引用本文： 張衛, 朱曉明. 直腸癌新輔助治療后手術方式的選擇. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(11): 1286-1289. doi: 10.7507/1007-9424.201810017 復制
目前，新輔助治療聯合根治性手術已成為中低位局部進展期直腸癌的標準治療方式。新輔助治療能夠降低腫瘤分期和環周切緣陽性率，進而提高 R0 切除率，顯著改善患者預后并能夠提高保肛率。NCCN 指南就明確推薦對直腸癌侵犯腸壁全層或腸壁周圍有淋巴結轉移的患者均應實施新輔助治療。但是不同患者對新輔助治療的反應有所不同，有超過 30% 的患者不能從新輔助治療中獲益甚至出現進展，其后續需接受 12～16 周的化療后再進行評估[1]。而對新輔助治療有良好反應的患者中有 16%～30% 能夠達到病理完全緩解（pCR）[2-3]，這部分患者的后續治療及手術方式有了更多的選擇，同時也存在較多爭議，是結直腸外科有待研究的熱點問題。現就目前常用的幾種術式選擇進行簡單分析。
1 新輔助治療后手術方式的選擇
1.1 經腹根治性全直腸系膜切除手術（TME）
德國 CAO/ARO/AIO-94 研究[4]結果奠定了新輔助治療在局部進展期直腸癌治療中的地位。新輔助治療的降期效果各家報道有所不同，但總體降期率在 60% 左右，新輔助治療后再接受經腹根治性 TME 的患者其局部復發率和 5 年生存率分別為 0.7% 和 92.6%，顯著優于直接手術或新輔助治療效果不明顯的患者[5-7]。因而新輔助治療+根治性 TME 成為目前局部進展期直腸癌的標準治療模式。
雖然有部分患者能夠經新輔助治療后腫瘤消退至肉眼不可見或腸壁僅剩瘢痕而達到臨床完全緩解（cCR），如果沒有是否保留肛門的擔憂，根治性手術仍為其首選手術方式，其原因主要有如下兩點：① cCR 與 pCR 的一致性差異較大。cCR 本身尚無統一的臨床判定指標，目前常用的評估方法包括直腸指診、電子結腸鏡下所見及影像學結果。有文獻[8]報道，術前評估為 cCR 并被術后病理學檢查證實為 pCR 者僅有 20%～50%，同時近 50% 的 pCR 患者術前并無明確的 cCR 表現。此外，Duldulao 等[9]研究發現，放化療后 13% 殘留腫瘤細胞位于黏膜內，56% 殘留腫瘤細胞位于黏膜下層，98% 在固有肌層內發現殘留腫瘤細胞，結果提示，腫瘤浸潤腸壁的層次不同對放化療的反應有差異，這也進一步增加了 cCR 與 pCR 之間一致性的差異。② 淋巴結轉移的風險。淋巴結轉移是影響患者遠期預后的重要因素。Tranchart 等[10]對 53 例經新輔助治療達到 ypT0 或 TRG 1 級（Ryan 分級）的患者實施根治性手術，術后經病理學檢查證實淋巴結轉移率高達 16.9%；Yeo 等[3]通過回顧性研究發現，經新輔助治療后達到 ypT0 的患者中有 8.7% 存在淋巴結轉移，其 5 年無病生存率（45.2% 比 88.5%）和總生存率（72.8% 比 94.8%）顯著低于無淋巴結轉移患者，進一步的多因素分析結果提示淋巴結轉移是影響患者預后最主要的獨立危險因素。此外，Guedj 等[11]研究發現，對于中低位直腸癌即使是經過新輔助治療，依然會出現系膜內淋巴結外的腫瘤播散，其最遠的播散距離可達腫瘤下緣 2 cm。
總之，由于目前的臨床療效評估方法和技術無法對新輔助治療后腫瘤的局部緩解情況和淋巴結轉移情況作出精確的判斷，從腫瘤學安全性角度出發，根治性 TME 仍為cCR患者的首選治療方案。
