引用本文： 李文亮, 殷亮, 許寧. 局部進展期直腸癌新輔助治療決策：結合 NCCN 和 ESMO 指南的分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(11): 1294-1298. doi: 10.7507/1007-9424.201810063 復制
結直腸癌在全球范圍內都屬于一種發病率較高的實體性腫瘤，其發病率在男性中排第3 位、女性中排第2 位，2008 年估計有120 多萬新發結腸直腸癌病例，而直腸癌在結直腸癌中占近 1/4，美國每年的發病人數接近 4 萬[1]，而中國的發病人數近年來也逐年上升，接近 10 萬人/年。在直腸癌中有一類被公認為治療上存在較高局部復發率和更迫切需要多學科協作（multi-disciplinary，MDT）聯合診療的特殊類型直腸癌即局部進展期直腸癌。目前對于局部進展期直腸癌被較為廣泛接受的定義為腫瘤浸潤腸壁全層及以上、伴或不伴系膜內淋巴結轉移（T3、T4 期或淋巴結陽性）。局部進展期直腸癌的治療效果在過去 30 多年有了巨大的改善，局部復發率從 20 世紀 70 年代末的接近 45%[2]到結合新輔助放化療同期治療及全直腸系膜切除術（total mesorectal excision，TME）后降到 5%～8%[3]。目前被廣大消化道腫瘤醫生廣為接受的直腸癌治療指南包括了美國的 NCCN 指南和歐洲的 ESMO 指南，它們對于局部進展期直腸癌治療的觀點有大同存小異，如何理解這兩個指南中的“小異”以及如何從這兩個指南的發展趨勢中去思考局部進展期直腸癌治療風向的改變，筆者將作一拋磚引玉的探討。
1 新輔助放化療同期治療
1.1 新輔助治療的效果及新輔助放化療同期治療
1.1.1 新輔助治療的效果
對于局部進展期直腸癌的管理，最早的策略是采取 TME 后追加輔助放療或放化療同期治療，但是由于手術并發癥、腫瘤切除后依從性下降等因素，導致輔助治療的完整性無法保證，從而影響其預后。因此，很多臨床研究旨在于探究在疾病控制方面術前輔助治療即新輔助治療能否達到相較于術后輔助治療相同的效果。一項來自德國的 CAO/ARO/AIO-94 研究將收錄的超過 800 例患者隨機分為新輔助放化療組（5 040 cGy，28 次，聯合 5-氟尿嘧啶）或術后輔助放化療組（5 580 cGy，31 次，聯合 5-氟尿嘧啶）[4]，經過長時間隨訪，與術后輔助放化療組比較，新輔助放化療組的局部復發率更低（7.1% 比 10.1%，P=0.048），對于總生存率（59.6% 比 59.9%，P=0.85）和遠處轉移率（29.8% 比 29.6%，P=0.9）2 組間比較差異均無統計學意義[5]；新輔助放化療組發生急性（3 或 4 級）毒副反應（27% 比 40%，P=0.001）和遲發性（3 或 4 級）毒副反應（14% 比 24%，P=0.01）更低，且有 9% 病例術后證實為病理完全緩解[4]。以上研究結果提示，新輔助放化療能夠顯著改善局部進展期直腸癌患者的預后[6-7]。
1.1.2 新輔助放化療同期治療
EORTC 22921 和 FFCD 9203 研究[8-11]對比 T3、T4 期直腸癌患者進行新輔助放化療同期治療或新輔助放療，3 年局部控制率（92.3% 比 84.7%，P<0.000 1）和病理完全緩解率（11.2% 比 3.7%，P<0.000 1）在新輔助放化療同期治療患者中顯著提高，但是 5 年總生存率（66.3% 比 65.9%，P=0.66）或 3 年無瘤生存率（71.3% 比 70.7%，P=0.5）在兩種方案間比較差異無統計學意義。
于是，NCCN 指南和 ESMO 指南基于確立放化療同期治療地位的 CAO/ARO/AIO-94 等臨床研究的結果（表 1）作出如下建議：對于局部進展期直腸癌采用新輔助放化療同期治療，治療后 5～12 周時進行 TME，術后給予輔助化療[12]。
