引用本文： 冉從盾, 靳艷文, 黃子星, 李富宇. IgG4 硬化性膽管炎誤診為肝門膽管癌及術后消化道出血 MDT 討論. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(1): 86-91. doi: 10.7507/1007-9424.201810010 復制
免疫球蛋白 G4 硬化性膽管炎（immunoglobulinG4 sclerosing cholangitis，IgG4SC）屬于 IgG4 相關性疾病的一種臨床類型，是一種多器官免疫相關性疾病，最早由日本學者 Zen 等[1]首次報道。自此以后，IgG4SC 逐漸受到重視并被歸為第三種特殊類型的硬化性膽管炎，其發病機制與免疫炎癥反應相關，甾體類激素治療對大部分患者有效[2]。根據 IgG4SC 病變狹窄部位可將其分為四型：1 型，膽總管下段狹窄；2 型，肝內外膽管彌漫性狹窄；3 型，肝門膽管合并膽總管下段狹窄；4 型，僅有肝門部膽管狹窄。由于 IgG4SC 發病率低、缺乏特異臨床表現及特異性檢驗標志物、術前病理診斷難以獲得等特點，其中的 2 型 IgG4SC 易被誤診為原發性硬化性膽管炎，而 3 型和 4 型 IgG4SC 易被誤診為膽管癌[3]。IgG4SC 與肝門膽管癌在影像學上基本無法區分，該病被誤診為肝門膽管癌的病例不在少數，多數患者為術前診斷為肝門膽管癌而術后病理確診為 IgG4SC。過去筆者對 IgG4SC 認識不足，現雖逐步被重視，但在很多術前懷疑為 IgG4SC 病例中，即使行各種 IgG4 相關性血清指標檢測，部分病例仍很難與肝門膽管癌相鑒別，給臨床診治帶來極大困擾，且誤診導致治療效果差，患者承擔不必要的手術創傷和術后并發癥風險[4]。筆者現對四川大學華西醫院（簡稱“我院”）收治的 1 例術前誤診為肝門膽管癌的 IgG4SC 術后發生消化道出血患者進行分析并復習相關文獻，以提高對本病的認知度；同時提醒在肝膽腫瘤手術骨骼化血管過程中，應特別注意保護手術區域血管，以避免術后假性動脈瘤形成。
1 臨床資料
1.1 病史簡介
患者，男，65 歲。因“黃疸伴皮膚瘙癢 20+ d”于我院就診。患者無明顯誘因出現全身皮膚及鞏膜黃染，伴皮膚瘙癢、小便色黃。無腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、厭油、納差、腹瀉、便血等其他不適。外院 MRI 示：肝門區占位、左右肝管不能匯合，診斷考慮膽管癌，患者自起病以來體質量下降約 7 kg。
既往行闌尾切除術、右側腹股溝斜疝修補術，5 年前確診為矽肺，無胰腺炎病史。吸煙 40 余年，平均 20 支/d；飲酒 30 余年，平均 100 g/d。無家族遺傳病病史。
查體：體溫 36.9 ℃，脈博 66 次/min，呼吸 20 次/min，血壓 108/67 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。患者神志清楚，皮膚、鞏膜中度黃染，全身淺表淋巴結未捫及腫大。心界不大，心率齊，各瓣膜區未聞及雜音，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音及胸膜摩擦音。腹部平坦，右下腹及右側腹股溝區可見手術疤痕，未見胃腸型及淺靜脈曲張。全腹柔軟，無壓痛，無反跳痛及肌衛，腹部未觸及包塊，肝脾肋下未觸及，Murphy 征陰性，肝腎區無叩痛，移動性濁音陰性，腸鳴音正常。
1.2 實驗室檢查
