引用本文： 張鑫, 袁琪, 高鵬程. 骨橋蛋白的表達與肝癌預后相關性的 meta 分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(6): 711-718. doi: 10.7507/1007-9424.201901001 復制
在我國，肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，是第 4 位最常見的惡性腫瘤，其死亡率居第 2 位，且發病隱匿，進展迅速、預后差[1]。手術切除是治療肝癌最有效的方法，但是根治性切除術后仍有較高的復發轉移率，這也是肝癌患者死亡的主要原因[2]。因此，急需尋找與肝癌預后和復發轉移密切相關的分子標志物，為肝癌的靶向治療提供新的靶點。骨橋蛋白（osteopontin，OPN）是一種多功能的磷酸糖蛋白，在多種實體腫瘤中均呈高表達，在腫瘤的發生發展、血管生成、侵襲轉移等病理生理過程中均發揮著重要的作用，有望成為肝癌治療的新靶點[3]。目前多數研究表明：OPN 的表達水平與肝癌患者術后的預后呈負相關，但是尚存在爭議[4-16]。鑒于單個研究樣本量小，方法學質量參差不齊，本研究將采用 meta 分析的方法對現有研究結果進行定量分析，以明確 OPN 的表達與肝癌預后的相關性，為基礎研究提供高級別的循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 文獻納入和排除標準
1.1.1 研究類型
OPN 的表達水平與肝癌預后相關性的病例對照研究。
1.1.2 研究對象
病理學或細胞學檢查明確診斷為肝癌的患者。
1.1.3 暴露因素
肝癌患者術后 OPN 的表達水平（高比低）。
1.1.4 結局指標
OPN 的表達水平與肝癌患者術后總生存時間（overall survival，OS）和無疾病進展生存時間（disease free survival，DFS）之間的相關性。
1.1.5 排除標準
排除綜述、系統評價及個案報道。
1.2 文獻檢索
計算機檢索 PubMed、EMBASE、Web of science、萬方數據庫、中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫及中國生物醫學文獻數據庫。檢索日期截至 2018 年 10 月 31 日，僅限于中英文文獻。此外，查看納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。全面檢索 OPN 與肝癌預后的研究。英文檢索詞為“hepatocellular carcinoma”“liver cancer”“osteopontin”“OPN”“survival”和“prognosis”；中文檢索詞為“肝癌”“肝腫瘤”“骨橋蛋白”“預后”及“生存率”。以 PubMed 數據庫為例，檢索策略如框 1。
1.3 文獻篩選、資料提取及偏倚風險評價
由兩位研究者對納入文獻進行獨立篩選，并交叉核對納入文獻結果，對于難以確定是否納入的研究，通過小組討論或與第 3 位研究者進行討論予以解決。兩位研究者獨立進行資料提取，交叉核對資料提取的結果。資料提取信息主要包括：第一作者、發表時間、國家、種族、樣本量、基因型頻數及基因型檢測方法。采用 NOS 量表（Newcastle-Ottawa Scale）對納入研究的偏倚風險進行評價，該量表共計 9 分，≥7 分時定義為高質量研究[17]。
1.4 統計學方法
