引用本文： 王磊, 秦啟元, 潘子奇. 直腸癌新輔助治療對患者生活質量的影響. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(11): 1290-1293. doi: 10.7507/1007-9424.201810041 復制
結直腸癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，發病率居所有癌癥的第 3 位，死亡率高居第 2 位[1]。在我國，結直腸癌是近 10 年來唯一發病率在逐年上升的消化道腫瘤，2015 年新增病例約 38 萬，死亡病例超過 19 萬[2]。中國的結直腸癌總體呈現“三高一低”的特點，即直腸癌比例高，低位直腸癌比例高，中晚期直腸癌比例高，而發病年齡較輕[3]。對于局部進展期直腸癌，全直腸系膜切除術（total mesorectal excision，TME）聯合新輔助治療是當前的標準治療模式，可有效降低局部復發風險，提高低位直腸癌患者的保肛率[4-5]，然而這種多模式治療為直腸癌患者帶來腫瘤學獲益的同時也為術后排便功能、排尿功能和性功能的恢復埋下隱患[6]。隨著直腸癌整體療效的改善，長期生存的患者對功能保留和生活質量的要求也相應提高，因此，新輔助治療聯合手術治療的標準模式面臨生存期延長與功能保護的雙重挑戰，因而患者的生活質量也應成為療效評價的重要組成部分。
1 直腸癌新輔助治療策略
術前放療是最早應用的直腸癌新輔助治療方案。瑞典的直腸癌隨機對照試驗[7]納入了 1 168 例患者，比較了術前短程放療（5 Gy×5）聯合手術與單純手術的療效，隨訪 13 年的結果提示，術前放療組局部復發率顯著降低（9% 比 26%），總體生存率也得到提高（38% 比 30%）。當 TME 手術理念廣泛應用之后，荷蘭研究（Dutch trial）[5]發現，術前短程放療聯合 TME 較單純 TME 顯著降低局部復發率（3% 比 9%），但隨訪 10 年的總體生存率無明顯改善（48% 比 49%）。德國 CAO/ARO/AIO-94 研究[4]則奠定了當前新輔助放化療的標準，該研究納入 823 例合格患者，對比 TME 術前放化療（50.4 Gy/5-氟尿嘧啶）與 TME 術后放化療的療效及毒副作用，隨訪 10 年的結果發現，術前放化療組的局部復發率更低（7.1% 比 10.1%，P=0.048），但總體生存率無差異（59.6% 比 59.9%，P=0.85），同時術前放化療組近遠期毒副作用的發生率均明顯較低[8]。新輔助放化療與短程放療之間并無高下之分，盡管同步放化療可以提高病理完全緩解率，但并不能減少局部復發或改善遠期生存情況[9-10]；同時在圍手術期并發癥和生活質量評分方面，這兩種新輔助治療方案同樣未見明顯差異[11-13]。因此，目前全球各大指南推薦新輔助同步放化療或短程放療均可作為局部進展期直腸癌的標準治療。
此外，針對新輔助化療方案的改進也在不斷嘗試之中。誘導（全程）化療、間隔期鞏固化療以及聯合奧沙利鉑/伊立替康的強化方案均旨在改善直腸癌患者的遠期生存，但其對生活質量的影響仍不明確[6]。Kripp 等[14]通過調查 119 例接受新輔助放化療的直腸癌患者發現，含奧沙利鉑/伊立替康的強化方案導致患者的腹瀉癥狀和味覺障礙更加顯著，在情感、認知、軀體形象和焦慮 4 個功能領域方面也表現更差，但總體健康狀態沒有明顯差異。來自 EXPERT-C 研究[15]的長期隨訪則發現，含奧沙利鉑的強化新輔助治療方案可以更好地緩解原發腫瘤的相關癥狀，但是對患者的總體健康狀態和各功能領域評分有著不利影響，其中情感狀態可逐漸好轉，但軀體形象、尿失禁、性欲下降、陽痿和性交困難則逐漸加重，而控便功能在保肛手術后 3 年才得以部分恢復。
2 新輔助治療對患者腸道功能的影響
