引用本文： 方仕旭, 曾玉劍, 林彬, 張同, 羅華友. 胃間質瘤患者術前 C 反應蛋白/白蛋白比值與 NIH 分級相關性的研究. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(4): 428-431. doi: 10.7507/1007-9424.201901029 復制
胃腸道間質瘤為消化道最常見的間質性腫瘤，主要起源于消化道的 Cajal 間質細胞，1983 年由 Mazur 和 Clark 率先提出此概念[1]。胃腸道間質瘤無特征性臨床表現，診斷主要依靠術后病理學檢查結果及免疫組織化學分析，以 CD117 和 DOG1 高活性、KIT 突變及血小板源性生長因子受體的 α 多肽基因突變為主要標志[2-5]。胃腸道間質瘤的年發病率接近（11～15）/100 萬，其中胃間質瘤最常見，占胃腸道間質瘤的 60% 左右[6-8]。當前，胃間質瘤常被認為是一類具有潛在惡性的腫瘤[9]，對于術后中高危患者，現行指南多推薦口服伊馬替尼輔助治療 3 年[10-11]。對于胃間質瘤術后危險度的評估，目前多采用美國國立衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）危險度分級[12]，其對于胃間質瘤危險度的評估主要依據腫瘤大小、腫瘤的核分裂象、腫瘤是否破裂等。腫瘤的發生發展與炎癥反應有千絲萬縷的關系，術前相關炎癥指標如中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、血小板與淋巴細胞比值（PLR）等與胃間質瘤的關系已有研究報道[13-15]。炎癥指標 C-反應蛋白（CRP）與營養指標白蛋白（albumin）之比（CAR）與胃癌、肺癌和乳腺癌的關系也有報道[16-19]，但與胃間質瘤危險度分級的關系仍不清楚，CAR 是否也可納為胃間質瘤危險度評估的因素仍需探討。本研究旨在探究 CAR 值與 NIH 分級的關系。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
病例納入標準：① 術后病理學及免疫組織化學檢查明確診斷為胃間質瘤；② 術后病理學診斷為根治切除（R0）；③ 術前無其他臟器的感染，未接受治療，無輸血史者；④ 術前至少 2 周未使用任何種類抗生素和非甾體類抗炎藥。病例排除標準：① 接受過術前治療或有輸血史者；② 術前近 1 個月內有感染或炎性疾病等，或有免疫系統疾病、心肌梗塞等影響 CRP 的其他疾病；③ 病理資料不完全者；④ 合并脂肪肝、肝炎或肝硬變者；⑤ 術前因無法進食或進食較差進行腸內或靜脈營養支持者。
回顧性分析 2010 年 2 月至 2016 年 11 月期間在昆明醫科大學第一附屬醫院行胃間質瘤 R0 切除患者的臨床資料。最終納入了 108 例患者，男 57 例（52.8%），女 51 例（47.2%），男性略多于女性；年齡 13～82 歲、（58±12）歲，其中<60 歲 58 例。所有患者均行手術治療，行腹腔鏡手術 56 例（51.9%），開放手術 52 例（48.1%），其中 11 例患者未能完整腔鏡切除，中轉為開放手術；手術時間 35～420 min、（156±83）min；術中出血量 10～2 000 mL，中位出血量 50 mL；術后進食時間 1～21 d、（8±3）d；術后住院時間 4～70 d、（12±8）d。23 例（21.3%）腫瘤直徑≤2 cm，44 例（40.8%）腫瘤直徑 2～5 cm，32 例（29.6%）腫瘤直徑 5～10 cm（含 5 cm），9 例（8.3%）腫瘤直徑≥10 cm。3 例（2.8%）腫瘤位于賁門，33 例（30.6%）位于胃底，48 例（44.4%）位于胃體，24 例（22.2%）位于胃竇。81 例（75.0%）患者的核分裂象≤5/50 HPF（75.0%），13 例（12.0%）的核分裂象為（5～10）/50 HPF，14 例（13.0%）的核分裂象≥10/50 HPF。NIH 分級：極低危 21 例（19.4%），低危 35 例（32.4%），中危 34 例（31.5%），高危 18 例（16.7%）。術后免疫組織化學檢查示 103 例 CD117 陽性（95.4%），100 例 CD34 陽性（92.6%）。
