自噬相關蛋白 Beclin-1 在胃癌患者中表達意義的 meta 分析_《中國普外基礎與臨床雜志》

作者：

武冰潔 ¹ ,  李曉麗 ²

1. 山西醫科大學（太原 030000）;
2. 山西醫科大學第一醫院消化內科（太原 030000）;

關鍵詞：

自噬 Beclin-1 胃癌 meta 分析

DOI：

10.7507/1007-9424.201811052

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摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

目的對自噬相關蛋白 Beclin-1 在胃癌組織中的表達及其與胃癌患者不同臨床病理特征的相關性及其臨床意義進行系統評價。方法計算機檢索 Cochrane Library、Springer Link、Web of Science、Embase、PubMed、中國知網、萬方、維普等數據庫建庫至 2018 年 6 月 1 日前公開發表的關于胃腫瘤組織中 Beclin-1 蛋白表達及其意義的研究，由 2 名研究者獨立篩選和評價文獻，提取相關數據后運用 Review Manager 5.3 及 Stata 15.0 軟件進行 meta 分析。結果最終納入 10 篇文獻，共有胃癌患者 1 402 例。meta 分析結果顯示，Beclin-1 蛋白表達陽性率在胃癌組織中明顯低于非胃癌組織［OR=0.30，95% CI（0.13，0.72），P=0.007］，其在胃癌 TNM 分期Ⅲ/Ⅳ期和有遠處轉移患者的胃癌組織中均明顯低于Ⅰ/Ⅱ期者［OR=1.82，95% CI（1.03，3.20），P=0.04］和無遠處轉移者［OR=0.36，95% CI（0.20，0.63），P=0.000 4］，其在胃癌組織中的表達與胃癌患者的性別、年齡、腫瘤大小、有無淋巴結轉移、是否侵及漿膜層及腫瘤分化程度均無關（P>0.05）；對存在異質性較大者進一步進行亞組分析結果顯示，Beclin-1 蛋白表達陽性率在有淋巴結轉移、侵及漿膜層和低分化程度者的胃癌組織中均明顯低于無淋巴結轉移［OR=0.35，95% CI（0.22，0.57），P<0.000 1］、未侵及漿膜層組織［OR=0.56，95% CI（0.33，0.94），P=0.03］和中/高分化程度者［OR=0.29，95% CI（0.20，0.43），P<0.000 01］。結論自噬相關蛋白 Beclin-1 在胃癌組織中低表達且與腫瘤分期和遠處轉移有關，提示其可能不僅是胃癌發生的重要原因，也可能對胃癌的進展起調控作用。

引用本文： 武冰潔, 李曉麗. 自噬相關蛋白 Beclin-1 在胃癌患者中表達意義的 meta 分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(3): 315-325. doi: 10.7507/1007-9424.201811052 復制

胃癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，中國每年新發胃癌人數約為 42 萬例，死于該病的人數約為 29.8 萬例^[1]。近年來發現，自噬是真核生物中的一種細胞自我降解的方式，在細胞代謝、細胞內環境穩態等方面起重要作用^[2]。作為一種細胞防御機制，自噬具有高度保守的特點，正常細胞中的自噬能夠維持細胞生存、穩態及抵御敵害；自噬水平的低表達或高表達使得自噬發生異常，異常的自噬與胃癌、結腸癌、肝病等多種疾病關系密切^[3-7]。有研究^[8]表明，自噬在腫瘤發生、發展的不同階段或在不同腫瘤中可能發揮著抑制和促進的不同作用。自噬相關基因（autophagy-related gene，Atg）最初是在酵母菌中被發現的，作為細胞自噬過程中具有重要調節作用的 Beclin-1 是 Atg6 在哺乳動物的同源基因，被認為是一種抑癌基因，其蛋白相對分子質量約為 60×10³^[9]。目前關于 Beclin-1 表達及其與胃癌患者臨床基本特征之間的關系僅限于小樣本研究且結論存在差異。因此，本研究通過對 Beclin 1 在胃癌患者中表達意義進行 meta 分析，以期明確自噬在胃癌發生、發展中的作用并為胃癌的診治及預后判斷提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型