盡管放療是直腸癌新輔助治療標準方案的核心，但是其帶來的毒副作用難以忽視。腸道功能障礙是直腸癌患者接受保肛手術后常見的癥候群，表現為便急、便頻、排空障礙、大便失禁等，亦被稱之為低位前切除綜合征（low anterior resection syndrome，LARS）[16-17]。20%～70% 的術后患者有不同程度的 LARS，相當比例的重度 LARS 可持續終身，并對患者的生活質量造成嚴重影響[18-19]。放療可引起直腸及周圍組織的纖維化、肛管括約肌病變和盆腔自主神經的損傷，從而導致直腸肛管的順應性下降與功能障礙[20-22]。與直接手術的患者相比，接受新輔助放化療后手術的患者術后發生 LARS 的風險顯著升高，其中放療的影響獨立于吻合高度、括約肌損傷、化療方案等因素[23-24]。一項來自中國的橫斷面研究[25]分析發現，新輔助放化療聯合保肛手術后 1 年半以上，高達 84% 的患者存在不同程度的腸道功能異常，58% 的患者被診斷為重度 LARS。新輔助放化療對腸道功能的損害甚至獨立于手術之外。來自荷蘭的一項病例對照研究[26]發現，在新輔助放化療后達到臨床完全緩解并接受“觀察等待”療法的直腸癌患者中仍有 1/3 的患者長期合并重度 LARS，盡管這一比例低于聯合 TME 手術患者的發病風險。
腸道功能障礙顯著影響直腸癌患者的生活質量，尤以社會功能領域最為突出。Battersby 等[27]在一項納入 578 例直腸癌手術患者的橫斷面研究中采用 LARS 量表、Wexner 失禁量表和 QLQ-C30 生活質量量表進行調查，發現合并重度 LARS 的患者表現出一系列全身癥狀，包括腹瀉、失眠、疲乏、慢性疼痛等，同時社會和角色功能嚴重受損。Ozgen 等[28]分析了 29 例接受新輔助放化療及低位前切除術患者的直腸肛門測壓數據和總體生活質量量表評分（QLQ-C30/CR38），發現直腸靜息壓與軀體形象和性功能評分呈正相關，而直腸感覺閾值升高可導致排便困難、失禁癥狀并與社會功能受損密切相關。可見，腸道功能障礙不僅帶來軀體不適，同時會導致患者社交困難、日常活動受限以及對意外排便事件的恐懼，這可能是其影響患者生活質量的主要原因。
3 新輔助治療對患者泌尿生殖功能的影響
直腸癌 TME 根治術對患者術后排尿及性功能的損害難以完全避免，而新輔助放化療則顯著增加了這些功能障礙的風險和程度。Pucciarelli 等[29]開展了一項前瞻性多中心研究以觀察直腸癌患者接受新輔助治療后的各類癥狀和生活質量，該研究的病例隨訪期為 1 年，最終納入 149 例患者，通過 QLQ-C30/CR38 量表的分析發現，在術后 12 個月時僅 14% 的患者可維持滿意的排便或排尿控制能力，而且男性患者的性功能障礙普遍存在，并隨時間延長而呈現不斷加重的趨勢。尿失禁和陽痿的癥狀在接受腹會陰聯合切除術的患者中更為突出[30]。一項來自中國的研究[31]在病例隨訪中也發現，在術后 12 個月時接受新輔助放化療的男性患者較接受新輔助化療患者的勃起和排尿功能障礙更加嚴重。一項針對不可切除直腸癌的Ⅲ期臨床試驗[32]的長期隨訪結果顯示，新輔助放化療后 12 年時有 25% 的患者存在尿失禁，而幾乎所有的男性患者均存在陽痿。
新輔助治療對直腸癌患者術后排尿及性功能的損害顯著而持久，相應的軀體、角色和社會功能障礙通常在治療開始后的半年內達到頂峰[30]。隨著癥狀的穩定和患者自身的調節，在治療后 1～2 年內多數患者的總體健康狀態和各功能領域評分可逐漸恢復至治療前的狀態，但仍遠低于普通正常人群[30]。
4 對策與展望
直腸癌患者對生活質量的要求應當在綜合治療決策中予以充分考慮。有研究[33-34]發現，即便專業指南強烈推薦新輔助治療，仍有部分患者在了解其毒副作用和功能損害之后卻選擇直接手術治療的方案，結果提示，生活質量較之對生存期的長度有時更加寶貴。