1.2 經肛門局部切除術
雖然根治性手術能在最大程度上保證腫瘤學安全性，但部分 cCR 患者術后原發灶和淋巴結均為陰性的病理結果更是讓外科醫生和患者感到惋惜，甚至有過度治療之嫌，而且手術并發癥及預防性或永久性造口對患者身體和心理的影響不容忽視，特別是放化療引起的骨髓抑制、免疫力下降等全身性反應以及盆腔局部組織水腫纖維化、腸管順應性下降等不良反應，使術后并發癥發生率增高。Lin 等[12]研究發現，新輔助治療后進行手術患者切口延遲愈合率為 12.4%，吻合口漏發生率為 4.9%，吻合口狹窄發生率為 4.1%，均顯著高于直接手術患者；不僅如此，部分極低位直腸癌患者接受新輔助治療的一大原因是為了保留肛門，術前評估需行腹會陰聯合直腸癌根治術的患者，希望借助新輔助治療能夠達到使腫瘤降期、體積縮小的目的，使腫瘤遠離肛緣和齒狀線，從而提高保肛概率。法國的 Lyon R90-01[13]和 Lyon R96-02[14]隨機對照臨床試驗結果均提示新輔助治療能夠有效地提高保肛手術率。盡管有部分患者治療后在根治性 TME 的要求下仍達不到保肛的條件，但此時局部切除術作為一種保器官治療讓患者多了一項選擇，也正逐漸被外科醫生和患者所接受。已有研究[15-16]結果顯示，T1 期直腸癌局部切除的 5 年總生存率與根治性手術比較差異無統計學意義。Jung 等[17]回顧性分析了實施局部切除術或根治性 TME 的 84 例 ypT0/T1 患者的臨床資料，2 組在局部復發率（4.8% 比 7.14%）、5 年無病生存率（95.2% 比 91.6%）和 5 年總生存率（96.6% 比 88.0%）方面比較差異均無統計學意義。Shin 等[18]亦對比了部分 cT3 期腫瘤經新輔助治療達到 cCR 后分別行局部切除術和標準根治手術的隨訪結果，其 3 年局部控制率、無病生存率及總體生存率比較差異均無統計學意義。
以上這些研究結果提示，局部切除術可達到與根治性 TME 相同的腫瘤學效果，同時不僅避免了吻合口漏、吻合口狹窄等 TME 手術相關并發癥，還避免了預防性或永久性造口，極大地改善了患者生活質量和減輕了患者的心理負擔。當然，對于擬實行局部切除的患者術前需嚴格把控手術適應證，全面評估新輔助治療后原發灶退縮程度、區域淋巴結轉移情況；術中常規行冰凍病理學檢查明確基底及切緣有無腫瘤殘余；術后密切隨訪，一旦發現腫瘤復發及時行補救性根治手術。
2 新輔助治療后手術時機的選擇
長程（45.0～50.4 Gy）新輔助治療是目前推薦的標準治療方案。放療會引起細胞 DNA 的損傷，而腫瘤細胞的消退和改變則要在接下來的幾周之內才開始顯現，理想的手術時機應是腫瘤細胞消退最明顯的時刻，目前對于這一時機的選擇尚未達成一致。法國的 Lyon R90-01[13]試驗將分別在新輔助治療后 2 周內和 6～8 周行根治性手術治療的患者進行對比，其臨床緩解率分別為 53.1% 及 71.7%，術后 pCR 或接近 pCR 的比例分別為 10.3% 及 26%，故強烈推薦在新輔助治療結束后 6～8 周行手術切除腫瘤。Kalady 等[19]對 306 例直腸癌患者研究后發現，治療結果到手術時間 8 周以上者與 8 周以內手術的 pCR 率分別為 16.3% 及 30.8%（P=0.02，OR：2.63）。然而并非等待的時間越長，pCR 率就越高，手術時機就越好。Lefevre 等[20]的多中心隨機對照研究顯示，與間隔 7 周相比，新輔助治療后等待至 11 周并不能顯著增加 pCR 率（15% 比 17.4%），反而放療引起的局部組織水腫、腸壁順應性降低造成術后并發癥發生率提高（32% 比 44.5%），手術標本直腸系膜的完整性遭到破壞（90% 比 78.7%），手術質量下降。還有研究[21-22]證實，長間隔時間患者的無病生存率和總生存率并未等到顯著的提高和改善，甚至有的研究顯示出相反的結果。