采用 STATA 12.0 軟件進行統計分析。先對納入研究進行異質性檢驗，若納入文獻間的異質性無統計學意義時（I2<50%，P≥0.05），采用固定效應模型進行統計分析；若納入文獻間的異質性存在統計學意義（I2≥50%，P<0.05），分析異質性可能的來源，采用亞組分析或隨機效應模型進行統計分析。分析 OPN 的表達水平與肝癌患者術后死亡關系的風險比（hazard ratio，HR）及其 95% 的可信區間（confidence intervals，CI）。若 HR>1，表明 OPN 的高表達是肝癌預后的一個危險因素；反之，則是肝癌預后的一個保護因素。采用漏斗圖評估納入研究的發表偏倚。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 納入文獻的基本特征
通過全面檢索相關的電子數據庫，初步檢索共獲得 392 篇文獻，去除各數據庫重復文獻后剩余 263 篇，通過閱讀題目和摘要排除明顯不符合納入標準的文獻 217 篇，剩余文獻通過閱讀全文進一步確定，最終有 13 篇病例對照試驗符合納入排除標準[4-16]，共計 2 171 例肝癌患者，所有研究均為回顧性病例對照研究，無 RCT。納入研究文獻篩選流程見圖 1。納入研究中，1 篇研究來自日本[6]，1 篇研究來自韓國[8]，1 篇研究來自奧地利[10]，1 篇研究來自泰國[15]，其余研究均僅來自中國[4-5, 7, 9, 11-16]，其中2 篇研究來自中國臺灣[9, 11]。來自奧地利的研究所有肝癌患者均做了肝移植[10]，韓國的研究[8]所有患者均行經導管動脈化療栓塞術（TACE），其余研究所有患者均接受外科手術切除，納入研究的基本情況見表 1。
圖1
示納入文獻篩選流程圖
表1
納入研究的基本特征
2.2 納入文獻的質量評價結果
納入研究中，1 篇研究的 NOS 評分為 5 分[15]，4 篇文獻的 NOS 評分為 6 分[6, 8, 10, 16]，4 篇為 7 分[4-5, 12, 14]，4 篇研究為 8 分[7, 9, 11, 13]（表 1），提示納入研究中有8 篇屬于高質量研究。
2.3 meta 分析結果
2.3.1 OS
13 篇文獻均報道了 OPN 的表達水平與肝癌患者 OS 的相關性，共計 2 171 例肝癌患者。異質性檢驗結果表明，納入研究間的異質性無統計學意義（I2=0，P=0.579），故采用固定效應模型進行 meta 分析。結果顯示：OPN 的表達水平與肝癌患者的 OS 呈負相關 ［HR=1.58，95% CI為（1.37，1.79），P<0.001］，與 OPN 低表達的肝癌患者相比，高表達患者的 OS 更短，見表 2、圖 2 和圖 3。為驗證結果的穩定性，按照 OPN 的檢測方法進行亞組分析，亞組分析結果顯示：無論采用何種檢測方法，OPN 的表達狀況均與肝癌患者的 OS 呈負相關，見表 2和圖 2；按照納入研究的 NOS 評分進行亞組分析，亞組分析結果顯示：無論是 NOS 評分≥7 分還是 NOS 評分<7 分的研究，OPN 的表達狀況均與肝癌患者的 OS 均呈負相關，見表 2和圖 3。結果提示，OPN 高表達的肝癌患者的 OS 更短。采用漏斗圖評估納入研究是否存在發表偏倚，結果提示納入研究位于漏斗底部，基本對稱，發表偏倚的可能性較小，見圖 4a。
表2
OPN 的表達水平與肝癌患者預后關系的亞組分析結果
圖2
示 OPN 表達水平與肝癌患者 OS 關系的亞組分析結果（按照檢測方法進行分組）
圖3
示 OPN 表達水平與肝癌患者 OS 關系的亞組分析結果（按納入文獻質量進行分組）
圖4
示 OPN 的表達水平與肝癌患者 OS（a）和 DFS（b）關系的漏斗圖
2.3.2 DFS