血常規：紅細胞 4.41×1012/L，血紅蛋白 137 g/L，血小板 128×109/L，白細胞 7.49×109/L。血生化：總膽紅素（TB）207.8 μmol/L，直接膽紅素（DB）186.1 μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）217 U/L，門冬氨酸氨基轉移酶（AST） 106 U/L，堿性磷酸酶 362 U/L，谷氨酰轉肽酶 476 U/L，白蛋白 38.9 g/L。腫瘤標志物：血清 CA199為 262.1 U/mL，甲胎蛋白、癌胚抗原以及 CA12-5 正常。凝血功能：凝血酶原時間為 10.2 s，活化部分凝血活酶時間為 27.1 s，國際標準化比值為 0.86。
1.3 術前影像學檢查
術前 MRI 上腹部增強掃描示：肝門區膽管壁增厚，局部見不規則軟組織信號結節影，約 18 mm×14 mm大，彌散加權成像示彌散受限，增強后明顯強化，局部膽管中斷，肝內膽管廣泛擴張（圖 1a），左右肝管不能匯合；膽囊未見增大，壁厚均勻，其內未見異常信號。根據上述影像學表現，臨床診斷考慮肝門膽管癌可能，并伴肝內膽管廣泛擴張；多發肝囊腫。磁共振胰膽管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）檢查提示肝門膽管未見顯影，肝門膽管以上的肝內膽管明顯擴張（圖 1b）。
圖1
示患者手術前后的影像學檢查及組織病理學和免疫組化檢查結果
a：MRI T2加權成像見肝內膽管擴張（白箭）；b：MRCP 見肝內膽管擴張，肝門部膽管未見顯影，膽總管中、下段及胰管顯影清楚（白箭所指示擴張的肝內膽管，紅箭所指示閉塞未見顯影的肝門膽管部位）；c：鏡下見病變組織炎性細胞浸潤，局部肉芽組織增生及小膽管增生，肝組織廣泛淤膽并膽栓形成（HE 染色 ×100）；d：IgG4 免疫標記染色陽性（免疫組織化學染色 ×200）；e：栓塞前 DSA 見一直徑約 2 cm 的假性動脈瘤（紅箭）；f：栓塞后 DSA 見假性動脈瘤消失（黑箭）
2 手術及結果
2.1 手術情況
術中探查見膽總管下段未見明顯擴張。左右肝管分叉處膽管捫及一約 3.5 cm×4.0 cm×3.6 cm 大質硬包塊，沿膽管壁向肝內侵犯至左右肝管二級分支以上，向下未見侵犯。包塊累及門靜脈左支和左肝動脈，與門靜脈主干、肝固有動脈、右肝動脈及門靜脈右支邊界清楚。肝十二指腸韌帶周圍、腹腔干、肝總動脈旁及胰腺上緣見長大淋巴結 3 枚，質地較脆。綜合術前檢查及術中探查結果，臨床診斷考慮為肝門膽管癌 Bismush Ⅳ型，腫瘤侵犯門靜脈左支，故行肝門膽管癌根治術+門靜脈局部切除修復術，膽管斷端術中冰凍病理檢查結果未見腫瘤累及，最終診斷待石蠟切片病理學檢查確診。
2.2 結果
手術過程順利，術后臨床診斷：肝門膽管癌 Bismush Ⅳ型；矽肺。術后患者病情平穩，患者于術后第 4 天肛門排氣后拔除胃管，開始進流質飲食。未出現感染、肝功能衰竭、膽腸吻合口漏等并發癥，術后第 6 天復查肝功能：TB 65.0 μmol/L，DB 58.1 μmol/L，AST、ALT 恢復至正常水平，于術后第 12 天出院。
術后病理學檢查結果：未見腫瘤，考慮 IgG4SC。術后第 10 天查血清 IgG4 為 3.13 g/L（正常值為 0.035～1.500 g/L）。進一步追問病史，患者既往無自身免疫性胰腺炎等自身免疫性疾病史，術后反觀該病例診斷仍無法鑒別 IgG4SC 與肝門膽管癌。
3 病理診斷結果
3.1 大體檢查
縱行剖開切除病變膽管，見包塊切面呈灰褐色，來源于膽管壁，堵塞管腔，并沿膽管壁彌漫性浸潤生長，膽總管下段黏膜光滑，肉眼未見明顯異常。
3.2 顯微鏡檢查
右肝管斷端及增厚的膽管：慢性膽管炎伴膽管周圍炎，局部肉芽組織增生及小膽管增生（圖 1c）。肝切緣及肝組織：肝組織廣泛瘀膽伴膽栓形成，匯管區慢性炎癥反應。單純囊腫。慢性膽管炎。
3.3 免疫組織化學檢查