綜合這些因素，目前 NCCN 指南推薦的手術時機為新輔助治療后 5～12 周。此外，新輔助治療的過程中需考慮到其毒性反應和患者耐受性。有研究[23]證實，對于可切除的直腸癌，短程放療在減少毒性反應的同時可獲得與長程放療相似的局部控制率和總生存率。NCCN 指南也推薦對經多學科討論后部分 T3 或淋巴結陽性的患者可考慮短程放療（5 Gy×5）。Wu 等[24]的 meta 分析結果提示，短程放療后延遲 4 周行手術治療，其總生存率、無病生存率和 R0 切除率與 4 周內手術者相當，但 pCR 率和腫瘤降期率更高，術后并發癥發生率更低，故基于病理學結果和減少術后并發癥的考慮，認為短程放療后間隔 4 周以上行手術較為安全。Ngan 等[25]的隨機對照試驗則表明，與常規的“長程放療+4～6 周間歇+手術”模式相比，短程放療結束后 1 周內接受手術治療患者的 5 年局部復發率、遠處轉移率、總生存率、無病生存率以及遠期毒性反應率比較差異均無統計學意義，這一結果也最終為 NCCN 指南所采納推薦。但短程放療后延遲手術并未影響患者的腫瘤學效果，因而對于接受短程放療的患者可根據其具體病情采取 1 周內手術或延遲（6～8 周）手術的治療方式。
3 “觀察和等待”的非手術治療
相比于局部切除術，對新輔助治療后達到 cCR 的患者實施“觀察和等待”的策略就更為激進。Habr-Gama 等[26]對 71 例新輔助治療后達到 cCR 的患者實行密切隨訪觀察的非手術治療策略，5 年總生存率和無病生存率分別達到 100% 和 92%，與手術后明確為 pCR 的患者比較差異無統計學意義。Habr-Gama 等[27]在對 122 例患者進行隨訪發現，有 99 例在觀察了 1 年后認為 cCR，18.9% 的患者因腫瘤進展實施補救性手術，術后 5 年無病生存率和總生存率與直接手術者比較差異無統計學意義。由于這一策略的關鍵是實施非手術治療，因而對新輔助治療后臨床緩解的評估顯得尤為重要，為此，Habr-Gama 等[28]提出了評估 cCR 的標準，包括直腸黏膜顯著變白、毛細血管明顯擴張、直腸壁順應性輕微下降但無陽性病灶，而腸壁上有潰瘍、直腸指診可及結節或腸腔狹窄則是殘余腫瘤陽性的表現。而其后 Maas 等[29]提出的標準更為嚴謹，包括：① 指診未及腫物；② MRI 提示未見腫瘤殘余或殘余組織纖維化；③ 影像學未見可疑陽性淋巴結；④ 腸鏡無肉眼可見的腫瘤，或僅有瘢痕；⑤ 原發腫瘤部位的病理活檢結果陰性。但也有學者持不同意見，如 Li 等[30]對 9 項直腸癌研究進行 meta 分析后發現，雖然接受“觀察和等待”cCR 患者在 5 年無病生存率和總生存率方面與接受手術并證實為 pCR 的患者比較差異無統計學意義，但其有著更高的局部復發率。以上研究結果提示，我們在“觀察和等待”策略的基礎上配合局部切除術有可能會達到更好的效果，這一模式也許會在未來直腸癌的治療中扮演更重要的角色。