1.2 方法
收集患者的基本資料，術前 1 周內的血常規、血生化、CRP、凝血功能等檢查結果，術后病理學資料；記錄術前 1 周內的白蛋白水平、CRP 水平等，并計算 CAR。CAR 臨界值的確定：依據相關文獻[20-21]，將 CAR 的中位數定義為臨界值，本組患者 CAR 的中位數為 0.048（0.017～0.197），依據臨界值，將患者分為高 CAR 組（CAR>0.048）及低 CAR 組（CAR≤0.048）2 組。根據 NIH 分級標準，將術后危險度分為極低危、低危、中危及高危[12]。
1.3 隨訪
本組患者均獲得隨訪，隨訪間隔為 3～6 個月。術后隨訪主要采用電話和門診復查的方式進行，起始時間為術后出院時間，截止日期為 2017 年 12 月 30 日。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 21.0 軟件進行統計學分析。計數資料用百分比（%）表示，計量資料采用均數±標準差（
±s）表示。統計方法計量資料采用成組 t 檢驗或秩和檢驗，計數資料采用成組 χ2 檢驗。不同 CAR 組的生存曲線采用 Kplan-Meier 法繪制，采用 log-rank 方法進行統計檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 CAR 值與胃間質瘤患者臨床病理學特征的關系
依據臨界值，將患者分為高 CAR 組（CAR>0.048）及低 CAR 組（CAR≤0.048），其中高 CAR 組 49 例（45.4%），低 CAR 組 59 例（54.6%）。2 組患者的年齡、性別、腫瘤位置、CD117 表達和 CD34 表達情況比較差異均無統計學意義（P>0.05）；但 2 組患者的 NIH 分級、腫瘤直徑和核分裂象比較差異均有統計學意義（P<0.05），與低 CAR 組相比，高 CAR 組患者的腫瘤直徑更大、核分裂象更高，NIH 分級越高。具體見表 1。
表1
CAR 值與患者臨床病理學特征的關系（例）
2.2 不同 CAR 值胃間質瘤患者的生存情況比較
本組患者的隨訪時間為 13～93 個月，中位隨訪時間為 38.5 個月。隨訪期間死亡 15 例，均與腫瘤復發轉移相關。其中低 CAR 組有 1 例死亡，高 CAR 組有 14 死亡。生存分析結果顯示：低 CAR 組患者的預后較高 CAR 組更好（χ2=15.152，P<0.001），見圖 1。
圖1
示不同 CAR 組患者的生存曲線
3 討論
炎癥反應在腫瘤的發生、發展、侵襲、轉移等過程中扮演著重要的角色。CRP 是一種受炎癥細胞介質（IL-6、腫瘤壞死因子等）調節的、由肝細胞產生的反應物[22]，同時也是一種重要的評估炎癥狀態的標志物。已有文獻[23-26]證明，在乳腺癌、肺癌、肝癌、舌鱗狀細胞癌等患者中，CRP 與患者的預后明顯相關，可作為一種評價預后的指標。白蛋白是由肝臟合成的血漿中最豐富的蛋白質。傳統觀念認為，血漿清蛋白可作為評價機體營養狀態的指標，腫瘤患者常常合并營養不良及血漿清蛋白降低。消化吸收障礙及營養不良與食管鱗狀細胞癌/子宮內膜癌患者的生存時間縮短密切相關[27-28]。CAR 值將炎癥指標與營養指標相結合，并基于 2 種細胞成分進行評價，最早由 Fairclough 等[29]提出并應用于評估內科危急重癥患者的預后。目前，大量研究已證實：在胃癌、肺癌等患者中，CAR 可作為一項指標評估患者的預后[16, 18]。