在不斷提升腫瘤學療效的同時減少功能損害是直腸癌新輔助治療策略的發展方向。由于放療對患者各項功能的嚴重影響以及缺乏長期生存獲益，單純新輔助化療的策略不斷興起。來自美國國家癌癥數據的真實世界研究[35]顯示，術前單純化療與單純放療相比，手術切緣陽性率及總體生存率均無顯著性差異。小樣本的臨床研究[36]提示，全量化療聯合靶向藥物的新輔助方案也能取得較好的安全性和長期生存率。中國的 FOWARC 研究[37]進一步回答了全量化療作為新輔助方案的可靠性，其對比 5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣聯合放療、FOLFOX 聯合放療及單純 FOLFOX 方案化療三種新輔助策略，結果顯示，單純化療組的腫瘤降期率、局部復發率和 3 年無病生存率均不遜于 2 組聯合放療患者，同時其圍手術期并發癥更少、功能狀態更好。對于單純新輔助化療而言，美國的 PROSPECT 研究[38]將給出更確切的答案。
針對新輔助治療后臨床完全緩解的患者采取“觀察等待”策略，以避免 TME 手術帶來的功能損害則是另辟蹊徑的思路。已有多項研究[39-42]證實，經過嚴格篩選的患者在密切隨訪和必要時補救手術的綜合干預下，可以實現滿意的長期生存和功能預后。然而臨床緩解的判斷標準和更大規模人群的隨訪結果仍有待跟進，來自國際觀察等待數據庫（International Watch & Wait Database）的更新研究 [43]值得期待。同時應當指出，新輔助治療后達到完全緩解的比例有限，更多的患者仍然需要 TME 手術來實現腫瘤學治愈。因此，通過改良手術方式來獲得更好的術后功能及生活質量仍然是結直腸外科醫師關注的重點。微創技術、經自然腔道手術和多種吻合技巧的嘗試方興未艾[44]，對盆腔放射性損傷的再認識也促進了手術方式的改進[45]。近側擴大切除術和直腸精細解剖入路對新輔助治療后直腸癌患者的功能保護值得給予更多的關注[46-47]。
新輔助放化療聯合高質量的 TME 手術是目前局部進展期直腸癌的標準治療，但是其對患者術后功能和生活質量的影響亟需更多的探索與對策。精準的疾病分層和個體化的治療決策，權衡療效與毒性，幫助患者實現從“生存”到“生活”的轉變將是直腸癌綜合治療的新境界。
結直腸癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，發病率居所有癌癥的第 3 位，死亡率高居第 2 位[1]。在我國，結直腸癌是近 10 年來唯一發病率在逐年上升的消化道腫瘤，2015 年新增病例約 38 萬，死亡病例超過 19 萬[2]。中國的結直腸癌總體呈現“三高一低”的特點，即直腸癌比例高，低位直腸癌比例高，中晚期直腸癌比例高，而發病年齡較輕[3]。對于局部進展期直腸癌，全直腸系膜切除術（total mesorectal excision，TME）聯合新輔助治療是當前的標準治療模式，可有效降低局部復發風險，提高低位直腸癌患者的保肛率[4-5]，然而這種多模式治療為直腸癌患者帶來腫瘤學獲益的同時也為術后排便功能、排尿功能和性功能的恢復埋下隱患[6]。隨著直腸癌整體療效的改善，長期生存的患者對功能保留和生活質量的要求也相應提高，因此，新輔助治療聯合手術治療的標準模式面臨生存期延長與功能保護的雙重挑戰，因而患者的生活質量也應成為療效評價的重要組成部分。
1 直腸癌新輔助治療策略
術前放療是最早應用的直腸癌新輔助治療方案。瑞典的直腸癌隨機對照試驗[7]納入了 1 168 例患者，比較了術前短程放療（5 Gy×5）聯合手術與單純手術的療效，隨訪 13 年的結果提示，術前放療組局部復發率顯著降低（9% 比 26%），總體生存率也得到提高（38% 比 30%）。當 TME 手術理念廣泛應用之后，荷蘭研究（Dutch trial）[5]發現，術前短程放療聯合 TME 較單純 TME 顯著降低局部復發率（3% 比 9%），但隨訪 10 年的總體生存率無明顯改善（48% 比 49%）。