總之，新輔助治療為直腸癌的綜合治療提供了更多的選擇和方案。外科醫生應利用新輔助治療的優勢，同時結合每例患者的具體病情進行綜合評估及慎重決策，制定更加精確的個體化治療方案。
目前，新輔助治療聯合根治性手術已成為中低位局部進展期直腸癌的標準治療方式。新輔助治療能夠降低腫瘤分期和環周切緣陽性率，進而提高 R0 切除率，顯著改善患者預后并能夠提高保肛率。NCCN 指南就明確推薦對直腸癌侵犯腸壁全層或腸壁周圍有淋巴結轉移的患者均應實施新輔助治療。但是不同患者對新輔助治療的反應有所不同，有超過 30% 的患者不能從新輔助治療中獲益甚至出現進展，其后續需接受 12～16 周的化療后再進行評估[1]。而對新輔助治療有良好反應的患者中有 16%～30% 能夠達到病理完全緩解（pCR）[2-3]，這部分患者的后續治療及手術方式有了更多的選擇，同時也存在較多爭議，是結直腸外科有待研究的熱點問題。現就目前常用的幾種術式選擇進行簡單分析。
1 新輔助治療后手術方式的選擇
1.1 經腹根治性全直腸系膜切除手術（TME）
德國 CAO/ARO/AIO-94 研究[4]結果奠定了新輔助治療在局部進展期直腸癌治療中的地位。新輔助治療的降期效果各家報道有所不同，但總體降期率在 60% 左右，新輔助治療后再接受經腹根治性 TME 的患者其局部復發率和 5 年生存率分別為 0.7% 和 92.6%，顯著優于直接手術或新輔助治療效果不明顯的患者[5-7]。因而新輔助治療+根治性 TME 成為目前局部進展期直腸癌的標準治療模式。
雖然有部分患者能夠經新輔助治療后腫瘤消退至肉眼不可見或腸壁僅剩瘢痕而達到臨床完全緩解（cCR），如果沒有是否保留肛門的擔憂，根治性手術仍為其首選手術方式，其原因主要有如下兩點：① cCR 與 pCR 的一致性差異較大。cCR 本身尚無統一的臨床判定指標，目前常用的評估方法包括直腸指診、電子結腸鏡下所見及影像學結果。有文獻[8]報道，術前評估為 cCR 并被術后病理學檢查證實為 pCR 者僅有 20%～50%，同時近 50% 的 pCR 患者術前并無明確的 cCR 表現。此外，Duldulao 等[9]研究發現，放化療后 13% 殘留腫瘤細胞位于黏膜內，56% 殘留腫瘤細胞位于黏膜下層，98% 在固有肌層內發現殘留腫瘤細胞，結果提示，腫瘤浸潤腸壁的層次不同對放化療的反應有差異，這也進一步增加了 cCR 與 pCR 之間一致性的差異。② 淋巴結轉移的風險。淋巴結轉移是影響患者遠期預后的重要因素。Tranchart 等[10]對 53 例經新輔助治療達到 ypT0 或 TRG 1 級（Ryan 分級）的患者實施根治性手術，術后經病理學檢查證實淋巴結轉移率高達 16.9%；Yeo 等[3]通過回顧性研究發現，經新輔助治療后達到 ypT0 的患者中有 8.7% 存在淋巴結轉移，其 5 年無病生存率（45.2% 比 88.5%）和總生存率（72.8% 比 94.8%）顯著低于無淋巴結轉移患者，進一步的多因素分析結果提示淋巴結轉移是影響患者預后最主要的獨立危險因素。此外，Guedj 等[11]研究發現，對于中低位直腸癌即使是經過新輔助治療，依然會出現系膜內淋巴結外的腫瘤播散，其最遠的播散距離可達腫瘤下緣 2 cm。
總之，由于目前的臨床療效評估方法和技術無法對新輔助治療后腫瘤的局部緩解情況和淋巴結轉移情況作出精確的判斷，從腫瘤學安全性角度出發，根治性 TME 仍為cCR患者的首選治療方案。
1.2 經肛門局部切除術
