引用本文： 李夢思, 李東旭, 殷小容, 安琪. 先天性膜周型室間隔缺損經胸封堵有效性及安全性的系統評價與 Meta 分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2019, 26(3): 251-259. doi: 10.7507/1007-4848.201811044 復制
室間隔缺損（VSD）是最常見的先天性心臟病，約占所有心臟畸形的 20%～30%[1-2]。其中，膜周型 VSD 約占 70%～80%；干下型 VSD 約占 5%～7%；大約 5% 是流入道型 VSD；最后約 10%～15% 是肌部 VSD[3-4]。自從 60 多年前 Lillehei 等[5-6]首次報道成功修補患者 VSD，體外循環下開放手術修補成為幾十年來的首選治療方式。然而，直視下手術修補需要正中開胸以及體外循環可能造成患者極大的生理和心理創傷[7]。在這種情況下，技術的發展使得可以通過經皮或心室途徑輸送的裝置變得可用。在微創條件下封堵這些缺損，可以不需要體外循環。許多研究已經表明通過經皮或心室途徑封堵單純肌部 VSD 安全有效[8-11]。但是對于膜周型 VSD 的封堵結果一直存在爭議，包括對手術成功率和術后并發癥的考慮[12-14]。
因此，我們期望通過對膜周型 VSD 封堵術的成功率以及在短期和長期并發癥的發生率進行 Meta 分析，以確定這種微創手術的有效性和安全性，并為臨床治療提供有力證據。
1 資料與方法
1.1 文獻檢索
本研究主要參考系統評價和 Meta 分析規范報告（PRISMA）[15]。計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library，EMbase 和中國生物醫學文獻數據庫（CBM），檢索時間為建庫至 2018 年 10 月。英文檢索詞包括 ventricular septal defect、transthoracic、perventricular、hybrid、minimally invasive、closure 等；中文檢索詞包括室間隔缺損、經胸封堵、膜周型等。檢索中英文文獻。對檢索文獻中的參考文獻也進行了分析。在檢索文獻的基礎上，審查標題和摘要由兩個獨立作者完成。
1.2 文獻篩選
所有納入的研究都需要包含患者的基線特征，以及二分類變量和連續變量的原始數據。使用下列納入標準選擇研究：（1）單臂研究應直接報告單純先天性 VSD 經胸封堵；（2）雙臂研究應包含經胸封堵與傳統外科修補或介入封堵；（3）至少描述以下變量中其中一項：① 成功率，有無封堵失敗的描述；② 并發癥，包括殘余分流、心律失常、新發瓣膜功能不全、心包積液、切口并發癥、非計劃再次手術和死亡；③ 隨訪結果。術后 30 d 的各種數據被納入住院結果進行評估。排除沒有完整信息的簡單摘要；排除數據重疊或不足的研究。通訊、動物實驗、病例報告和文獻綜述被排除。文獻若只報告肌部 VSD、干下型 VSD 或膜周型 VSD 患者少于總患者數量 80% 的被排除。心肌梗死或創傷所致獲得性 VSD 的文獻被排除在外。當多個文獻均來源于同一作者或同一機構時，為避免數據重復，只納入數量最大或者質量最好的研究；見圖 1。
圖1
文獻篩選流程和結果
1.3 數據提取
相關數據由兩位作者提取并輸入電子表格。在可獲得的情況下，這些數據包括文獻發表細節、VSD 類型（膜周型占比）、封堵器廠商、病例數、患者年齡、成功率、并發癥發生率，以及隨訪時長。封堵成功是指正確放置在滿意的位置，并被彩超證實。在這項研究中，所有需要被取出封堵器的手術都被認為是不成功的。殘余分流指封堵后出現明顯的分流，包括需要或不需要干預。心律失常包括節性心律、早搏、左束支或右束支傳導阻滯和心房顫動等輕度心律失常，以及Ⅱ度和Ⅲ度房室傳導阻滯等重度心律失常。瓣膜病變指與安置封堵器后新發的且手術結束后未消失的反流。