有 7 篇文獻[4-5, 7, 10, 12, 15-16]報道了 OPN 的表達水平與肝癌患者 DFS 的關系，共計 1 265 例患者。納入研究間的異質性檢驗結果無統計學意義（I2=0，P=0.650），故采用固定效應模型進行 meta 分析。結果顯示：OPN 的表達水平與肝癌患者的 DFS 呈負相關 ［HR=1.67，95% CI為（1.39，1.96），P<0.001］，提示 OPN 高表達的肝癌患者 DFS 更短，見圖 5 和圖 6。根據 OPN 的檢測方法和 NOS 評分的亞組分析結果均提示：OPN 的表達狀況與肝癌患者的 DFS 呈負相關，見表 2、圖 5 和圖 6。漏斗圖分析結果提示發表偏倚的可能性大，見圖 4b。
圖5
示 OPN 的表達水平與肝癌患者 DFS 關系的亞組分析（按照檢測方法進行分組）
圖6
示 OPN 的表達水平與肝癌患者 DFS 關系的亞組分析（按納入文獻質量進行分組）
3 討論
OPN 最初是 Oldberg 等[18]學者從骨基質中分離出來的一種分泌型磷酸化糖蛋白。基礎研究[19-20]表明：OPN 具有促進細胞趨化、血管形成、粘附、侵襲遷移、抑制細胞凋亡等作用。許英藝等[21]系統評價了 OPN 的表達與中國人群肝癌臨床病理特征的關系，共納入肝癌組織 723 例，正常肝組織 102 例，meta 分析結果顯示：OPN 在肝癌組織中的表達是對照組的 10.25 倍，包膜不完整組的表達水平高于肝癌包膜完整組，但是 OPN 的表達與肝癌的發生數目、分化程度和臨床病理分期無相關性。Zhang 等[22]早期的一篇 meta 分析也定量評價了 OPN 的表達與肝癌預后的相關性，納入 7 篇研究共計 1 158 例患者，結果顯示：OPN 表達水平高患者的 OS ［HR=1.37，95% CI 為（1.21，1.55）］和 DFS ［HR=1.62，95% CI 為（1.24，2.11）］ 更短。Cheng等[23]的一篇 meta 分析還評價了血清中 OPN 的表達與肝癌預后的相關性，共納入 4 篇文獻，結果表明，血清中 OPN 的表達水平與肝癌患者的 OS ［HR=1.96，95% CI 為（1.47，2.61），P<0.000 01］和 DFS ［HR=1.80，95% CI 為（1.43，2.26），P<0.000 01］ 均呈負相關。近年來陸續有研究評價了二者的相關性，但是各研究間結論不一致，為此本研究采用 meta 分析的方法定量評價 OPN 的表達與肝癌預后的相關性，共納入 13 篇病例對照試驗，合計 2 171 例肝癌患者，結果也表明，OPN 高表達與肝癌患者術后的不良預后密切相關。本研究的樣本量更大，亞組分析也提示結果穩定，當前證據顯示 OPN 有望成為肝癌預后的分子標志物。
越來越多的研究表明：OPN 的表達與肝癌的進展和不良預后密切相關[22]。Pan 等[9]檢測了 240 例肝癌手術切除患者的 OPN 的表達狀況，結果顯示，OPN 在 133 例肝癌患者（55%）中過表達，且 OPN 的過表達與甲胎蛋白（AFP）的表達（P=0.001）、p53 突變（P=0.021）、腫瘤的大小（P=0.002）、腫瘤分期晚（P<0.001）、分級程度高（P<0.001）、腫瘤的復發轉移（P=0.003）以及更低的 10 年生存率（P=0.000 13）呈正相關；多因素 Cox 回歸分析結果也顯示，OPN 的表達是肝癌早期復發轉移的獨立預后因素（P=0.003）。Xie 等[5]檢測了 72 例乙型肝炎相關的肝癌患者中 OPN 的表達，結果顯示，OPN 的表達水平與門靜脈侵襲（P<0.01）和淋巴結轉移（P<0.01）呈正相關，與肝癌患者的預后呈負相關。Ye 等[20]的研究表明，OPN 蛋白在肝癌轉移灶中顯著高表達；體外實驗結果表明：OPN 特異性抗體可有效阻斷肝癌細胞的侵襲，且抑制了裸鼠肺轉移瘤的形成，提示 OPN 可成為肝癌早期診斷和靶向治療的標志物。Wu 等[19]檢測了 132 例肝癌患者和 93 例健康對照者 OPN 的表達水平，結果也表明，OPN 在肝癌組織中高表達，其表達水平與腫瘤晚期、腫瘤侵及漿膜層、淋巴結轉移、脈管侵犯及肝臟轉移呈正相關，OPN 的過表達是肝癌不良預后的獨立危險因素之一。