表1
局部進展期直腸癌新輔助放化療的部分臨床研究結果（%）
1.2 短程放療與長程放療以及放療與手術間歇期
1.2.1 短程放療與長程放療
瑞典的直腸癌研究[13]對比了在 TME 前 1 周采用短程放療（5 Gy×5）及單純TME間的差異，經過長期隨訪，短程放療后手術較單純手術提高了總生存率（38% 比 30%，P=0.008），降低了局部復發率（9% 比 26%，P<0.001）。有研究[14]對比新輔助短程放療后聯合 TME 和單獨 TME 術后發現，10 年局部復發率在新輔助短程放療后聯合 TME 后較低（5% 比 11%，P<0.000 1），10 年總生存率并無差異（48% 比 49%，P=0.86）；由于Ⅰ、Ⅱ期患者并不能從術前放療中獲益，所以短程放療僅適用于Ⅲ期、環周切緣陰性患者，能夠提高總生存率（50% 比 40%，P=0.032）。Bujko 等[17]隨機分配大于 300 例的患者，采用長程放療聯合 5-氟尿嘧啶 4～6 周后手術或短程放療 1 周后手術，隨訪 4 年，在局部復發率（14.2% 比 9%，P=0.17）、總生存率（66.2% 比 67.2%，P=0.96）及無瘤生存率（55.6% 比 58.4%，P=0.82）方面二者間比較差異無統計學意義。有文獻[15]報道，單從病理完全緩解方面，長程放療組明顯優于短程放療組（16.1%比 0.7%，P<0.001），2 組在手術保肛率方面比較差異無統計學意義（61.2% 比 58%，P=0.57）。TROG 01.04 臨床研究[16]同樣將 T3 期直腸癌患者隨機分為長程放化療同期治療組和短程放療組，在局部復發、總生存率或無瘤生存率方面 2 組間比較差異無統計學意義，但短程放療組病理完全緩解率顯著低于長程放化療同期治療組。
1.2.2 放療與手術間歇期
在放療與手術間歇期方面，Stockholm Ⅲ臨床研究[18]隨機分為 3 組，分別是短程放療后立即手術、短程放療后間歇 4～8 周手術以及長程放療后間歇 4～8 周手術，結果發現，短程放療后間歇 4～8 周手術較短程放療后立即手術可顯著提高病理完全緩解率（11.8% 比 1.7%，P<0.001）；3 組間總生存率或無瘤生存率及局部復發率比較差異均無統計學意義；相較于短程放療后間歇 4～6 周手術，短程放療后立即手術后出現嚴重并發癥率也更高（53% 比 41%，P=0.001）[19]。
因此，NCCN 指南對于短程放療建議：局部進展期直腸癌臨床分期 T3 期、淋巴結陽性及環周切緣陰性患者可采用短程放療，對于 T4 期、環周切緣陽性及局部不可切除患者建議采用長程放化療同期治療以達到腫瘤降期目的；ESMO 指南根據初始可切除與否將局部進展期直腸癌分為 2 組，均建議進行新輔助放化療同期治療，其中初始可切除組（T3c、T3d 期、腸壁外血管浸潤陽性）可采用長程放療或短程放療；初始不可切除（cT4期、環周切緣陽性）組則建議采用長程放療以達到腫瘤降期的目的。
1.3 放化療同期治療時化療藥物的選擇
有研究[20-21]對比了長程放療同期采用 5-氟尿嘧啶或卡培他濱，聯合或不聯合奧沙利鉑，其結果提示，采用 5-氟尿嘧啶或卡培他濱與采用聯合或不聯合奧沙利鉑在 5 年總生存率（79.9% 比 80.8%，P=0.61）、無瘤生存率（66.4% 比 67.7%，P=0.70）或 3 年局部復發率（11.2% 比 11.8%，P=0.98）方面比較差異無統計學意義；而且加入奧沙利鉑并不能提高總生存率、無瘤生存率或降低局部復發率，相反，奧沙利鉑顯著提高>3 級急性腹瀉的發生率（P<0.000 1）。
NCCN 指南和 ESMO 指南均建議 5-氟尿嘧啶作為長程放療同期全身化療藥物[12]。
2 新治療模式的探索
2.1 全程新輔助治療（TNT）