雖然根治性手術能在最大程度上保證腫瘤學安全性，但部分 cCR 患者術后原發灶和淋巴結均為陰性的病理結果更是讓外科醫生和患者感到惋惜，甚至有過度治療之嫌，而且手術并發癥及預防性或永久性造口對患者身體和心理的影響不容忽視，特別是放化療引起的骨髓抑制、免疫力下降等全身性反應以及盆腔局部組織水腫纖維化、腸管順應性下降等不良反應，使術后并發癥發生率增高。Lin 等[12]研究發現，新輔助治療后進行手術患者切口延遲愈合率為 12.4%，吻合口漏發生率為 4.9%，吻合口狹窄發生率為 4.1%，均顯著高于直接手術患者；不僅如此，部分極低位直腸癌患者接受新輔助治療的一大原因是為了保留肛門，術前評估需行腹會陰聯合直腸癌根治術的患者，希望借助新輔助治療能夠達到使腫瘤降期、體積縮小的目的，使腫瘤遠離肛緣和齒狀線，從而提高保肛概率。法國的 Lyon R90-01[13]和 Lyon R96-02[14]隨機對照臨床試驗結果均提示新輔助治療能夠有效地提高保肛手術率。盡管有部分患者治療后在根治性 TME 的要求下仍達不到保肛的條件，但此時局部切除術作為一種保器官治療讓患者多了一項選擇，也正逐漸被外科醫生和患者所接受。已有研究[15-16]結果顯示，T1 期直腸癌局部切除的 5 年總生存率與根治性手術比較差異無統計學意義。Jung 等[17]回顧性分析了實施局部切除術或根治性 TME 的 84 例 ypT0/T1 患者的臨床資料，2 組在局部復發率（4.8% 比 7.14%）、5 年無病生存率（95.2% 比 91.6%）和 5 年總生存率（96.6% 比 88.0%）方面比較差異均無統計學意義。Shin 等[18]亦對比了部分 cT3 期腫瘤經新輔助治療達到 cCR 后分別行局部切除術和標準根治手術的隨訪結果，其 3 年局部控制率、無病生存率及總體生存率比較差異均無統計學意義。
以上這些研究結果提示，局部切除術可達到與根治性 TME 相同的腫瘤學效果，同時不僅避免了吻合口漏、吻合口狹窄等 TME 手術相關并發癥，還避免了預防性或永久性造口，極大地改善了患者生活質量和減輕了患者的心理負擔。當然，對于擬實行局部切除的患者術前需嚴格把控手術適應證，全面評估新輔助治療后原發灶退縮程度、區域淋巴結轉移情況；術中常規行冰凍病理學檢查明確基底及切緣有無腫瘤殘余；術后密切隨訪，一旦發現腫瘤復發及時行補救性根治手術。
2 新輔助治療后手術時機的選擇
長程（45.0～50.4 Gy）新輔助治療是目前推薦的標準治療方案。放療會引起細胞 DNA 的損傷，而腫瘤細胞的消退和改變則要在接下來的幾周之內才開始顯現，理想的手術時機應是腫瘤細胞消退最明顯的時刻，目前對于這一時機的選擇尚未達成一致。法國的 Lyon R90-01[13]試驗將分別在新輔助治療后 2 周內和 6～8 周行根治性手術治療的患者進行對比，其臨床緩解率分別為 53.1% 及 71.7%，術后 pCR 或接近 pCR 的比例分別為 10.3% 及 26%，故強烈推薦在新輔助治療結束后 6～8 周行手術切除腫瘤。Kalady 等[19]對 306 例直腸癌患者研究后發現，治療結果到手術時間 8 周以上者與 8 周以內手術的 pCR 率分別為 16.3% 及 30.8%（P=0.02，OR：2.63）。然而并非等待的時間越長，pCR 率就越高，手術時機就越好。Lefevre 等[20]的多中心隨機對照研究顯示，與間隔 7 周相比，新輔助治療后等待至 11 周并不能顯著增加 pCR 率（15% 比 17.4%），反而放療引起的局部組織水腫、腸壁順應性降低造成術后并發癥發生率提高（32% 比 44.5%），手術標本直腸系膜的完整性遭到破壞（90% 比 78.7%），手術質量下降。還有研究[21-22]證實，長間隔時間患者的無病生存率和總生存率并未等到顯著的提高和改善，甚至有的研究顯示出相反的結果。