德國 CAO/ARO/AIO-94 研究[4]則奠定了當前新輔助放化療的標準，該研究納入 823 例合格患者，對比 TME 術前放化療（50.4 Gy/5-氟尿嘧啶）與 TME 術后放化療的療效及毒副作用，隨訪 10 年的結果發現，術前放化療組的局部復發率更低（7.1% 比 10.1%，P=0.048），但總體生存率無差異（59.6% 比 59.9%，P=0.85），同時術前放化療組近遠期毒副作用的發生率均明顯較低[8]。新輔助放化療與短程放療之間并無高下之分，盡管同步放化療可以提高病理完全緩解率，但并不能減少局部復發或改善遠期生存情況[9-10]；同時在圍手術期并發癥和生活質量評分方面，這兩種新輔助治療方案同樣未見明顯差異[11-13]。因此，目前全球各大指南推薦新輔助同步放化療或短程放療均可作為局部進展期直腸癌的標準治療。
此外，針對新輔助化療方案的改進也在不斷嘗試之中。誘導（全程）化療、間隔期鞏固化療以及聯合奧沙利鉑/伊立替康的強化方案均旨在改善直腸癌患者的遠期生存，但其對生活質量的影響仍不明確[6]。Kripp 等[14]通過調查 119 例接受新輔助放化療的直腸癌患者發現，含奧沙利鉑/伊立替康的強化方案導致患者的腹瀉癥狀和味覺障礙更加顯著，在情感、認知、軀體形象和焦慮 4 個功能領域方面也表現更差，但總體健康狀態沒有明顯差異。來自 EXPERT-C 研究[15]的長期隨訪則發現，含奧沙利鉑的強化新輔助治療方案可以更好地緩解原發腫瘤的相關癥狀，但是對患者的總體健康狀態和各功能領域評分有著不利影響，其中情感狀態可逐漸好轉，但軀體形象、尿失禁、性欲下降、陽痿和性交困難則逐漸加重，而控便功能在保肛手術后 3 年才得以部分恢復。
2 新輔助治療對患者腸道功能的影響
盡管放療是直腸癌新輔助治療標準方案的核心，但是其帶來的毒副作用難以忽視。腸道功能障礙是直腸癌患者接受保肛手術后常見的癥候群，表現為便急、便頻、排空障礙、大便失禁等，亦被稱之為低位前切除綜合征（low anterior resection syndrome，LARS）[16-17]。20%～70% 的術后患者有不同程度的 LARS，相當比例的重度 LARS 可持續終身，并對患者的生活質量造成嚴重影響[18-19]。放療可引起直腸及周圍組織的纖維化、肛管括約肌病變和盆腔自主神經的損傷，從而導致直腸肛管的順應性下降與功能障礙[20-22]。與直接手術的患者相比，接受新輔助放化療后手術的患者術后發生 LARS 的風險顯著升高，其中放療的影響獨立于吻合高度、括約肌損傷、化療方案等因素[23-24]。一項來自中國的橫斷面研究[25]分析發現，新輔助放化療聯合保肛手術后 1 年半以上，高達 84% 的患者存在不同程度的腸道功能異常，58% 的患者被診斷為重度 LARS。新輔助放化療對腸道功能的損害甚至獨立于手術之外。來自荷蘭的一項病例對照研究[26]發現，在新輔助放化療后達到臨床完全緩解并接受“觀察等待”療法的直腸癌患者中仍有 1/3 的患者長期合并重度 LARS，盡管這一比例低于聯合 TME 手術患者的發病風險。
腸道功能障礙顯著影響直腸癌患者的生活質量，尤以社會功能領域最為突出。Battersby 等[27]在一項納入 578 例直腸癌手術患者的橫斷面研究中采用 LARS 量表、Wexner 失禁量表和 QLQ-C30 生活質量量表進行調查，發現合并重度 LARS 的患者表現出一系列全身癥狀，包括腹瀉、失眠、疲乏、慢性疼痛等，同時社會和角色功能嚴重受損。Ozgen 等[28]分析了 29 例接受新輔助放化療及低位前切除術患者的直腸肛門測壓數據和總體生活質量量表評分（QLQ-C30/CR38），發現直腸靜息壓與軀體形象和性功能評分呈正相關，而直腸感覺閾值升高可導致排便困難、失禁癥狀并與社會功能受損密切相關。可見，腸道功能障礙不僅帶來軀體不適，同時會導致患者社交困難、日常活動受限以及對意外排便事件的恐懼，這可能是其影響患者生活質量的主要原因。
3 新輔助治療對患者泌尿生殖功能的影響