局部進展期直腸癌當前沿用了 10 余年的標準治療模式是術前同步放化療+TME+術后輔助化療，這一治療模式公認的效果是可以顯著降低局部復發率，但并無大宗可靠證據證實能改善患者的總生存，而造成這一局面的主要原因仍然是高達 35% 的遠處轉移率[22]。目前對于這一結果的解釋通常是，患者在完成放化療及手術后由于手術并發癥、治療的毒性反應、患者術后治療依從性下降等原因導致術后輔助化療完成度下降及治療開始時間推遲。
而最初通過在術前放化療結束后手術開始前這一間歇期進行“間歇期化療”則是 TNT 治療的雛形。隨著間歇期“鞏固化療”次數的增多甚至將化療前提到放療前進行“誘導化療”，術前治療力度逐步增大，但隨著更多研究結果的公布，TNT 并未像預期那樣在所有研究中都明顯提高了病理完全緩解率[23]，不過得到一個更具現實意義的結果就是 TNT 組中達到臨床完全緩解并最終采用了非手術治療的患者比例增高，這一部分器官功能得以保留的患者是目前我們繼續進行 TNT 研究中應該重點關注的群體，特別是其能否真正改善患者預后仍需要進一步的數據來支撐。
我們在寄希望于 TNT 能改善患者生存的同時，仍需要注意這一治療方法在亞洲人群中的耐受性及毒性反應，不應為了追求更高的病理完全緩解率或者臨床完全緩解率而增加治療劑量，避免過度治療的出現。國內如陳功教授等對于 TNT 的態度也趨于保守，認為如果按照計劃進行手術就會面臨肛門括約肌功能喪失或極大損傷的低位直腸癌，且在前期的放化療同期治療后腫瘤退縮明顯且有臨床完全緩解趨勢者會積極踐行 TNT 治療，以期達到臨床完全緩解，然后采取非手術治療的方法來最大程度保全功能，而其他情形下則不會刻意去行TNT。
2.2 非手術治療（NOM）
2004 年 Habr-Gama 等[24]提出部分接受了新輔助放化療治療并通過影像學和臨床證據證實已獲得完全緩解的患者在沒有進行手術治療的情況下獲得了良好的長期生存，這一當時被稱為“Nonoperative Treatment”立刻引起了巨大的轟動。但隨后的時間里雖然名字從“Nonoperative Treatment”變成了“Wait and See”“Watch and Wait”“Watchful Waiting”以及目前的“Nonoperative Management（NOM）”，但這一技術并沒有如當初希望的那樣讓外科醫生在局部進展期直腸癌臨床決策中更多地選擇 NOM，而是始終在較小規模的臨床試驗中徘徊。
近年來，隨著患者對于保留器官功能的要求增高、放療技術的改進、化療藥物及給藥方法的變化以及更重要的是基于磁共振成像（MRI）的精確評價體系得以逐步成熟，NOM 又進入研究者的視野，只是現在研究者們都更加冷靜，大家的共識是 NOM 不是一個放之四海皆準的具有普適意義的治療方法，而是只能針對特定人群在特定的要求下采取的一種以嚴格隨訪為保障的嘗試。雖然目前這部分敏感人群背后的“基因故事”仍然沒有定論，但隨著新的測序技術應用于相關的基礎研究，相信精確甄別 NOM 的適宜人群的日子將不再遙遠。
3 放化療療效的個體化評價及預測
2015 年美國總統奧巴馬提出了“精準醫療計劃”，其作為結直腸癌治療熱點之一，局部進展期直腸癌同樣希望借助新的治療理念和檢測手段以邁進“精準治療時代”。目前最希望通過“精準治療”改善的是如何通過影像學和分子標志物來篩選治療敏感人群，并最終實現提高治療效果并降低治療毒性的目的。
3.1 MRI
相較于 NCCN 指南，對于局部進展期直腸癌較為籠統的定義以及全部進入放化療同期治療的“無差別治療”，ESMO 指南則更好地把基于高分辨 MRI 分期的局部進展期直腸癌進行了危險分層，并根據危險分層進行相應的治療，特別是基于 MERCURY 研究引入了 T3 亞組、腸壁外血管浸潤、直腸系膜筋膜等概念后，更是將局部進展期直腸癌的個體化治療提升到了一個全新的高度，并在更廣泛的范圍內改變了臨床實踐。
