鼓勵患者早期進食，術后恢復較快，出院后生活質量高，可在術后早期接受化療，因此這部分患者預后良好。但適用該術式的患者較少，主要原因是膽囊管癌和膽囊頸部癌發生率較低，而且腫瘤進展迅速，絕大部分患者就診時發現侵犯范圍較廣或者已侵犯肝門部血管，只有完全切除肝外膽管、甚至聯合門靜脈部分切除重建才能達到無腫瘤殘余。
圖1
示膽囊連同肝總管“T”字切除、肝總管-膽總管對端吻合術
a：標本移除后，左右肝管整形；b：膽管對端吻合，后壁連續縫合；c：膽管吻合完成，放置 T 管
3 按不同部位分型的膽囊癌與預后的關系
目前，還有一個認識就是膽囊頸部癌預后差于膽囊體部和膽囊底部癌[9]。Kurahara 等[26]的研究將侵犯膽囊頸部和膽囊管的歸為近端膽囊癌，將侵犯膽囊底部和膽囊體部的歸為遠端膽囊癌，并發現近端腫瘤位置、淋巴結轉移和血清癌胚抗原水平> 5.0 μg/L 是不良預后的獨立預測因素。近端和遠端腫瘤患者 5 年生存率分別為 33.3 和 73.5%（P<0.05）。近端腫瘤患者顯示 R0 切除的比率要低很多，經常有≥3 枚轉移性淋巴結，表現出較高的圍神經的入侵。肝外膽管聯合切除術僅能改善近端腫瘤患者的預后，但不能改善遠端腫瘤患者的預后。Kurahara 簡化了膽囊癌的分型，其研究還發現了膽囊癌預后與腫瘤位置相關，也為是否聯合切除肝外膽管提出了具體的臨床指導，即對于涉及頸部和膽囊管的膽囊癌，應行擴大膽囊切除合并肝外膽管切除術，以減少局部和區域淋巴結復發，獲得更好的預后。
Yang 等[27]研究了 192 例膽囊癌手術患者，發現頸部腫瘤、淋巴結轉移和術前黃疸是預后不良的顯著危險因素，膽囊頸部腫瘤患者常伴阻塞性黃疸，術前黃疸患者的手術時間明顯延長，出血明顯增多，擴大切除范圍增加，術后并發癥也明顯增多，而且膽囊頸部腫瘤明顯增加了手術難度，減少了根治性切除的機會。膽囊頸部癌可獨立預測不良預后。
從筆者所在中心的數據來看，不同部位膽囊癌的術后病理分化程度也有差異，左半部分膽囊癌中低分化占 17.2%，右半部分膽囊癌中低分化占 10.5%（P<0.05），低分化也預示著預后不良。右半部分膽囊癌組預后較好，其中位生存時間為 19.6 個月，左半部分膽囊組的中位生存時間為 14.6 個月（P<0.05）。兩組接受根治術患者中，左半部分膽囊癌組的中位生存時間為 23.8 個月，右半部分膽囊癌組的中位生存時間為 30.6 個月，提示根治性切除術對兩組患者很有意義，均明顯改善了預后。我們還進一步分析發現腫瘤部位、根治切除術、臨床分期、病理分化程度以及病理類型均是影響患者預后的獨立危險因素。
4 小結
近幾年來，膽囊癌的外科治療發展有限，手術方式改進不多，整體預后提升不明顯。我們按膽囊癌的腫瘤位置將膽囊癌進行分型，努力將能夠接受根治術的患者，按照部位的不同采用不同的手術方式以及不同的綜合治療策略，以改善膽囊癌患者的預后。隨著基因檢測技術的進步和精準醫療的發展，結合患者腫瘤不同部位的情況，對于膽囊癌患者來講將可實現更加精細的個體化治療。