1.4 統計學分析
采用“metaprop”命令進行 Meta 分析。由于部分納入研究為單臂研究，可能造成較高異質性因此合并結果以隨機效應模型下效益值加 95% 置信區間（CI）表示[16-17]。并按膜周型 VSD 占比大小進行亞組分析。采用風險差（RD）和 95%CI 表示圍手術期資料和隨訪資料的比較結果，包括殘余分流、右束支傳導阻滯和瓣膜功能不全的發生率。通過漏斗圖評估發表偏倚。對于所有分析結果，P<0.05 為差異有統計學意義。本次研究所用的分析均采用 Stata 14.0 軟件。
2 結果
2.1 文獻選擇
在納入和排除標準的基礎上，共納入 15 篇文獻[18-32]，其中包括 4 164 例 VSD 患者。單項研究的基線特征見表 1。大多數患者為膜周型（3 848 例），少數為干下型（220 例）和肌部（26 例）。極少數患者流入道型（8 例）和術后殘余分流（5 例）。Chen 等[32]報道的 57 例封堵失敗患者 VSD 類型不詳。研究開展時間范圍為 2007～2017 年，平均隨訪時間為 0～3.9 年，平均年齡 1～20.4 歲。14 個研究來自中國，1 個隨機對照研究自俄羅斯。
表1
納入研究基本特征［
/M（范圍）］
2.2 合并結果
成功率：經胸封堵成功率較高，其中兩項研究成功率達 100%，最低為 77.5%（圖 2）。Q 檢驗顯示異質性（I2=58.6%），因此，基于隨機效應模型，對 15 項研究的封堵成功率的合并結果為 95.4%［95%CI（94.0，96.6）］。在亞組分析中，“80%<膜周型<100%”亞組的成功率為 95.5%［95%CI（94.6，96.3）］，而“膜周型=100%”亞組的合并成功率為 94.8%［95%CI（91.8，97.2）］。
圖2
封堵成功率及亞組的 Meta 分析
殘余分流：最常見的并發癥是殘余分流，在 15 項研究中有 213 例術后殘余分流被報道（表 2）。殘余分流的合并發生率為 5%［95%CI（3.4，6.9）；圖 3］。在亞組分析中，“80%<膜周型<100%”亞組的殘余分流發生率為 5.2%［95%CI（2.9，8.0］，“膜周型=100%”亞組的殘余分流發生率為 5.1%［95%CI（2.9，7.8］。
表2
納入研究患者的并發癥
圖3
殘余分流及亞組的 Meta 分析
心律失常：兩項研究沒有報告任何心律失常發生（圖 4）。心律失常的發生率一般是較低，在 14 項研究中，Ⅲ度房室傳導阻滯合并發生率小于 0.001%［95%CI（0，0.1）］；7 項研究中，Ⅱ度房室傳導阻滯的合并發生率為 0.3%［95%CI（0，0.8）］。傳導異常最常見的是右束支阻滯，在 8 個研究中，合并發生率為 4.1%［95%CI（1.6，7.5）］。
圖4
心律失常及亞組的 Meta 分析
瓣膜功能不全：在 9 項研究中，封堵器引起的新發瓣膜功能不全均有報道（圖 5）。最常見的瓣膜功能不全為三尖瓣反流［3%，95%CI（0.7，0.65）］和主動脈反流［0.1%, 95%CI（0，0.6）］。
圖5
瓣膜功能不全及亞組的 Meta 分析
中轉開胸：我們也分析了納入研究中轉開胸修補的病例（表 2）。10 項研究中共報道了 70 例因嚴重殘余分流而中轉開胸；在 9 項研究中共報道了 57 例因主動脈瓣關閉不全而中轉開胸。其他終止封堵的原因包括是Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導阻滯，不能用藥物治療且血流動力學不穩定的心動過速，三尖瓣功能不全，封堵器錯位以及建軌困難。此外，還有一些未報道的原因。
2.3 發表偏倚
對納入成功率分析的 15 篇文獻進行漏斗圖分析，未發現明顯不對稱，表明無明顯發表偏倚（圖 6）。
圖6
成功率納入文獻發表偏倚的漏斗圖