此外，還有研究表明：OPN 在多種惡性腫瘤中均呈高表達，且其表達水平與不良預后密切相關[24-27]。Caruso 等[24]檢測了 103 例前列腺癌患者 OPN 的表達水平，發現其在癌組織中高表達，且與前列腺癌的復發密切相關。Park 等[25]的研究也表明：膀胱癌患者血清中 OPN 的表達與腫瘤分期及復發密切相關。Briese 等[26]分析了 297 例甲狀腺癌患者 OPN 的表達狀況，結果表明，OPN 在癌組織中顯著高表達，但是其表達水平與年齡、性別及腫瘤大小無相關性。Coppola 等[27]用 IHC 的方法檢測了 OPN 在多種腫瘤中的表達狀況，其中癌組織 350 例，對照組 113 例，結果顯示：OPN 在 100% 的胃癌、85% 的結直腸癌、82% 的腎盂移行細胞癌、81% 的胰腺癌、72% 的腎癌、71% 的肺癌和子宮內膜癌、70% 的食管癌、58% 的頭頸部鱗狀細胞癌和 59% 的卵巢癌組織中呈高表達，且與腫瘤的分期密切相關，提示 OPN 的高表達與多種腫瘤的發生、發展和復發轉移密切相關。
AFP 廣泛應用于肝癌的篩查，但是仍有較高的假陽性率和假陰性率，因此迫切需要尋找肝癌早期診斷及術后療效檢測的標志物。OPN 在腫瘤組織中顯著高表達，部分釋放入血致使血漿中 OPN 的表達水平升高，已有研究[28]表明，血漿中 OPN 的表達對肝癌的早期診斷具有較高的準確性。Shang 等[28]檢測了 131 例肝癌、76 例肝硬變、52 例慢性肝炎患者和 53 例健康對照血漿中 OPN 的表達狀況，結果顯示：肝癌患者血漿中 OPN 的表達水平高于其他組，OPN 診斷肝癌的靈敏度高于 AFP。Cheng 等[23]的 meta 分析也評價了 OPN 在肝癌診斷中的準確性，結果表明：OPN 和 AFP 診斷肝癌的靈敏度分別是 88% ［95% CI 為（84%，91%）］和 68% ［95% CI 為（63%，73%）］，特異度分別是 87% ［95% CI 為（83%，90%）］和 97% ［95 CI 為（94%，99%）］，診斷的優勢比分別是 62.87 ［95% CI 為（10.90，362.60）］和 49.09 ［95% CI 為（11.36，212.10）］，曲線下面積分別是 0.91 ［95% CI 為（0.85，0.97）］和 0.68 ［95% CI 為（0.45，1.03）］。提示 OPN 有望成為肝癌早期診斷及預后判斷的分子標志物。
本研究存在局限性：① 納入的 13 篇研究中，除了 Sieghart 等[10]的研究來自歐洲外，其余研究均來自亞洲，DFS 的漏斗圖也提示發表偏倚的可能性大，尚需來自其他地區的研究進一步證實；② 納入研究 OPN 的檢測方法有：IHC、ELISA 和 RT-PCR，不同的檢測方法其準確性存在差異，這對預后的判斷會產生影響，但亞組分析卻顯示研究結論是穩定的；③ 各研究診斷 OPN 高低表達的臨界值（cutoff value）存在差異，本研究是二次研究無法對 OPN 高低表達的界定標準進行統一，這在一定程度上會影響本研究的內在真實性。