IgG 及 IgG4：IgG4（+）的漿細胞比例>50%，總數>50 個/HPF。結合血清 IgG4 檢測結果，支持 IgG4SC 的診斷（圖 1d）。
4 術后隨訪及并發癥處理
患者于術后 1 個月因嘔血、消化道出血再次入我院，表現為黑便。入院血常規提示血紅蛋白 69 g/L，白細胞 11.2×109/L，肝功能正常。胃鏡檢查未見明確出血點及潰瘍；CT 檢查未見腹腔積液及術區積液；數字減影血管造影（DSA）顯示胃十二指腸假性動脈瘤破裂（圖 1e）。診斷明確后，同時予以血管內栓塞，再次 DSA 顯示胃十二指腸假性動脈瘤消失（圖 1f）。2 d 后出血停止，住院 5 d 后出院。術后隨訪 2 年，未再出現出血等并發癥，生活質量良好。
5 病例誤診及術后并發消化道出血 MDT 討論
對本例誤診病例組織我院相關科室進行 MDT 討論，參加成員有：放射科黃子星主治醫師、消化內科胡兵教授、膽道外科李富宇教授，由靳艷文主管醫生介紹病史，冉從盾醫生記錄匯總。
5.1 放射科醫生
我院放射科黃子星主治醫師熟悉病情，閱片后認為：該例患者術前 MRI 顯示肝門區占位，影像學及臨床資料上很難區分 IgG4SC 與肝門膽管癌，IgG4SC 的最終診斷需要病理檢查結果明確。
5.2 消化內科醫生
我院消化內科胡兵教授回顧該病例后認為：該病例術前區分 IgG4SC 與肝門膽管癌較為困難，建議診斷為肝門膽管癌病例常規篩查血清 IgG4 相關性指標，對血清 IgG4 升高的病例嘗試行內鏡逆行性胰膽管造影（ERCP）活檢。但對術前無法最終明確診斷的病例，仍需剖腹探查，術中行快速冰凍病理學檢查以明確診斷，以免漏診肝門膽管癌而造成嚴重后果。該病例術后發生消化道出血，以嘔血為主要表現，在胃鏡檢查排除應激性潰瘍出血的同時需積極行介入診斷及治療，時機應選在出血早期，以免出血停止后介入檢查無法明確出血部位。該病例介入檢查發現假性動脈瘤形成，介入檢查的同時進行栓塞治療，避免了再出血。
5.3 專科醫生
我院膽道外科李富宇教授回顧分析該病例后認為，該病例術后病理學檢查確診為 IgG4SC，術后補查血清 IgG4 僅輕度升高，術前 MRI 示肝門區占位、患者梗阻性黃疸、CA199 升高、體質量下降、回顧病史無免疫性胰腺炎等免疫性疾病史，所有檢查支持肝門膽管癌診斷，術前基本無法區分 IgG4SC 與肝門膽管癌，即使術前懷疑 IgG4SC 而嘗試性行 ERCP 活檢其成功率不高，若能取到組織行 IgG4 相關性病理學檢查可能會明確診斷，避免手術。該例患者術中未見胃十二指腸動脈外膜損傷，術后 1 個月并發胃十二指腸假性動脈瘤破入十二指腸出血的原因可能系術中骨骼化血管過程中，胃十二指腸動脈固定于胰腺上緣，牽拉血管時將其外膜牽拉受損，或部分患者有動脈硬化，外膜更易受損。因此，在膽管腫瘤手術行血管骨骼化過程中一定注意勿用力牽拉血管，避免胃十二指腸動脈因固定于胰腺上緣而容易發生動脈外膜受損而致術后假性動脈瘤形成。
6 討論
10 余年前日本學者 Zen 等[1]首次報道 IgG4SC 之后，臨床醫生對該病的認識逐漸增強，但是對該病的病因、流行病學特征、臨床表現、診斷標準等方面的研究仍然不足，誤診為膽管癌或原發性硬化性膽管炎案例并不是少數。由于 IgG4SC 是系統性免疫相關性疾病，甾體類抗炎藥是一線治療方案且預后較好，而膽管癌的最佳治療方案是根治性手術切除。但是 IgG4SC 與肝門膽管癌的術前診斷與鑒別十分困難，因此，正確診斷 IgG4SC 對患者的治療和預后有重要意義，對 IgG4SC 與肝門膽管癌的診斷與鑒別診斷不僅要給予足夠重視，而且仍需探討更多的鑒別診斷方式，既不漏診肝門膽管癌，也不使 IgG4SC 誤診為肝門膽管癌而進行不必要的手術。
6.1 IgG4SC 的發病原因