2.4 隨訪數據
表 3 顯示了術后數據與隨訪數據的比較結果。對殘余分流發生率的比較結果顯示，所有患者在隨訪期間均有顯著改善［RD=0.04，95%CI（0.02，0.05），P<0.01］。右束支阻滯的比較結果在隨訪患者中沒有顯著差異［RD=0.01，95%CI（0.00，0.02），P=0.18］，各亞組結果也顯示兩組間無明顯差異。瓣膜功能比較結果顯示，隨訪患者主動脈瓣功能不全有顯著改善［RD=0.02，95%CI（0.00，0.04），P=0.01］，三尖瓣功能不全無顯著變化。
表3
隨訪數據與術后數據比較
3 討論
介入封堵比經胸封堵早開展 10 年[33-34]。雖然有學者對在干下型 VSD 中使用該技術存在疑慮，但關于膜周型 VSD 封堵的研究表明介入封堵與傳統手術之間并發癥沒有顯著差異，且微創優勢明顯[8, 16]。經過相同的輸送裝置和設備設備，經胸封堵也具有侵入性小的優點[10]。此外，它可以直視心臟表面進行操作，擴大了操作范圍，適用于更多患者，且沒有輻射風險[7]。但是，有學者擔心封堵器可能影響到傳導組織和瓣膜[12]。盡管這些擔心來自介入封堵的研究報道，而不是來自這種經胸封堵的結果[6, 13-14]。雖然已經有許多研究報道了經胸封堵的效果，但由于缺乏嚴格的隨機對照研究和長期隨訪數據，對于經胸封堵的疑慮仍然存在[35-36]。
近些年來，VSD 經胸封堵在中國廣泛開展。德國的 Schreiber 等[37]和俄羅斯的 Omelchenko 等[38]對于該技術在西方的傳播都起了很大的作用。 Voitov 等[19]進行了一項隨機對照試驗對比經胸封堵與傳統開胸修補。而近期在國內 Liu 等[21]也進行了一項隨機對照試驗比較二者效果。自從首次報道膜周型 VSD 經胸封堵技術已有 10 年[12, 26]。Wells 等[35]建議應該有多中心數據并進行長期隨訪以確認有效性和安全性。現我們回顧了 10 年來關于這種技術的中英文文獻，綜合數據，并進行了一些比較，以提供更有效的證據，并指導 VSD 新的治療。
雖然經胸封堵成功率高達 95.4%，還是低于介入封堵的 96.6%和傳統開胸約 100%[19, 39]。但是當我們將經胸封堵視為治療方案之一時，我們可以接受這樣的成功率。因為對于外科而言，必要時可以立即中轉開胸，這對于介入來說可能就有一定難度[7]。如果我們將那些中轉開胸的患者也考慮進來，VSD 患者的總體治療成功率也將接近 100%[10]。
在并發癥方面，經胸封堵將殘余分流的發生率顯著降低至 5%，而介入則為 25.5%[39]。這可能是因為直視心臟表面導絲和封堵器的操作性更強[7]。且經胸封堵術后 Ⅲ 度房室傳導阻滯和新發主動脈瓣反流的發生率也低于介入封堵（不足 0.001%<2.4%，0.1%<1.7%）[40]。這可能是由于與介入相比，經胸在幾乎垂直角度下對房室結節、傳導和瓣膜的損傷較小[41]。在長期隨訪期間， Yang 等[39]和 Saurav 等[42]報道了封堵器相關的心律失常和瓣膜病變。而在我們的比較結果中，隨訪數據顯示殘余分流，主動脈瓣反流較術后數據有明顯改善。
總的來說，經胸封堵優點明顯。在過去的幾十年中，開胸修補被認為是治療大多數 VSD 的金標準[7]。隨著裝置和技術的改進，選擇性 VSD 的微創封堵成為可能[43]。從效果上看，經胸封堵比介入封堵有一定的優勢。
本研究有一些局限性：（1）由于一些納入的研究是單臂研究，我們的合并結果可能存在一些異質性；（2）納入研究幾乎來自中國，這可能導致我們不能忽視的區域性偏倚；（3）由于原始研究的局限性，很難對數據進行標準化并將不同的 VSD 類型分開；（4）眾所周知，前面提到的所有手術結果都可能受到外科醫生學習曲線的影響。