胃間質瘤為最常見的胃腸道間質性腫瘤，常被認為是一類具有潛在惡性的腫瘤。其生長常伴有局部炎癥，腫塊生長迅速且可伴有腫瘤壞死，因血供豐富，臨床表現可呈現為嘔血、黑便等。危險度分級被認為是胃間質瘤患者最重要的預后因素之一，也是患者術后是否口服伊馬替尼輔助治療的重要參考依據。準確的術后危險度分級關系患者的預后。目前臨床較為推崇的是 NIH 分級，其分級依據指標主要包括腫瘤大小、核分裂象、術中瘤體是否破裂等[11]。CAR 與胃間質瘤的關系鮮有報道，本研究通過分析 108 例胃間質瘤患者的 CAR 值與臨床病理學特征的關系，發現 CAR 值與腫瘤直徑和核分裂象密切相關：患者術前 CAR 值越高提示腫瘤直徑越大、腫瘤核分裂象越高（P<0.05）。該結果提示，胃間質瘤具有 CAR 值越大，侵襲性更高、預后較差的腫瘤特點。本研究還表明，CAR 值與 NIH 相關，隨著 CAR 值的增大，NIH 分級增加，胃間質瘤的侵襲危險度上升。此外，本組患者的隨訪結果表明，高 CAR 組患者的死亡人數多于低 CAR 組，且在生存曲線圖上也同樣可以看出，低 CAR 組患者的生存明顯優于高 CAR 組，差異有統計學意義（P<0.001）。此次研究結果提示，術前 CAR 值可以作為初步評價患者腫瘤侵襲危險度、術后 NIH 危險度分級及預后的重要參考指標之一。鑒于此，筆者認為，若將 CAR 值納入 NIH 分級，術后危險度分級可能更加客觀和準確，更有利于患者術后治療措施的選擇。但是本研究仍存在諸多不足：首先本研究為回顧性、單中心、小樣本研究，存在一定的局限；此外，CAR 值作為一種反映炎癥反應與營養狀態的指標，是否可以綜合代表其他炎癥反應和營養狀態的指標以判斷患者的預后，仍待研究。因此仍需多中心、大樣本、前瞻性隨機對照實驗予以驗證。
綜上所述，CAR 值與腫瘤直徑和核分裂象這2 類惡性指標密切相關；同時，CAR 值還與 NIH 分級相關，隨著 CAR 值的增大，胃間質瘤的侵襲危險度上升，提示 CAR 值可作為預測胃間質瘤惡性程度的新指標，有望成為 NIH 分級依據的新因素。
胃腸道間質瘤為消化道最常見的間質性腫瘤，主要起源于消化道的 Cajal 間質細胞，1983 年由 Mazur 和 Clark 率先提出此概念[1]。胃腸道間質瘤無特征性臨床表現，診斷主要依靠術后病理學檢查結果及免疫組織化學分析，以 CD117 和 DOG1 高活性、KIT 突變及血小板源性生長因子受體的 α 多肽基因突變為主要標志[2-5]。胃腸道間質瘤的年發病率接近（11～15）/100 萬，其中胃間質瘤最常見，占胃腸道間質瘤的 60% 左右[6-8]。當前，胃間質瘤常被認為是一類具有潛在惡性的腫瘤[9]，對于術后中高危患者，現行指南多推薦口服伊馬替尼輔助治療 3 年[10-11]。對于胃間質瘤術后危險度的評估，目前多采用美國國立衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）危險度分級[12]，其對于胃間質瘤危險度的評估主要依據腫瘤大小、腫瘤的核分裂象、腫瘤是否破裂等。腫瘤的發生發展與炎癥反應有千絲萬縷的關系，術前相關炎癥指標如中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、血小板與淋巴細胞比值（PLR）等與胃間質瘤的關系已有研究報道[13-15]。炎癥指標 C-反應蛋白（CRP）與營養指標白蛋白（albumin）之比（CAR）與胃癌、肺癌和乳腺癌的關系也有報道[16-19]，但與胃間質瘤危險度分級的關系仍不清楚，CAR 是否也可納為胃間質瘤危險度評估的因素仍需探討。本研究旨在探究 CAR 值與 NIH 分級的關系。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