2017年的ESMO指南基于高分辨MRI的數據對直腸癌分期再次進行了細化[25]，該指南中將無遠處轉移的直腸癌分為極早期、早期、中期、局部進展期及晚期共5個風險分層，這其中如果按照傳統局部進展期直腸癌定義即T3、T4 期或淋巴結陽性即可判定的話，則將覆蓋到新指南中的早期、中期、局部進展期及晚期4個分期，而治療方法也大相徑庭。新指南中的局部進展期直腸癌的定義為：極低位cT3c/3d，肛提肌未受累，直腸系膜筋膜（-），中位cT3c/3d，cN1-2(結外種植) ，腸壁外血管浸潤（+）；晚期的定義為：cT3，直腸系膜筋膜（+），cT4b，肛提肌受累，側方淋巴結陽性（+）。上述兩個分期的直腸癌治療仍遵循放化療同期治療后手術的大原則，只是局部進展期直腸癌的治療中增加了短程放療這一選項。而對于早期和中期的病例，則更強調進行基于病理學質控的高質量TME手術，對于高質量TME手術得不到保障的病例則在進行短程放療（5 Gy×5）/常規放化療后再進行手術。雖然新的ESMO指南在分期及治療方法的選擇上略顯繁雜，需要在臨床實踐中反復融會貫通，但它對于實現直腸癌個體化治療以及降低不必要的放化療毒性及提高患者的生活質量方面確實較以往“一刀切”的治療有了巨大的進步。更為重要的一點是，在新的ESMO指南中所有進行新輔助治療的病例都強調在治療后進行MRI的再次評價，并根據評價結果制定后續的治療方案，這也凸顯了MRI在當今直腸癌治療中不可或缺的地位。
在可以預見的一個階段內，MRI 作為局部進展期直腸癌最有效的評價手段的地位將十分牢固。隨著更多研究將 MRI 的不同參數與療效預測評價進行關聯分析，同時借助數學模型對患者進行更為精細的量化評分將是 MRI 技術指導局部進展期直腸癌進行治療的突破口之一。
3.2 分子標志物
在強調精準醫療的大背景下，隨著檢測技術的不斷進步，試圖通過分子標志物來預測放化療療效的嘗試一直是局部進展期直腸癌基礎研究的重要一環，但截至目前仍然沒有有力的數據支撐某一個分子標志物可以堪當此任。目前認為可能用于預測放化療療效的有用分子標志物主要有微衛星不穩定（MSI）、K-ras 及循環腫瘤 DNA（ctDNA）。
3.2.1 MSI
MSI 在直腸癌中的總體比例為 2%～8%[26]。目前已經證實 MSI 的Ⅱ期腸癌患者預后較好，但其是否是放療預后預測的分子靶標方面沒有定論。值得一提的是，在今年底 ESMO 年會的報告中，來自荷蘭的 NICHE 研究提示在高度 MSI 無遠處轉移的局部進展期直腸癌患者中，將免疫治療應用到新輔助治療中，病理完全緩解率可以高達 60%，雖然這是一個非常小樣本量的研究，但無疑是一個令人振奮的消息，相信更多的相關研究會有跟進。
3.2.2 K-ras
K-ras 突變已經在結直腸癌中被公認為預后不良的一個獨立因素，但其在預測局部進展期直腸癌療效中則無有力的數據支撐，并沒有發現 K-ras 突變狀態與預后的關系，但發現特異性位點突變的患者如 G12V 和 G13D 突變的患者較無突變患者的腫瘤退縮分級（TRG）有明顯差別，依據 1997 年 Dworak 等[27]提出的 TRG 評估方法，攜帶有 G13D 突變的患者 TRG 評分在 3～4 分比例較不攜帶有 G13D 突變患者更高，而 G12V 突變與否的患者的 TRG 評分差異并不顯著。
3.2.3 ctDNA
隨著新的檢測手段應用于臨床，ctDNA 已經在腸癌、乳腺癌、肺癌等實體腫瘤中被證實可以作為復發監測的一個重要指標。雖然目前 ctDNA 在療效預測方面并未見報道，但在特定患者中通過高通量測序尋找背后的“基因密碼”將是我們尋找新的有效預測指標的重要鑰匙。
4 小結
局部進展期直腸癌因其治療的復雜性以及對于治療效果及生活質量都需要給予足夠的關注而成為一組獨特的疾病類型。目前國內在 MDT 團隊的協作下，局部進展期直腸癌的治療效果有了較大的改善。在日常的臨床實踐中，我們不但有如 NCCN、ESMO 這些國外較權威的指南，同時也有結合中國患者自身實際的中國專家共識，只要我們以指南為基礎但又不局限于其中，慎重選擇、努力嘗試，定能在規范、精準的治療之路上穩健前行。