本研究首次利用多中心發表數據整理后系統評價 VSD 經胸封堵。結果顯示膜周型 VSD 經胸封堵成功率較高，并發癥發生率較低且隨訪結果良好。對于部分膜周型 VSD 患者，經胸封堵是一種安全有效的選擇。鑒于某些缺陷無法克服，需要嚴格的隨機對照試驗來證實我們的研究結果。
室間隔缺損（VSD）是最常見的先天性心臟病，約占所有心臟畸形的 20%～30%[1-2]。其中，膜周型 VSD 約占 70%～80%；干下型 VSD 約占 5%～7%；大約 5% 是流入道型 VSD；最后約 10%～15% 是肌部 VSD[3-4]。自從 60 多年前 Lillehei 等[5-6]首次報道成功修補患者 VSD，體外循環下開放手術修補成為幾十年來的首選治療方式。然而，直視下手術修補需要正中開胸以及體外循環可能造成患者極大的生理和心理創傷[7]。在這種情況下，技術的發展使得可以通過經皮或心室途徑輸送的裝置變得可用。在微創條件下封堵這些缺損，可以不需要體外循環。許多研究已經表明通過經皮或心室途徑封堵單純肌部 VSD 安全有效[8-11]。但是對于膜周型 VSD 的封堵結果一直存在爭議，包括對手術成功率和術后并發癥的考慮[12-14]。
因此，我們期望通過對膜周型 VSD 封堵術的成功率以及在短期和長期并發癥的發生率進行 Meta 分析，以確定這種微創手術的有效性和安全性，并為臨床治療提供有力證據。
1 資料與方法
1.1 文獻檢索
本研究主要參考系統評價和 Meta 分析規范報告（PRISMA）[15]。計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library，EMbase 和中國生物醫學文獻數據庫（CBM），檢索時間為建庫至 2018 年 10 月。英文檢索詞包括 ventricular septal defect、transthoracic、perventricular、hybrid、minimally invasive、closure 等；中文檢索詞包括室間隔缺損、經胸封堵、膜周型等。檢索中英文文獻。對檢索文獻中的參考文獻也進行了分析。在檢索文獻的基礎上，審查標題和摘要由兩個獨立作者完成。
1.2 文獻篩選
所有納入的研究都需要包含患者的基線特征，以及二分類變量和連續變量的原始數據。使用下列納入標準選擇研究：（1）單臂研究應直接報告單純先天性 VSD 經胸封堵；（2）雙臂研究應包含經胸封堵與傳統外科修補或介入封堵；（3）至少描述以下變量中其中一項：① 成功率，有無封堵失敗的描述；② 并發癥，包括殘余分流、心律失常、新發瓣膜功能不全、心包積液、切口并發癥、非計劃再次手術和死亡；③ 隨訪結果。術后 30 d 的各種數據被納入住院結果進行評估。排除沒有完整信息的簡單摘要；排除數據重疊或不足的研究。通訊、動物實驗、病例報告和文獻綜述被排除。文獻若只報告肌部 VSD、干下型 VSD 或膜周型 VSD 患者少于總患者數量 80% 的被排除。心肌梗死或創傷所致獲得性 VSD 的文獻被排除在外。當多個文獻均來源于同一作者或同一機構時，為避免數據重復，只納入數量最大或者質量最好的研究；見圖 1。
圖1
文獻篩選流程和結果
1.3 數據提取
相關數據由兩位作者提取并輸入電子表格。在可獲得的情況下，這些數據包括文獻發表細節、VSD 類型（膜周型占比）、封堵器廠商、病例數、患者年齡、成功率、并發癥發生率，以及隨訪時長。封堵成功是指正確放置在滿意的位置，并被彩超證實。在這項研究中，所有需要被取出封堵器的手術都被認為是不成功的。殘余分流指封堵后出現明顯的分流，包括需要或不需要干預。心律失常包括節性心律、早搏、左束支或右束支傳導阻滯和心房顫動等輕度心律失常，以及Ⅱ度和Ⅲ度房室傳導阻滯等重度心律失常。瓣膜病變指與安置封堵器后新發的且手術結束后未消失的反流。
1.4 統計學分析