關于 Beclin-1 在胃癌組織中的表達及其與胃癌患者臨床病理特征的相關性及其臨床意義的研究。

1.1.2 研究對象

經病理醫生確診的胃癌患者，具有完整的臨床病理資料；對照組為手術切緣標本的正常胃組織或非典型增生的胃黏膜組織或慢性胃炎組織。

1.1.3 檢測方法

自噬相關蛋白 Beclin-1 采用免疫組織化學（immunohistochemistry，IHC）染色方法進行檢測，結果采用半定量法進行判定。

1.1.4 結局指標

據納入文獻數據計算比值比（oddsratio，OR）與 95% 可信區間（confidence interval，CI）。

1.1.5 排除標準

重復發表的文獻；研究數據信息少或描述不詳者。

1.2 文獻檢索策略

通過計算機檢索 Cochrane Library、Springer Link、Web of Science、Embase、PubMed、中國知網、萬方、維普等數據庫，并在此基礎上對所納入文獻提供的參考文獻進行手工檢索及文獻追源，檢索建庫至 2018 年 6 月 1 日前公開發表的原始文獻。文種限于中、英文。在英文文獻中的檢索詞為Beclin-1、Beclin1、BECLIN1、gastric、stomach、neoplasm、carcinoma、cancer、tumour。在中文文獻中的檢索詞為Beclin1、Beclin-1、BECLIN1、胃癌、胃腫瘤。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。以 PubMed 為例，其檢索策略見框 1。

圖選項

第一作者	發表年份	病例（例）		研究間期	IHC 方法	蛋白表達陽性判斷標準^*	結局指標	質量評分（分）
第一作者	發表年份	胃癌	非胃癌	研究間期	IHC 方法	蛋白表達陽性判斷標準^*	結局指標	質量評分（分）
Chen 等^[10]	2012	155	60	2000.11–2005.12	EnVision 法	陽性細胞計數法	①②③⑤⑥⑨	6
Zhou 等^[11]	2012	153	–	2001.03–2006.02	SP 法	相乘法	⑤⑥	6
Yu 等^[12]	2013	565	586	未顯示	SP 法	陽性細胞計數法	①③⑥⑦⑨	4
Wang 等^[13]	2017	60	60	2014.01–2016.02	SABC 法	相加法	①②③④⑤⑥⑦⑧	5
Huang 等^[14]	2018	121	120	2008.06–2010.06	SP 法	陽性細胞計數法	①③④⑤⑥⑦⑧	7
羅小月等^[15]	2016	61	61	2013.10–2014.10	SP 法	相乘法	①②③⑤⑥⑦⑧	7
李良慶等^[16]	2014	96	96	2006.04–2007.06	EnVision 法	相乘法	①②③④⑤⑥⑦⑧	5
袁文敏等^[17]	2016	78	30	2013.01–2015.01	SP 法	相乘法	①②③④⑤⑥⑧⑨	7
黃俊玲等^[18]	2016	120	120	2010–2013	SP 法	相乘法	①②③⑦⑧	5
宋華勇等^[19]	2017	146	146	2015.01–2016.03	SP 法	相加法	①②③⑤⑦	6
*陽性細胞計數法：按高倍視野中腫瘤細胞染色細胞的百分率計分；相加法：根據腫瘤細胞陽性細胞染色程度及染色細胞百分率進行計分，兩分值相加；相乘法：總評分值等于腫瘤細胞染色細胞的百分率計分乘以染色程度計分。① 胃癌與非胃癌組織；② 年齡；③ 性別；④ 腫瘤大小（以 5 cm 為界）；⑤ 分化程度（低，中/高）；⑥TNM 分期（Ⅰ/Ⅱ期，Ⅲ/Ⅳ期）；⑦ 淋巴結轉移；⑧ 侵襲漿膜層；⑨ 遠處轉移