綜合這些因素，目前 NCCN 指南推薦的手術時機為新輔助治療后 5～12 周。此外，新輔助治療的過程中需考慮到其毒性反應和患者耐受性。有研究[23]證實，對于可切除的直腸癌，短程放療在減少毒性反應的同時可獲得與長程放療相似的局部控制率和總生存率。NCCN 指南也推薦對經多學科討論后部分 T3 或淋巴結陽性的患者可考慮短程放療（5 Gy×5）。Wu 等[24]的 meta 分析結果提示，短程放療后延遲 4 周行手術治療，其總生存率、無病生存率和 R0 切除率與 4 周內手術者相當，但 pCR 率和腫瘤降期率更高，術后并發癥發生率更低，故基于病理學結果和減少術后并發癥的考慮，認為短程放療后間隔 4 周以上行手術較為安全。Ngan 等[25]的隨機對照試驗則表明，與常規的“長程放療+4～6 周間歇+手術”模式相比，短程放療結束后 1 周內接受手術治療患者的 5 年局部復發率、遠處轉移率、總生存率、無病生存率以及遠期毒性反應率比較差異均無統計學意義，這一結果也最終為 NCCN 指南所采納推薦。但短程放療后延遲手術并未影響患者的腫瘤學效果，因而對于接受短程放療的患者可根據其具體病情采取 1 周內手術或延遲（6～8 周）手術的治療方式。
3 “觀察和等待”的非手術治療
相比于局部切除術，對新輔助治療后達到 cCR 的患者實施“觀察和等待”的策略就更為激進。Habr-Gama 等[26]對 71 例新輔助治療后達到 cCR 的患者實行密切隨訪觀察的非手術治療策略，5 年總生存率和無病生存率分別達到 100% 和 92%，與手術后明確為 pCR 的患者比較差異無統計學意義。Habr-Gama 等[27]在對 122 例患者進行隨訪發現，有 99 例在觀察了 1 年后認為 cCR，18.9% 的患者因腫瘤進展實施補救性手術，術后 5 年無病生存率和總生存率與直接手術者比較差異無統計學意義。由于這一策略的關鍵是實施非手術治療，因而對新輔助治療后臨床緩解的評估顯得尤為重要，為此，Habr-Gama 等[28]提出了評估 cCR 的標準，包括直腸黏膜顯著變白、毛細血管明顯擴張、直腸壁順應性輕微下降但無陽性病灶，而腸壁上有潰瘍、直腸指診可及結節或腸腔狹窄則是殘余腫瘤陽性的表現。而其后 Maas 等[29]提出的標準更為嚴謹，包括：① 指診未及腫物；② MRI 提示未見腫瘤殘余或殘余組織纖維化；③ 影像學未見可疑陽性淋巴結；④ 腸鏡無肉眼可見的腫瘤，或僅有瘢痕；⑤ 原發腫瘤部位的病理活檢結果陰性。但也有學者持不同意見，如 Li 等[30]對 9 項直腸癌研究進行 meta 分析后發現，雖然接受“觀察和等待”cCR 患者在 5 年無病生存率和總生存率方面與接受手術并證實為 pCR 的患者比較差異無統計學意義，但其有著更高的局部復發率。以上研究結果提示，我們在“觀察和等待”策略的基礎上配合局部切除術有可能會達到更好的效果，這一模式也許會在未來直腸癌的治療中扮演更重要的角色。
總之，新輔助治療為直腸癌的綜合治療提供了更多的選擇和方案。外科醫生應利用新輔助治療的優勢，同時結合每例患者的具體病情進行綜合評估及慎重決策，制定更加精確的個體化治療方案。