結直腸癌在全球范圍內都屬于一種發病率較高的實體性腫瘤，其發病率在男性中排第3 位、女性中排第2 位，2008 年估計有120 多萬新發結腸直腸癌病例，而直腸癌在結直腸癌中占近 1/4，美國每年的發病人數接近 4 萬[1]，而中國的發病人數近年來也逐年上升，接近 10 萬人/年。在直腸癌中有一類被公認為治療上存在較高局部復發率和更迫切需要多學科協作（multi-disciplinary，MDT）聯合診療的特殊類型直腸癌即局部進展期直腸癌。目前對于局部進展期直腸癌被較為廣泛接受的定義為腫瘤浸潤腸壁全層及以上、伴或不伴系膜內淋巴結轉移（T3、T4 期或淋巴結陽性）。局部進展期直腸癌的治療效果在過去 30 多年有了巨大的改善，局部復發率從 20 世紀 70 年代末的接近 45%[2]到結合新輔助放化療同期治療及全直腸系膜切除術（total mesorectal excision，TME）后降到 5%～8%[3]。目前被廣大消化道腫瘤醫生廣為接受的直腸癌治療指南包括了美國的 NCCN 指南和歐洲的 ESMO 指南，它們對于局部進展期直腸癌治療的觀點有大同存小異，如何理解這兩個指南中的“小異”以及如何從這兩個指南的發展趨勢中去思考局部進展期直腸癌治療風向的改變，筆者將作一拋磚引玉的探討。
1 新輔助放化療同期治療
1.1 新輔助治療的效果及新輔助放化療同期治療
1.1.1 新輔助治療的效果
對于局部進展期直腸癌的管理，最早的策略是采取 TME 后追加輔助放療或放化療同期治療，但是由于手術并發癥、腫瘤切除后依從性下降等因素，導致輔助治療的完整性無法保證，從而影響其預后。因此，很多臨床研究旨在于探究在疾病控制方面術前輔助治療即新輔助治療能否達到相較于術后輔助治療相同的效果。一項來自德國的 CAO/ARO/AIO-94 研究將收錄的超過 800 例患者隨機分為新輔助放化療組（5 040 cGy，28 次，聯合 5-氟尿嘧啶）或術后輔助放化療組（5 580 cGy，31 次，聯合 5-氟尿嘧啶）[4]，經過長時間隨訪，與術后輔助放化療組比較，新輔助放化療組的局部復發率更低（7.1% 比 10.1%，P=0.048），對于總生存率（59.6% 比 59.9%，P=0.85）和遠處轉移率（29.8% 比 29.6%，P=0.9）2 組間比較差異均無統計學意義[5]；新輔助放化療組發生急性（3 或 4 級）毒副反應（27% 比 40%，P=0.001）和遲發性（3 或 4 級）毒副反應（14% 比 24%，P=0.01）更低，且有 9% 病例術后證實為病理完全緩解[4]。以上研究結果提示，新輔助放化療能夠顯著改善局部進展期直腸癌患者的預后[6-7]。
1.1.2 新輔助放化療同期治療
EORTC 22921 和 FFCD 9203 研究[8-11]對比 T3、T4 期直腸癌患者進行新輔助放化療同期治療或新輔助放療，3 年局部控制率（92.3% 比 84.7%，P<0.000 1）和病理完全緩解率（11.2% 比 3.7%，P<0.000 1）在新輔助放化療同期治療患者中顯著提高，但是 5 年總生存率（66.3% 比 65.9%，P=0.66）或 3 年無瘤生存率（71.3% 比 70.7%，P=0.5）在兩種方案間比較差異無統計學意義。
于是，NCCN 指南和 ESMO 指南基于確立放化療同期治療地位的 CAO/ARO/AIO-94 等臨床研究的結果（表 1）作出如下建議：對于局部進展期直腸癌采用新輔助放化療同期治療，治療后 5～12 周時進行 TME，術后給予輔助化療[12]。
表1
局部進展期直腸癌新輔助放化療的部分臨床研究結果（%）
1.2 短程放療與長程放療以及放療與手術間歇期