直腸癌 TME 根治術對患者術后排尿及性功能的損害難以完全避免，而新輔助放化療則顯著增加了這些功能障礙的風險和程度。Pucciarelli 等[29]開展了一項前瞻性多中心研究以觀察直腸癌患者接受新輔助治療后的各類癥狀和生活質量，該研究的病例隨訪期為 1 年，最終納入 149 例患者，通過 QLQ-C30/CR38 量表的分析發現，在術后 12 個月時僅 14% 的患者可維持滿意的排便或排尿控制能力，而且男性患者的性功能障礙普遍存在，并隨時間延長而呈現不斷加重的趨勢。尿失禁和陽痿的癥狀在接受腹會陰聯合切除術的患者中更為突出[30]。一項來自中國的研究[31]在病例隨訪中也發現，在術后 12 個月時接受新輔助放化療的男性患者較接受新輔助化療患者的勃起和排尿功能障礙更加嚴重。一項針對不可切除直腸癌的Ⅲ期臨床試驗[32]的長期隨訪結果顯示，新輔助放化療后 12 年時有 25% 的患者存在尿失禁，而幾乎所有的男性患者均存在陽痿。
新輔助治療對直腸癌患者術后排尿及性功能的損害顯著而持久，相應的軀體、角色和社會功能障礙通常在治療開始后的半年內達到頂峰[30]。隨著癥狀的穩定和患者自身的調節，在治療后 1～2 年內多數患者的總體健康狀態和各功能領域評分可逐漸恢復至治療前的狀態，但仍遠低于普通正常人群[30]。
4 對策與展望
直腸癌患者對生活質量的要求應當在綜合治療決策中予以充分考慮。有研究[33-34]發現，即便專業指南強烈推薦新輔助治療，仍有部分患者在了解其毒副作用和功能損害之后卻選擇直接手術治療的方案，結果提示，生活質量較之對生存期的長度有時更加寶貴。
在不斷提升腫瘤學療效的同時減少功能損害是直腸癌新輔助治療策略的發展方向。由于放療對患者各項功能的嚴重影響以及缺乏長期生存獲益，單純新輔助化療的策略不斷興起。來自美國國家癌癥數據的真實世界研究[35]顯示，術前單純化療與單純放療相比，手術切緣陽性率及總體生存率均無顯著性差異。小樣本的臨床研究[36]提示，全量化療聯合靶向藥物的新輔助方案也能取得較好的安全性和長期生存率。中國的 FOWARC 研究[37]進一步回答了全量化療作為新輔助方案的可靠性，其對比 5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣聯合放療、FOLFOX 聯合放療及單純 FOLFOX 方案化療三種新輔助策略，結果顯示，單純化療組的腫瘤降期率、局部復發率和 3 年無病生存率均不遜于 2 組聯合放療患者，同時其圍手術期并發癥更少、功能狀態更好。對于單純新輔助化療而言，美國的 PROSPECT 研究[38]將給出更確切的答案。
針對新輔助治療后臨床完全緩解的患者采取“觀察等待”策略，以避免 TME 手術帶來的功能損害則是另辟蹊徑的思路。已有多項研究[39-42]證實，經過嚴格篩選的患者在密切隨訪和必要時補救手術的綜合干預下，可以實現滿意的長期生存和功能預后。然而臨床緩解的判斷標準和更大規模人群的隨訪結果仍有待跟進，來自國際觀察等待數據庫（International Watch & Wait Database）的更新研究 [43]值得期待。同時應當指出，新輔助治療后達到完全緩解的比例有限，更多的患者仍然需要 TME 手術來實現腫瘤學治愈。因此，通過改良手術方式來獲得更好的術后功能及生活質量仍然是結直腸外科醫師關注的重點。微創技術、經自然腔道手術和多種吻合技巧的嘗試方興未艾[44]，對盆腔放射性損傷的再認識也促進了手術方式的改進[45]。近側擴大切除術和直腸精細解剖入路對新輔助治療后直腸癌患者的功能保護值得給予更多的關注[46-47]。
新輔助放化療聯合高質量的 TME 手術是目前局部進展期直腸癌的標準治療，但是其對患者術后功能和生活質量的影響亟需更多的探索與對策。精準的疾病分層和個體化的治療決策，權衡療效與毒性，幫助患者實現從“生存”到“生活”的轉變將是直腸癌綜合治療的新境界。