綜上所述，本 meta 分析結果顯示：OPN 高表達肝癌患者的 OS 和 DFS 更短，OPN 有望成為肝癌預后判斷的分子標志物，但尚需來自其他地區的高質量大樣本的研究進一步證實。
在我國，肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，是第 4 位最常見的惡性腫瘤，其死亡率居第 2 位，且發病隱匿，進展迅速、預后差[1]。手術切除是治療肝癌最有效的方法，但是根治性切除術后仍有較高的復發轉移率，這也是肝癌患者死亡的主要原因[2]。因此，急需尋找與肝癌預后和復發轉移密切相關的分子標志物，為肝癌的靶向治療提供新的靶點。骨橋蛋白（osteopontin，OPN）是一種多功能的磷酸糖蛋白，在多種實體腫瘤中均呈高表達，在腫瘤的發生發展、血管生成、侵襲轉移等病理生理過程中均發揮著重要的作用，有望成為肝癌治療的新靶點[3]。目前多數研究表明：OPN 的表達水平與肝癌患者術后的預后呈負相關，但是尚存在爭議[4-16]。鑒于單個研究樣本量小，方法學質量參差不齊，本研究將采用 meta 分析的方法對現有研究結果進行定量分析，以明確 OPN 的表達與肝癌預后的相關性，為基礎研究提供高級別的循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 文獻納入和排除標準
1.1.1 研究類型
OPN 的表達水平與肝癌預后相關性的病例對照研究。
1.1.2 研究對象
病理學或細胞學檢查明確診斷為肝癌的患者。
1.1.3 暴露因素
肝癌患者術后 OPN 的表達水平（高比低）。
1.1.4 結局指標
OPN 的表達水平與肝癌患者術后總生存時間（overall survival，OS）和無疾病進展生存時間（disease free survival，DFS）之間的相關性。
1.1.5 排除標準
排除綜述、系統評價及個案報道。
1.2 文獻檢索
計算機檢索 PubMed、EMBASE、Web of science、萬方數據庫、中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫及中國生物醫學文獻數據庫。檢索日期截至 2018 年 10 月 31 日，僅限于中英文文獻。此外，查看納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。全面檢索 OPN 與肝癌預后的研究。英文檢索詞為“hepatocellular carcinoma”“liver cancer”“osteopontin”“OPN”“survival”和“prognosis”；中文檢索詞為“肝癌”“肝腫瘤”“骨橋蛋白”“預后”及“生存率”。以 PubMed 數據庫為例，檢索策略如框 1。
1.3 文獻篩選、資料提取及偏倚風險評價
由兩位研究者對納入文獻進行獨立篩選，并交叉核對納入文獻結果，對于難以確定是否納入的研究，通過小組討論或與第 3 位研究者進行討論予以解決。兩位研究者獨立進行資料提取，交叉核對資料提取的結果。資料提取信息主要包括：第一作者、發表時間、國家、種族、樣本量、基因型頻數及基因型檢測方法。采用 NOS 量表（Newcastle-Ottawa Scale）對納入研究的偏倚風險進行評價，該量表共計 9 分，≥7 分時定義為高質量研究[17]。
1.4 統計學方法