1.2.1 短程放療與長程放療
瑞典的直腸癌研究[13]對比了在 TME 前 1 周采用短程放療（5 Gy×5）及單純TME間的差異，經過長期隨訪，短程放療后手術較單純手術提高了總生存率（38% 比 30%，P=0.008），降低了局部復發率（9% 比 26%，P<0.001）。有研究[14]對比新輔助短程放療后聯合 TME 和單獨 TME 術后發現，10 年局部復發率在新輔助短程放療后聯合 TME 后較低（5% 比 11%，P<0.000 1），10 年總生存率并無差異（48% 比 49%，P=0.86）；由于Ⅰ、Ⅱ期患者并不能從術前放療中獲益，所以短程放療僅適用于Ⅲ期、環周切緣陰性患者，能夠提高總生存率（50% 比 40%，P=0.032）。Bujko 等[17]隨機分配大于 300 例的患者，采用長程放療聯合 5-氟尿嘧啶 4～6 周后手術或短程放療 1 周后手術，隨訪 4 年，在局部復發率（14.2% 比 9%，P=0.17）、總生存率（66.2% 比 67.2%，P=0.96）及無瘤生存率（55.6% 比 58.4%，P=0.82）方面二者間比較差異無統計學意義。有文獻[15]報道，單從病理完全緩解方面，長程放療組明顯優于短程放療組（16.1%比 0.7%，P<0.001），2 組在手術保肛率方面比較差異無統計學意義（61.2% 比 58%，P=0.57）。TROG 01.04 臨床研究[16]同樣將 T3 期直腸癌患者隨機分為長程放化療同期治療組和短程放療組，在局部復發、總生存率或無瘤生存率方面 2 組間比較差異無統計學意義，但短程放療組病理完全緩解率顯著低于長程放化療同期治療組。
1.2.2 放療與手術間歇期
在放療與手術間歇期方面，Stockholm Ⅲ臨床研究[18]隨機分為 3 組，分別是短程放療后立即手術、短程放療后間歇 4～8 周手術以及長程放療后間歇 4～8 周手術，結果發現，短程放療后間歇 4～8 周手術較短程放療后立即手術可顯著提高病理完全緩解率（11.8% 比 1.7%，P<0.001）；3 組間總生存率或無瘤生存率及局部復發率比較差異均無統計學意義；相較于短程放療后間歇 4～6 周手術，短程放療后立即手術后出現嚴重并發癥率也更高（53% 比 41%，P=0.001）[19]。
因此，NCCN 指南對于短程放療建議：局部進展期直腸癌臨床分期 T3 期、淋巴結陽性及環周切緣陰性患者可采用短程放療，對于 T4 期、環周切緣陽性及局部不可切除患者建議采用長程放化療同期治療以達到腫瘤降期目的；ESMO 指南根據初始可切除與否將局部進展期直腸癌分為 2 組，均建議進行新輔助放化療同期治療，其中初始可切除組（T3c、T3d 期、腸壁外血管浸潤陽性）可采用長程放療或短程放療；初始不可切除（cT4期、環周切緣陽性）組則建議采用長程放療以達到腫瘤降期的目的。
1.3 放化療同期治療時化療藥物的選擇
有研究[20-21]對比了長程放療同期采用 5-氟尿嘧啶或卡培他濱，聯合或不聯合奧沙利鉑，其結果提示，采用 5-氟尿嘧啶或卡培他濱與采用聯合或不聯合奧沙利鉑在 5 年總生存率（79.9% 比 80.8%，P=0.61）、無瘤生存率（66.4% 比 67.7%，P=0.70）或 3 年局部復發率（11.2% 比 11.8%，P=0.98）方面比較差異無統計學意義；而且加入奧沙利鉑并不能提高總生存率、無瘤生存率或降低局部復發率，相反，奧沙利鉑顯著提高>3 級急性腹瀉的發生率（P<0.000 1）。
NCCN 指南和 ESMO 指南均建議 5-氟尿嘧啶作為長程放療同期全身化療藥物[12]。
2 新治療模式的探索
2.1 全程新輔助治療（TNT）