不同對象	納入文獻	病例數	異質性		模型	OR 值	95%CI	P 值	發表偏倚
不同對象	納入文獻	病例數	I² 值	P 值	模型	OR 值	95%CI	P 值	t 值	P 值
胃癌和非胃癌組織	9 篇^{[10, 12-19]}	1 402/1 279	95%	<0.000 01	隨機	0.30	（0.13，0.72）	0.007	–1.99	0.087
<60 歲和≥60 歲	7 篇^{[10, 13, 15-19]}	332/384	0	0.91	固定	1.03	（0.76，1.40）	0.84	1.64	0.162
男性和女性	9 篇^{[10, 12-19]}	926/476	28%	0.20	固定	1.17	（0.93，1.48）	0.18	–1.33	0.226
癌灶<5 cm 和≥5 cm	4 篇^{[13-14, 16-17]}	190/150	0	0.46	固定	1.09	（0.70，1.69）	0.71	0.71	0.552
有和無淋巴結轉移	7 篇^{[12-16, 18-19]}	613/600	89%	<0.000 01	隨機	0.69	（0.30，1.59）	0.39	–1.15	0.304
有和無侵及漿膜層	6 篇^[13-18]	261/261	85%	<0.000 01	隨機	0.92	（0.32，2.63）	0.88	–0.13	0.904
低和中/高分化	8 篇^{[10-11, 13-17, 19]}	448/422	83%	<0.000 01	隨機	0.59	（0.27，1.29）	0.19	0.49	0.642
TNM 分期Ⅰ/Ⅱ和Ⅲ/Ⅳ	8 篇^[10-17]	620/658	76%	0.000 1	隨機	1.82	（1.03，3.20）	0.04	1.01	0.349
有和無遠處轉移	3 篇^{[10, 12, 17]}	80/688	0	0.98	固定	0.36	（0.20，0.63）	0.000 4	–1.60	0.355

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不同對象	納入文獻	病例數	異質性		模型	OR 值	95%CI	P 值
不同對象	納入文獻	病例數	I² 值	P 值	模型	OR 值	95%CI	P 值
胃癌和非胃癌組織
實驗間期 2 年	3 篇^{[13-14, 17]}	259/210	0	0.96	固定	0.19	（0.13，0.29）	<0.000 01
實驗間期非 2 年	6 篇^{[10, 12, 15-16, 18-19]}	1 143/1 069	96%	<0.000 01	隨機	0.38	（0.13，1.13）	0.08
有和無淋巴結轉移
病例數 120～150	3 篇^{[14, 18-19]}	196/191	19%	0.29	固定	0.35	（0.22，0.57）	<0.000 1
病例數<120 或 150	4 篇^{[12-13, 15-16]}	417/409	86%	<0.000 1	隨機	1.20	（0.40，3.66）	0.75
有和無侵及漿膜層
標本切片厚度 4～5 μm	3 篇^{[13-14, 18]}	144/157	1%	0.36	固定	0.56	（0.33，0.94）	0.03
標本切片厚度不祥	3 篇^[15-17]	117/104	91%	<0.000 1	隨機	1.79	（0.23，13.75）	0.58
低和中/高分化
雙盲判斷陽性結果	5 篇^{[10-11, 14-15, 17]}	276/292	0	0.47	固定	0.29	（0.20，0.43）	<0.000 01
非雙盲判斷陽性結果	3 篇^{[13, 16, 19]}	172/130	55%	0.11	隨機	1.94	（0.85，4.40）	0.11
TNM 分期Ⅰ/Ⅱ和Ⅲ/Ⅳ
文獻 NOS 評分>5 分	5 篇^{[10-11, 14-15, 17]}	225/343	6%	0.37	固定	2.35	（1.60，3.44）	<0.000 1
文獻 NOS 評分≤5 分	3 篇^{[12-13, 16]}	395/315	88%	0.000 3	隨機	1.11	（0.28，4.41）	0.88

不同對象	納入文獻	病例數	異質性		模型	OR 值	95%CI	P 值
不同對象	納入文獻	病例數	I² 值	P 值	模型	OR 值	95%CI	P 值
胃癌和非胃癌組織
實驗間期 2 年	3 篇^{[13-14, 17]}	259/210	0	0.96	固定	0.19	（0.13，0.29）	<0.000 01
實驗間期非 2 年	6 篇^{[10, 12, 15-16, 18-19]}	1 143/1 069	96%	<0.000 01	隨機	0.38	（0.13，1.13）	0.08
有和無淋巴結轉移
病例數 120～150	3 篇^{[14, 18-19]}	196/191	19%	0.29	固定	0.35	（0.22，0.57）	<0.000 1
病例數<120 或 150	4 篇^{[12-13, 15-16]}	417/409	86%	<0.000 1	隨機	1.20	（0.40，3.66）	0.75
有和無侵及漿膜層
標本切片厚度 4～5 μm	3 篇^{[13-14, 18]}	144/157	1%	0.36	固定	0.56	（0.33，0.94）	0.03
標本切片厚度不祥	3 篇^[15-17]	117/104	91%	<0.000 1	隨機	1.79	（0.23，13.75）	0.58
低和中/高分化
雙盲判斷陽性結果	5 篇^{[10-11, 14-15, 17]}	276/292	0	0.47	固定	0.29	（0.20，0.43）	<0.000 01
非雙盲判斷陽性結果	3 篇^{[13, 16, 19]}	172/130	55%	0.11	隨機	1.94	（0.85，4.40）	0.11
TNM 分期Ⅰ/Ⅱ和Ⅲ/Ⅳ
文獻 NOS 評分>5 分	5 篇^{[10-11, 14-15, 17]}	225/343	6%	0.37	固定	2.35	（1.60，3.44）	<0.000 1
文獻 NOS 評分≤5 分	3 篇^{[12-13, 16]}	395/315	88%	0.000 3	隨機	1.11	（0.28，4.41）	0.88