采用 STATA 12.0 軟件進行統計分析。先對納入研究進行異質性檢驗，若納入文獻間的異質性無統計學意義時（I2<50%，P≥0.05），采用固定效應模型進行統計分析；若納入文獻間的異質性存在統計學意義（I2≥50%，P<0.05），分析異質性可能的來源，采用亞組分析或隨機效應模型進行統計分析。分析 OPN 的表達水平與肝癌患者術后死亡關系的風險比（hazard ratio，HR）及其 95% 的可信區間（confidence intervals，CI）。若 HR>1，表明 OPN 的高表達是肝癌預后的一個危險因素；反之，則是肝癌預后的一個保護因素。采用漏斗圖評估納入研究的發表偏倚。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 納入文獻的基本特征
通過全面檢索相關的電子數據庫，初步檢索共獲得 392 篇文獻，去除各數據庫重復文獻后剩余 263 篇，通過閱讀題目和摘要排除明顯不符合納入標準的文獻 217 篇，剩余文獻通過閱讀全文進一步確定，最終有 13 篇病例對照試驗符合納入排除標準[4-16]，共計 2 171 例肝癌患者，所有研究均為回顧性病例對照研究，無 RCT。納入研究文獻篩選流程見圖 1。納入研究中，1 篇研究來自日本[6]，1 篇研究來自韓國[8]，1 篇研究來自奧地利[10]，1 篇研究來自泰國[15]，其余研究均僅來自中國[4-5, 7, 9, 11-16]，其中2 篇研究來自中國臺灣[9, 11]。來自奧地利的研究所有肝癌患者均做了肝移植[10]，韓國的研究[8]所有患者均行經導管動脈化療栓塞術（TACE），其余研究所有患者均接受外科手術切除，納入研究的基本情況見表 1。
圖1
示納入文獻篩選流程圖
表1
納入研究的基本特征
2.2 納入文獻的質量評價結果
納入研究中，1 篇研究的 NOS 評分為 5 分[15]，4 篇文獻的 NOS 評分為 6 分[6, 8, 10, 16]，4 篇為 7 分[4-5, 12, 14]，4 篇研究為 8 分[7, 9, 11, 13]（表 1），提示納入研究中有8 篇屬于高質量研究。
2.3 meta 分析結果
2.3.1 OS
13 篇文獻均報道了 OPN 的表達水平與肝癌患者 OS 的相關性，共計 2 171 例肝癌患者。異質性檢驗結果表明，納入研究間的異質性無統計學意義（I2=0，P=0.579），故采用固定效應模型進行 meta 分析。結果顯示：OPN 的表達水平與肝癌患者的 OS 呈負相關 ［HR=1.58，95% CI為（1.37，1.79），P<0.001］，與 OPN 低表達的肝癌患者相比，高表達患者的 OS 更短，見表 2、圖 2 和圖 3。為驗證結果的穩定性，按照 OPN 的檢測方法進行亞組分析，亞組分析結果顯示：無論采用何種檢測方法，OPN 的表達狀況均與肝癌患者的 OS 呈負相關，見表 2和圖 2；按照納入研究的 NOS 評分進行亞組分析，亞組分析結果顯示：無論是 NOS 評分≥7 分還是 NOS 評分<7 分的研究，OPN 的表達狀況均與肝癌患者的 OS 均呈負相關，見表 2和圖 3。結果提示，OPN 高表達的肝癌患者的 OS 更短。采用漏斗圖評估納入研究是否存在發表偏倚，結果提示納入研究位于漏斗底部，基本對稱，發表偏倚的可能性較小，見圖 4a。
表2
OPN 的表達水平與肝癌患者預后關系的亞組分析結果
圖2
示 OPN 表達水平與肝癌患者 OS 關系的亞組分析結果（按照檢測方法進行分組）
圖3
示 OPN 表達水平與肝癌患者 OS 關系的亞組分析結果（按納入文獻質量進行分組）
圖4
示 OPN 的表達水平與肝癌患者 OS（a）和 DFS（b）關系的漏斗圖
2.3.2 DFS