局部進展期直腸癌當前沿用了 10 余年的標準治療模式是術前同步放化療+TME+術后輔助化療，這一治療模式公認的效果是可以顯著降低局部復發率，但并無大宗可靠證據證實能改善患者的總生存，而造成這一局面的主要原因仍然是高達 35% 的遠處轉移率[22]。目前對于這一結果的解釋通常是，患者在完成放化療及手術后由于手術并發癥、治療的毒性反應、患者術后治療依從性下降等原因導致術后輔助化療完成度下降及治療開始時間推遲。
而最初通過在術前放化療結束后手術開始前這一間歇期進行“間歇期化療”則是 TNT 治療的雛形。隨著間歇期“鞏固化療”次數的增多甚至將化療前提到放療前進行“誘導化療”，術前治療力度逐步增大，但隨著更多研究結果的公布，TNT 并未像預期那樣在所有研究中都明顯提高了病理完全緩解率[23]，不過得到一個更具現實意義的結果就是 TNT 組中達到臨床完全緩解并最終采用了非手術治療的患者比例增高，這一部分器官功能得以保留的患者是目前我們繼續進行 TNT 研究中應該重點關注的群體，特別是其能否真正改善患者預后仍需要進一步的數據來支撐。
我們在寄希望于 TNT 能改善患者生存的同時，仍需要注意這一治療方法在亞洲人群中的耐受性及毒性反應，不應為了追求更高的病理完全緩解率或者臨床完全緩解率而增加治療劑量，避免過度治療的出現。國內如陳功教授等對于 TNT 的態度也趨于保守，認為如果按照計劃進行手術就會面臨肛門括約肌功能喪失或極大損傷的低位直腸癌，且在前期的放化療同期治療后腫瘤退縮明顯且有臨床完全緩解趨勢者會積極踐行 TNT 治療，以期達到臨床完全緩解，然后采取非手術治療的方法來最大程度保全功能，而其他情形下則不會刻意去行TNT。
2.2 非手術治療（NOM）
2004 年 Habr-Gama 等[24]提出部分接受了新輔助放化療治療并通過影像學和臨床證據證實已獲得完全緩解的患者在沒有進行手術治療的情況下獲得了良好的長期生存，這一當時被稱為“Nonoperative Treatment”立刻引起了巨大的轟動。但隨后的時間里雖然名字從“Nonoperative Treatment”變成了“Wait and See”“Watch and Wait”“Watchful Waiting”以及目前的“Nonoperative Management（NOM）”，但這一技術并沒有如當初希望的那樣讓外科醫生在局部進展期直腸癌臨床決策中更多地選擇 NOM，而是始終在較小規模的臨床試驗中徘徊。
近年來，隨著患者對于保留器官功能的要求增高、放療技術的改進、化療藥物及給藥方法的變化以及更重要的是基于磁共振成像（MRI）的精確評價體系得以逐步成熟，NOM 又進入研究者的視野，只是現在研究者們都更加冷靜，大家的共識是 NOM 不是一個放之四海皆準的具有普適意義的治療方法，而是只能針對特定人群在特定的要求下采取的一種以嚴格隨訪為保障的嘗試。雖然目前這部分敏感人群背后的“基因故事”仍然沒有定論，但隨著新的測序技術應用于相關的基礎研究，相信精確甄別 NOM 的適宜人群的日子將不再遙遠。
3 放化療療效的個體化評價及預測
2015 年美國總統奧巴馬提出了“精準醫療計劃”，其作為結直腸癌治療熱點之一，局部進展期直腸癌同樣希望借助新的治療理念和檢測手段以邁進“精準治療時代”。目前最希望通過“精準治療”改善的是如何通過影像學和分子標志物來篩選治療敏感人群，并最終實現提高治療效果并降低治療毒性的目的。
3.1 MRI
相較于 NCCN 指南，對于局部進展期直腸癌較為籠統的定義以及全部進入放化療同期治療的“無差別治療”，ESMO 指南則更好地把基于高分辨 MRI 分期的局部進展期直腸癌進行了危險分層，并根據危險分層進行相應的治療，特別是基于 MERCURY 研究引入了 T3 亞組、腸壁外血管浸潤、直腸系膜筋膜等概念后，更是將局部進展期直腸癌的個體化治療提升到了一個全新的高度，并在更廣泛的范圍內改變了臨床實踐。