病例納入標準：① 術后病理學及免疫組織化學檢查明確診斷為胃間質瘤；② 術后病理學診斷為根治切除（R0）；③ 術前無其他臟器的感染，未接受治療，無輸血史者；④ 術前至少 2 周未使用任何種類抗生素和非甾體類抗炎藥。病例排除標準：① 接受過術前治療或有輸血史者；② 術前近 1 個月內有感染或炎性疾病等，或有免疫系統疾病、心肌梗塞等影響 CRP 的其他疾病；③ 病理資料不完全者；④ 合并脂肪肝、肝炎或肝硬變者；⑤ 術前因無法進食或進食較差進行腸內或靜脈營養支持者。
回顧性分析 2010 年 2 月至 2016 年 11 月期間在昆明醫科大學第一附屬醫院行胃間質瘤 R0 切除患者的臨床資料。最終納入了 108 例患者，男 57 例（52.8%），女 51 例（47.2%），男性略多于女性；年齡 13～82 歲、（58±12）歲，其中<60 歲 58 例。所有患者均行手術治療，行腹腔鏡手術 56 例（51.9%），開放手術 52 例（48.1%），其中 11 例患者未能完整腔鏡切除，中轉為開放手術；手術時間 35～420 min、（156±83）min；術中出血量 10～2 000 mL，中位出血量 50 mL；術后進食時間 1～21 d、（8±3）d；術后住院時間 4～70 d、（12±8）d。23 例（21.3%）腫瘤直徑≤2 cm，44 例（40.8%）腫瘤直徑 2～5 cm，32 例（29.6%）腫瘤直徑 5～10 cm（含 5 cm），9 例（8.3%）腫瘤直徑≥10 cm。3 例（2.8%）腫瘤位于賁門，33 例（30.6%）位于胃底，48 例（44.4%）位于胃體，24 例（22.2%）位于胃竇。81 例（75.0%）患者的核分裂象≤5/50 HPF（75.0%），13 例（12.0%）的核分裂象為（5～10）/50 HPF，14 例（13.0%）的核分裂象≥10/50 HPF。NIH 分級：極低危 21 例（19.4%），低危 35 例（32.4%），中危 34 例（31.5%），高危 18 例（16.7%）。術后免疫組織化學檢查示 103 例 CD117 陽性（95.4%），100 例 CD34 陽性（92.6%）。
1.2 方法
收集患者的基本資料，術前 1 周內的血常規、血生化、CRP、凝血功能等檢查結果，術后病理學資料；記錄術前 1 周內的白蛋白水平、CRP 水平等，并計算 CAR。CAR 臨界值的確定：依據相關文獻[20-21]，將 CAR 的中位數定義為臨界值，本組患者 CAR 的中位數為 0.048（0.017～0.197），依據臨界值，將患者分為高 CAR 組（CAR>0.048）及低 CAR 組（CAR≤0.048）2 組。根據 NIH 分級標準，將術后危險度分為極低危、低危、中危及高危[12]。
1.3 隨訪
本組患者均獲得隨訪，隨訪間隔為 3～6 個月。術后隨訪主要采用電話和門診復查的方式進行，起始時間為術后出院時間，截止日期為 2017 年 12 月 30 日。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 21.0 軟件進行統計學分析。計數資料用百分比（%）表示，計量資料采用均數±標準差（±s）表示。統計方法計量資料采用成組 t 檢驗或秩和檢驗，計數資料采用成組 χ2 檢驗。不同 CAR 組的生存曲線采用 Kplan-Meier 法繪制，采用 log-rank 方法進行統計檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 CAR 值與胃間質瘤患者臨床病理學特征的關系