采用“metaprop”命令進行 Meta 分析。由于部分納入研究為單臂研究，可能造成較高異質性因此合并結果以隨機效應模型下效益值加 95% 置信區間（CI）表示[16-17]。并按膜周型 VSD 占比大小進行亞組分析。采用風險差（RD）和 95%CI 表示圍手術期資料和隨訪資料的比較結果，包括殘余分流、右束支傳導阻滯和瓣膜功能不全的發生率。通過漏斗圖評估發表偏倚。對于所有分析結果，P<0.05 為差異有統計學意義。本次研究所用的分析均采用 Stata 14.0 軟件。
2 結果
2.1 文獻選擇
在納入和排除標準的基礎上，共納入 15 篇文獻[18-32]，其中包括 4 164 例 VSD 患者。單項研究的基線特征見表 1。大多數患者為膜周型（3 848 例），少數為干下型（220 例）和肌部（26 例）。極少數患者流入道型（8 例）和術后殘余分流（5 例）。Chen 等[32]報道的 57 例封堵失敗患者 VSD 類型不詳。研究開展時間范圍為 2007～2017 年，平均隨訪時間為 0～3.9 年，平均年齡 1～20.4 歲。14 個研究來自中國，1 個隨機對照研究自俄羅斯。
表1
納入研究基本特征［/M（范圍）］
2.2 合并結果
成功率：經胸封堵成功率較高，其中兩項研究成功率達 100%，最低為 77.5%（圖 2）。Q 檢驗顯示異質性（I2=58.6%），因此，基于隨機效應模型，對 15 項研究的封堵成功率的合并結果為 95.4%［95%CI（94.0，96.6）］。在亞組分析中，“80%<膜周型<100%”亞組的成功率為 95.5%［95%CI（94.6，96.3）］，而“膜周型=100%”亞組的合并成功率為 94.8%［95%CI（91.8，97.2）］。
圖2
封堵成功率及亞組的 Meta 分析
殘余分流：最常見的并發癥是殘余分流，在 15 項研究中有 213 例術后殘余分流被報道（表 2）。殘余分流的合并發生率為 5%［95%CI（3.4，6.9）；圖 3］。在亞組分析中，“80%<膜周型<100%”亞組的殘余分流發生率為 5.2%［95%CI（2.9，8.0］，“膜周型=100%”亞組的殘余分流發生率為 5.1%［95%CI（2.9，7.8］。
表2
納入研究患者的并發癥
圖3
殘余分流及亞組的 Meta 分析
心律失常：兩項研究沒有報告任何心律失常發生（圖 4）。心律失常的發生率一般是較低，在 14 項研究中，Ⅲ度房室傳導阻滯合并發生率小于 0.001%［95%CI（0，0.1）］；7 項研究中，Ⅱ度房室傳導阻滯的合并發生率為 0.3%［95%CI（0，0.8）］。傳導異常最常見的是右束支阻滯，在 8 個研究中，合并發生率為 4.1%［95%CI（1.6，7.5）］。
圖4
心律失常及亞組的 Meta 分析
瓣膜功能不全：在 9 項研究中，封堵器引起的新發瓣膜功能不全均有報道（圖 5）。最常見的瓣膜功能不全為三尖瓣反流［3%，95%CI（0.7，0.65）］和主動脈反流［0.1%, 95%CI（0，0.6）］。
圖5
瓣膜功能不全及亞組的 Meta 分析
中轉開胸：我們也分析了納入研究中轉開胸修補的病例（表 2）。10 項研究中共報道了 70 例因嚴重殘余分流而中轉開胸；在 9 項研究中共報道了 57 例因主動脈瓣關閉不全而中轉開胸。其他終止封堵的原因包括是Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導阻滯，不能用藥物治療且血流動力學不穩定的心動過速，三尖瓣功能不全，封堵器錯位以及建軌困難。此外，還有一些未報道的原因。
2.3 發表偏倚
對納入成功率分析的 15 篇文獻進行漏斗圖分析，未發現明顯不對稱，表明無明顯發表偏倚（圖 6）。
圖6
成功率納入文獻發表偏倚的漏斗圖
2.4 隨訪數據