2017年的ESMO指南基于高分辨MRI的數據對直腸癌分期再次進行了細化[25]，該指南中將無遠處轉移的直腸癌分為極早期、早期、中期、局部進展期及晚期共5個風險分層，這其中如果按照傳統局部進展期直腸癌定義即T3、T4 期或淋巴結陽性即可判定的話，則將覆蓋到新指南中的早期、中期、局部進展期及晚期4個分期，而治療方法也大相徑庭。新指南中的局部進展期直腸癌的定義為：極低位cT3c/3d，肛提肌未受累，直腸系膜筋膜（-），中位cT3c/3d，cN1-2(結外種植) ，腸壁外血管浸潤（+）；晚期的定義為：cT3，直腸系膜筋膜（+），cT4b，肛提肌受累，側方淋巴結陽性（+）。上述兩個分期的直腸癌治療仍遵循放化療同期治療后手術的大原則，只是局部進展期直腸癌的治療中增加了短程放療這一選項。而對于早期和中期的病例，則更強調進行基于病理學質控的高質量TME手術，對于高質量TME手術得不到保障的病例則在進行短程放療（5 Gy×5）/常規放化療后再進行手術。雖然新的ESMO指南在分期及治療方法的選擇上略顯繁雜，需要在臨床實踐中反復融會貫通，但它對于實現直腸癌個體化治療以及降低不必要的放化療毒性及提高患者的生活質量方面確實較以往“一刀切”的治療有了巨大的進步。更為重要的一點是，在新的ESMO指南中所有進行新輔助治療的病例都強調在治療后進行MRI的再次評價，并根據評價結果制定后續的治療方案，這也凸顯了MRI在當今直腸癌治療中不可或缺的地位。
在可以預見的一個階段內，MRI 作為局部進展期直腸癌最有效的評價手段的地位將十分牢固。隨著更多研究將 MRI 的不同參數與療效預測評價進行關聯分析，同時借助數學模型對患者進行更為精細的量化評分將是 MRI 技術指導局部進展期直腸癌進行治療的突破口之一。
3.2 分子標志物
在強調精準醫療的大背景下，隨著檢測技術的不斷進步，試圖通過分子標志物來預測放化療療效的嘗試一直是局部進展期直腸癌基礎研究的重要一環，但截至目前仍然沒有有力的數據支撐某一個分子標志物可以堪當此任。目前認為可能用于預測放化療療效的有用分子標志物主要有微衛星不穩定（MSI）、K-ras 及循環腫瘤 DNA（ctDNA）。
3.2.1 MSI
MSI 在直腸癌中的總體比例為 2%～8%[26]。目前已經證實 MSI 的Ⅱ期腸癌患者預后較好，但其是否是放療預后預測的分子靶標方面沒有定論。值得一提的是，在今年底 ESMO 年會的報告中，來自荷蘭的 NICHE 研究提示在高度 MSI 無遠處轉移的局部進展期直腸癌患者中，將免疫治療應用到新輔助治療中，病理完全緩解率可以高達 60%，雖然這是一個非常小樣本量的研究，但無疑是一個令人振奮的消息，相信更多的相關研究會有跟進。
3.2.2 K-ras
K-ras 突變已經在結直腸癌中被公認為預后不良的一個獨立因素，但其在預測局部進展期直腸癌療效中則無有力的數據支撐，并沒有發現 K-ras 突變狀態與預后的關系，但發現特異性位點突變的患者如 G12V 和 G13D 突變的患者較無突變患者的腫瘤退縮分級（TRG）有明顯差別，依據 1997 年 Dworak 等[27]提出的 TRG 評估方法，攜帶有 G13D 突變的患者 TRG 評分在 3～4 分比例較不攜帶有 G13D 突變患者更高，而 G12V 突變與否的患者的 TRG 評分差異并不顯著。
3.2.3 ctDNA
隨著新的檢測手段應用于臨床，ctDNA 已經在腸癌、乳腺癌、肺癌等實體腫瘤中被證實可以作為復發監測的一個重要指標。雖然目前 ctDNA 在療效預測方面并未見報道，但在特定患者中通過高通量測序尋找背后的“基因密碼”將是我們尋找新的有效預測指標的重要鑰匙。
4 小結
局部進展期直腸癌因其治療的復雜性以及對于治療效果及生活質量都需要給予足夠的關注而成為一組獨特的疾病類型。目前國內在 MDT 團隊的協作下，局部進展期直腸癌的治療效果有了較大的改善。在日常的臨床實踐中，我們不但有如 NCCN、ESMO 這些國外較權威的指南，同時也有結合中國患者自身實際的中國專家共識，只要我們以指南為基礎但又不局限于其中，慎重選擇、努力嘗試，定能在規范、精準的治療之路上穩健前行。