有 7 篇文獻[4-5, 7, 10, 12, 15-16]報道了 OPN 的表達水平與肝癌患者 DFS 的關系，共計 1 265 例患者。納入研究間的異質性檢驗結果無統計學意義（I2=0，P=0.650），故采用固定效應模型進行 meta 分析。結果顯示：OPN 的表達水平與肝癌患者的 DFS 呈負相關 ［HR=1.67，95% CI為（1.39，1.96），P<0.001］，提示 OPN 高表達的肝癌患者 DFS 更短，見圖 5 和圖 6。根據 OPN 的檢測方法和 NOS 評分的亞組分析結果均提示：OPN 的表達狀況與肝癌患者的 DFS 呈負相關，見表 2、圖 5 和圖 6。漏斗圖分析結果提示發表偏倚的可能性大，見圖 4b。
圖5
示 OPN 的表達水平與肝癌患者 DFS 關系的亞組分析（按照檢測方法進行分組）
圖6
示 OPN 的表達水平與肝癌患者 DFS 關系的亞組分析（按納入文獻質量進行分組）
3 討論
OPN 最初是 Oldberg 等[18]學者從骨基質中分離出來的一種分泌型磷酸化糖蛋白。基礎研究[19-20]表明：OPN 具有促進細胞趨化、血管形成、粘附、侵襲遷移、抑制細胞凋亡等作用。許英藝等[21]系統評價了 OPN 的表達與中國人群肝癌臨床病理特征的關系，共納入肝癌組織 723 例，正常肝組織 102 例，meta 分析結果顯示：OPN 在肝癌組織中的表達是對照組的 10.25 倍，包膜不完整組的表達水平高于肝癌包膜完整組，但是 OPN 的表達與肝癌的發生數目、分化程度和臨床病理分期無相關性。Zhang 等[22]早期的一篇 meta 分析也定量評價了 OPN 的表達與肝癌預后的相關性，納入 7 篇研究共計 1 158 例患者，結果顯示：OPN 表達水平高患者的 OS ［HR=1.37，95% CI 為（1.21，1.55）］和 DFS ［HR=1.62，95% CI 為（1.24，2.11）］ 更短。Cheng等[23]的一篇 meta 分析還評價了血清中 OPN 的表達與肝癌預后的相關性，共納入 4 篇文獻，結果表明，血清中 OPN 的表達水平與肝癌患者的 OS ［HR=1.96，95% CI 為（1.47，2.61），P<0.000 01］和 DFS ［HR=1.80，95% CI 為（1.43，2.26），P<0.000 01］ 均呈負相關。近年來陸續有研究評價了二者的相關性，但是各研究間結論不一致，為此本研究采用 meta 分析的方法定量評價 OPN 的表達與肝癌預后的相關性，共納入 13 篇病例對照試驗，合計 2 171 例肝癌患者，結果也表明，OPN 高表達與肝癌患者術后的不良預后密切相關。本研究的樣本量更大，亞組分析也提示結果穩定，當前證據顯示 OPN 有望成為肝癌預后的分子標志物。
越來越多的研究表明：OPN 的表達與肝癌的進展和不良預后密切相關[22]。Pan 等[9]檢測了 240 例肝癌手術切除患者的 OPN 的表達狀況，結果顯示，OPN 在 133 例肝癌患者（55%）中過表達，且 OPN 的過表達與甲胎蛋白（AFP）的表達（P=0.001）、p53 突變（P=0.021）、腫瘤的大小（P=0.002）、腫瘤分期晚（P<0.001）、分級程度高（P<0.001）、腫瘤的復發轉移（P=0.003）以及更低的 10 年生存率（P=0.000 13）呈正相關；多因素 Cox 回歸分析結果也顯示，OPN 的表達是肝癌早期復發轉移的獨立預后因素（P=0.003）。Xie 等[5]檢測了 72 例乙型肝炎相關的肝癌患者中 OPN 的表達，結果顯示，OPN 的表達水平與門靜脈侵襲（P<0.01）和淋巴結轉移（P<0.01）呈正相關，與肝癌患者的預后呈負相關。Ye 等[20]的研究表明，OPN 蛋白在肝癌轉移灶中顯著高表達；體外實驗結果表明：OPN 特異性抗體可有效阻斷肝癌細胞的侵襲，且抑制了裸鼠肺轉移瘤的形成，提示 OPN 可成為肝癌早期診斷和靶向治療的標志物。Wu 等[19]檢測了 132 例肝癌患者和 93 例健康對照者 OPN 的表達水平，結果也表明，OPN 在肝癌組織中高表達，其表達水平與腫瘤晚期、腫瘤侵及漿膜層、淋巴結轉移、脈管侵犯及肝臟轉移呈正相關，OPN 的過表達是肝癌不良預后的獨立危險因素之一。