依據臨界值，將患者分為高 CAR 組（CAR>0.048）及低 CAR 組（CAR≤0.048），其中高 CAR 組 49 例（45.4%），低 CAR 組 59 例（54.6%）。2 組患者的年齡、性別、腫瘤位置、CD117 表達和 CD34 表達情況比較差異均無統計學意義（P>0.05）；但 2 組患者的 NIH 分級、腫瘤直徑和核分裂象比較差異均有統計學意義（P<0.05），與低 CAR 組相比，高 CAR 組患者的腫瘤直徑更大、核分裂象更高，NIH 分級越高。具體見表 1。
表1
CAR 值與患者臨床病理學特征的關系（例）
2.2 不同 CAR 值胃間質瘤患者的生存情況比較
本組患者的隨訪時間為 13～93 個月，中位隨訪時間為 38.5 個月。隨訪期間死亡 15 例，均與腫瘤復發轉移相關。其中低 CAR 組有 1 例死亡，高 CAR 組有 14 死亡。生存分析結果顯示：低 CAR 組患者的預后較高 CAR 組更好（χ2=15.152，P<0.001），見圖 1。
圖1
示不同 CAR 組患者的生存曲線
3 討論
炎癥反應在腫瘤的發生、發展、侵襲、轉移等過程中扮演著重要的角色。CRP 是一種受炎癥細胞介質（IL-6、腫瘤壞死因子等）調節的、由肝細胞產生的反應物[22]，同時也是一種重要的評估炎癥狀態的標志物。已有文獻[23-26]證明，在乳腺癌、肺癌、肝癌、舌鱗狀細胞癌等患者中，CRP 與患者的預后明顯相關，可作為一種評價預后的指標。白蛋白是由肝臟合成的血漿中最豐富的蛋白質。傳統觀念認為，血漿清蛋白可作為評價機體營養狀態的指標，腫瘤患者常常合并營養不良及血漿清蛋白降低。消化吸收障礙及營養不良與食管鱗狀細胞癌/子宮內膜癌患者的生存時間縮短密切相關[27-28]。CAR 值將炎癥指標與營養指標相結合，并基于 2 種細胞成分進行評價，最早由 Fairclough 等[29]提出并應用于評估內科危急重癥患者的預后。目前，大量研究已證實：在胃癌、肺癌等患者中，CAR 可作為一項指標評估患者的預后[16, 18]。
胃間質瘤為最常見的胃腸道間質性腫瘤，常被認為是一類具有潛在惡性的腫瘤。其生長常伴有局部炎癥，腫塊生長迅速且可伴有腫瘤壞死，因血供豐富，臨床表現可呈現為嘔血、黑便等。危險度分級被認為是胃間質瘤患者最重要的預后因素之一，也是患者術后是否口服伊馬替尼輔助治療的重要參考依據。準確的術后危險度分級關系患者的預后。目前臨床較為推崇的是 NIH 分級，其分級依據指標主要包括腫瘤大小、核分裂象、術中瘤體是否破裂等[11]。CAR 與胃間質瘤的關系鮮有報道，本研究通過分析 108 例胃間質瘤患者的 CAR 值與臨床病理學特征的關系，發現 CAR 值與腫瘤直徑和核分裂象密切相關：患者術前 CAR 值越高提示腫瘤直徑越大、腫瘤核分裂象越高（P<0.05）。該結果提示，胃間質瘤具有 CAR 值越大，侵襲性更高、預后較差的腫瘤特點。本研究還表明，CAR 值與 NIH 相關，隨著 CAR 值的增大，NIH 分級增加，胃間質瘤的侵襲危險度上升。此外，本組患者的隨訪結果表明，高 CAR 組患者的死亡人數多于低 CAR 組，且在生存曲線圖上也同樣可以看出，低 CAR 組患者的生存明顯優于高 CAR 組，差異有統計學意義（P<0.001）。此次研究結果提示，術前 CAR 值可以作為初步評價患者腫瘤侵襲危險度、術后 NIH 危險度分級及預后的重要參考指標之一。鑒于此，筆者認為，若將 CAR 值納入 NIH 分級，術后危險度分級可能更加客觀和準確，更有利于患者術后治療措施的選擇。但是本研究仍存在諸多不足：首先本研究為回顧性、單中心、小樣本研究，存在一定的局限；此外，CAR 值作為一種反映炎癥反應與營養狀態的指標，是否可以綜合代表其他炎癥反應和營養狀態的指標以判斷患者的預后，仍待研究。因此仍需多中心、大樣本、前瞻性隨機對照實驗予以驗證。
綜上所述，CAR 值與腫瘤直徑和核分裂象這2 類惡性指標密切相關；同時，CAR 值還與 NIH 分級相關，隨著 CAR 值的增大，胃間質瘤的侵襲危險度上升，提示 CAR 值可作為預測胃間質瘤惡性程度的新指標，有望成為 NIH 分級依據的新因素。