表 3 顯示了術后數據與隨訪數據的比較結果。對殘余分流發生率的比較結果顯示，所有患者在隨訪期間均有顯著改善［RD=0.04，95%CI（0.02，0.05），P<0.01］。右束支阻滯的比較結果在隨訪患者中沒有顯著差異［RD=0.01，95%CI（0.00，0.02），P=0.18］，各亞組結果也顯示兩組間無明顯差異。瓣膜功能比較結果顯示，隨訪患者主動脈瓣功能不全有顯著改善［RD=0.02，95%CI（0.00，0.04），P=0.01］，三尖瓣功能不全無顯著變化。
表3
隨訪數據與術后數據比較
3 討論
介入封堵比經胸封堵早開展 10 年[33-34]。雖然有學者對在干下型 VSD 中使用該技術存在疑慮，但關于膜周型 VSD 封堵的研究表明介入封堵與傳統手術之間并發癥沒有顯著差異，且微創優勢明顯[8, 16]。經過相同的輸送裝置和設備設備，經胸封堵也具有侵入性小的優點[10]。此外，它可以直視心臟表面進行操作，擴大了操作范圍，適用于更多患者，且沒有輻射風險[7]。但是，有學者擔心封堵器可能影響到傳導組織和瓣膜[12]。盡管這些擔心來自介入封堵的研究報道，而不是來自這種經胸封堵的結果[6, 13-14]。雖然已經有許多研究報道了經胸封堵的效果，但由于缺乏嚴格的隨機對照研究和長期隨訪數據，對于經胸封堵的疑慮仍然存在[35-36]。
近些年來，VSD 經胸封堵在中國廣泛開展。德國的 Schreiber 等[37]和俄羅斯的 Omelchenko 等[38]對于該技術在西方的傳播都起了很大的作用。 Voitov 等[19]進行了一項隨機對照試驗對比經胸封堵與傳統開胸修補。而近期在國內 Liu 等[21]也進行了一項隨機對照試驗比較二者效果。自從首次報道膜周型 VSD 經胸封堵技術已有 10 年[12, 26]。Wells 等[35]建議應該有多中心數據并進行長期隨訪以確認有效性和安全性。現我們回顧了 10 年來關于這種技術的中英文文獻，綜合數據，并進行了一些比較，以提供更有效的證據，并指導 VSD 新的治療。
雖然經胸封堵成功率高達 95.4%，還是低于介入封堵的 96.6%和傳統開胸約 100%[19, 39]。但是當我們將經胸封堵視為治療方案之一時，我們可以接受這樣的成功率。因為對于外科而言，必要時可以立即中轉開胸，這對于介入來說可能就有一定難度[7]。如果我們將那些中轉開胸的患者也考慮進來，VSD 患者的總體治療成功率也將接近 100%[10]。
在并發癥方面，經胸封堵將殘余分流的發生率顯著降低至 5%，而介入則為 25.5%[39]。這可能是因為直視心臟表面導絲和封堵器的操作性更強[7]。且經胸封堵術后 Ⅲ 度房室傳導阻滯和新發主動脈瓣反流的發生率也低于介入封堵（不足 0.001%<2.4%，0.1%<1.7%）[40]。這可能是由于與介入相比，經胸在幾乎垂直角度下對房室結節、傳導和瓣膜的損傷較小[41]。在長期隨訪期間， Yang 等[39]和 Saurav 等[42]報道了封堵器相關的心律失常和瓣膜病變。而在我們的比較結果中，隨訪數據顯示殘余分流，主動脈瓣反流較術后數據有明顯改善。
總的來說，經胸封堵優點明顯。在過去的幾十年中，開胸修補被認為是治療大多數 VSD 的金標準[7]。隨著裝置和技術的改進，選擇性 VSD 的微創封堵成為可能[43]。從效果上看，經胸封堵比介入封堵有一定的優勢。
本研究有一些局限性：（1）由于一些納入的研究是單臂研究，我們的合并結果可能存在一些異質性；（2）納入研究幾乎來自中國，這可能導致我們不能忽視的區域性偏倚；（3）由于原始研究的局限性，很難對數據進行標準化并將不同的 VSD 類型分開；（4）眾所周知，前面提到的所有手術結果都可能受到外科醫生學習曲線的影響。
本研究首次利用多中心發表數據整理后系統評價 VSD 經胸封堵。結果顯示膜周型 VSD 經胸封堵成功率較高，并發癥發生率較低且隨訪結果良好。對于部分膜周型 VSD 患者，經胸封堵是一種安全有效的選擇。鑒于某些缺陷無法克服，需要嚴格的隨機對照試驗來證實我們的研究結果。