此外，還有研究表明：OPN 在多種惡性腫瘤中均呈高表達，且其表達水平與不良預后密切相關[24-27]。Caruso 等[24]檢測了 103 例前列腺癌患者 OPN 的表達水平，發現其在癌組織中高表達，且與前列腺癌的復發密切相關。Park 等[25]的研究也表明：膀胱癌患者血清中 OPN 的表達與腫瘤分期及復發密切相關。Briese 等[26]分析了 297 例甲狀腺癌患者 OPN 的表達狀況，結果表明，OPN 在癌組織中顯著高表達，但是其表達水平與年齡、性別及腫瘤大小無相關性。Coppola 等[27]用 IHC 的方法檢測了 OPN 在多種腫瘤中的表達狀況，其中癌組織 350 例，對照組 113 例，結果顯示：OPN 在 100% 的胃癌、85% 的結直腸癌、82% 的腎盂移行細胞癌、81% 的胰腺癌、72% 的腎癌、71% 的肺癌和子宮內膜癌、70% 的食管癌、58% 的頭頸部鱗狀細胞癌和 59% 的卵巢癌組織中呈高表達，且與腫瘤的分期密切相關，提示 OPN 的高表達與多種腫瘤的發生、發展和復發轉移密切相關。
AFP 廣泛應用于肝癌的篩查，但是仍有較高的假陽性率和假陰性率，因此迫切需要尋找肝癌早期診斷及術后療效檢測的標志物。OPN 在腫瘤組織中顯著高表達，部分釋放入血致使血漿中 OPN 的表達水平升高，已有研究[28]表明，血漿中 OPN 的表達對肝癌的早期診斷具有較高的準確性。Shang 等[28]檢測了 131 例肝癌、76 例肝硬變、52 例慢性肝炎患者和 53 例健康對照血漿中 OPN 的表達狀況，結果顯示：肝癌患者血漿中 OPN 的表達水平高于其他組，OPN 診斷肝癌的靈敏度高于 AFP。Cheng 等[23]的 meta 分析也評價了 OPN 在肝癌診斷中的準確性，結果表明：OPN 和 AFP 診斷肝癌的靈敏度分別是 88% ［95% CI 為（84%，91%）］和 68% ［95% CI 為（63%，73%）］，特異度分別是 87% ［95% CI 為（83%，90%）］和 97% ［95 CI 為（94%，99%）］，診斷的優勢比分別是 62.87 ［95% CI 為（10.90，362.60）］和 49.09 ［95% CI 為（11.36，212.10）］，曲線下面積分別是 0.91 ［95% CI 為（0.85，0.97）］和 0.68 ［95% CI 為（0.45，1.03）］。提示 OPN 有望成為肝癌早期診斷及預后判斷的分子標志物。
本研究存在局限性：① 納入的 13 篇研究中，除了 Sieghart 等[10]的研究來自歐洲外，其余研究均來自亞洲，DFS 的漏斗圖也提示發表偏倚的可能性大，尚需來自其他地區的研究進一步證實；② 納入研究 OPN 的檢測方法有：IHC、ELISA 和 RT-PCR，不同的檢測方法其準確性存在差異，這對預后的判斷會產生影響，但亞組分析卻顯示研究結論是穩定的；③ 各研究診斷 OPN 高低表達的臨界值（cutoff value）存在差異，本研究是二次研究無法對 OPN 高低表達的界定標準進行統一，這在一定程度上會影響本研究的內在真實性。
綜上所述，本 meta 分析結果顯示：OPN 高表達肝癌患者的 OS 和 DFS 更短，OPN 有望成為肝癌預后判斷的分子標志物，但尚需來自其他地區的高質量大樣本的研究進一步證實。