不同對象	納入文獻	病例數	異質性		模型	OR 值	95%CI	P 值
不同對象	納入文獻	病例數	I² 值	P 值	模型	OR 值	95%CI	P 值
胃癌和非胃癌組織
實驗間期 2 年	3 篇^{[13-14, 17]}	259/210	0	0.96	固定	0.19	（0.13，0.29）	<0.000 01
實驗間期非 2 年	6 篇^{[10, 12, 15-16, 18-19]}	1 143/1 069	96%	<0.000 01	隨機	0.38	（0.13，1.13）	0.08
有和無淋巴結轉移
病例數 120～150	3 篇^{[14, 18-19]}	196/191	19%	0.29	固定	0.35	（0.22，0.57）	<0.000 1
病例數<120 或 150	4 篇^{[12-13, 15-16]}	417/409	86%	<0.000 1	隨機	1.20	（0.40，3.66）	0.75
有和無侵及漿膜層
標本切片厚度 4～5 μm	3 篇^{[13-14, 18]}	144/157	1%	0.36	固定	0.56	（0.33，0.94）	0.03
標本切片厚度不祥	3 篇^[15-17]	117/104	91%	<0.000 1	隨機	1.79	（0.23，13.75）	0.58
低和中/高分化
雙盲判斷陽性結果	5 篇^{[10-11, 14-15, 17]}	276/292	0	0.47	固定	0.29	（0.20，0.43）	<0.000 01
非雙盲判斷陽性結果	3 篇^{[13, 16, 19]}	172/130	55%	0.11	隨機	1.94	（0.85，4.40）	0.11
TNM 分期Ⅰ/Ⅱ和Ⅲ/Ⅳ
文獻 NOS 評分>5 分	5 篇^{[10-11, 14-15, 17]}	225/343	6%	0.37	固定	2.35	（1.60，3.44）	<0.000 1
文獻 NOS 評分≤5 分	3 篇^{[12-13, 16]}	395/315	88%	0.000 3	隨機	1.11	（0.28，4.41）	0.88

《中國普外基礎與臨床雜志》

自噬相關蛋白 Beclin-1 在胃癌患者中表達意義的 meta 分析

摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型

1.1.2 研究對象

1.1.3 檢測方法

1.1.4 結局指標

1.1.5 排除標準

1.2 文獻檢索策略

1.3 文獻篩選和資料提取

1.3.1 文獻篩選

1.3.2 資料提取內容

1.4 納入研究的偏倚風險評價

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 文獻檢索結果及納入文獻基本信息

2.2 Beclin-1 在胃癌和非胃癌組織以及不同臨床病理特征胃癌患者中的表達陽性率的meta 分析結果

?

2.3 敏感性和亞組分析結果

2.3.1 敏感性分析

2.3.2 亞組分析

2.4 發表偏倚分析

3 討論

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型

1.1.2 研究對象

1.1.3 檢測方法

1.1.4 結局指標

1.1.5 排除標準

1.2 文獻檢索策略

1.3 文獻篩選和資料提取

1.3.1 文獻篩選

1.3.2 資料提取內容

1.4 納入研究的偏倚風險評價

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 文獻檢索結果及納入文獻基本信息

2.2 Beclin-1 在胃癌和非胃癌組織以及不同臨床病理特征胃癌患者中的表達陽性率的meta 分析結果

?

2.3 敏感性和亞組分析結果

2.3.1 敏感性分析

2.3.2 亞組分析

2.4 發表偏倚分析

3 討論

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