IgG4SC 的發病原因尚不完全清楚，兩條免疫反應通路可能促進 IgG4SC 的發生：一種是以特定淋巴細胞聚集為特征的促炎性反應及組織破壞過程，另一種是抗炎癥反應的反饋效應[5]。
6.2 IgG4SC 的流行病學特征
IgG4SC 的流行病學資料非常有限，日本的系列病例報道[6]顯示，男女患病比例為 4.8∶1，平均發病年齡 66.2 歲（23.0～88.5 歲），少數患者僅表現為膽管受累，而 87% 的患者合并自身免疫性胰腺炎。
6.3 IgG4SC 的診斷
由于 IgG4SC 的臨床表現、影像學表現與膽管癌和原發性硬化性膽管炎相似，缺乏特異性的診斷學指標，使得 IgG4SC 臨床診斷非常困難。一項研究[4]顯示，術前診斷為膽管癌行手術治療患者中有 42% 術后病理診斷為 IgG4SC 。
關于 IgG4SC 的診斷標準，梅奧診所提出的 HISORt 診斷標準[7]是較早且受到廣泛認同的標準，2012 年日本學者[8]對其進行了修訂，主要內容包括：特征性組織學表現、影像學表現、血清 IgG4 水平升高、膽管以外器官受累及甾體類抗炎藥治療有效。
雖然 MRCP 能為 IgG4SC 的診斷提供有用的信息，但是 ERCP 或經皮經肝穿刺膽管造影能更準確地顯示膽管病變的特征并根據造影結果將 IgG4SC 分成 4 種臨床類型[2]。影像學上表現為彌漫性或節段性膽管狹窄伴狹窄部位遠端膽管擴張，病變節段膽管呈環形、均勻增厚。
血清 IgG4 濃度升高（>1.35 g/L）是診斷 IgG4SC 的標準之一，但值得注意的是，血清 IgG4 水平升高對于原發性硬化性膽管炎和肝門膽管癌鑒別診斷的價值有限[9-10]。
病理學診斷系 IgG4SC 的最終標準。病理檢查顯示病變位于膽管黏膜下層，淋巴細胞和 IgG4 陽性漿細胞浸潤，席文狀纖維化，閉塞性靜脈炎。對懷疑有 IgG4SC 可能的肝門膽管癌患者，建議常規篩查血清 IgG4 相關性指標，對血清 IgG4 升高的病例嘗試行 ERCP 活檢或經皮經肝穿刺膽道鏡活檢后加做 IgG4 相關性病理診斷。但對術前無法最終明確診斷的病例，仍需剖腹探查，術中取組織行病理檢查明確診斷，以免漏診肝門膽管癌造成嚴重后果。本例患者術前行 MRI 檢查示肝門區占位、患者梗阻性黃疸、CA199 升高、體質量下降、回顧病史無免疫性胰腺炎等免疫性疾病史，所有檢查支持肝門膽管癌診斷，術前基本無法區分 IgG4SC 與肝門膽管癌，即使術前懷疑 IgG4SC，嘗試性行 ERCP 活檢成功率不高，若能取到組織行 IgG4 相關性病理學檢查可能會明確診斷，避免手術。
6.4 IgG4SC 的鑒別診斷
IgG4SC 主要與膽管癌和原發性硬化性膽管炎鑒別。2 型 IgG4SC 影像學表現為肝內外膽管彌漫性狹窄，與原發性硬化性膽管炎難以鑒別。若膽管造影發現膽管節段狹窄伴串珠樣擴張，CT 或 MRI 見膽管均勻環形增厚，或膽管以外病變如自身免疫性胰腺炎、腹膜后纖維化時，更傾向于 IgG4SC 診斷，但是也有 15% 的原發性硬化性膽管炎患者血清 IgG4 水平會升高，因此不具有鑒別診斷的價值[10]。當 IgG4SC 表現為肝外膽管孤立性狹窄時，不僅需與膽管癌鑒別，而且鑒別十分困難。一項回顧性研究[11]顯示，在 175 例認為是膽管癌行手術治療患者中有 17% 的患者并未找到惡性腫瘤的證據，其中 50% 病理學檢查符合 IgG4SC 的表現，然而只有極少數研究尋求如何鑒別這兩種疾病[12]。可見 IgG4SC誤診為肝門膽管癌仍有一定的發生率，我們要對表現為肝外狹窄性膽管的 IgG4SC 給予足夠重視，與膽管癌鑒別的可靠依據是組織病理學方法，然而膽管細胞刷片檢查敏感性較低。膽道鏡直視下目標病變組織活檢的準確率比 ERCP 更高，但不同研究中心的膽道鏡下活檢對惡性腫瘤的診斷準確率差異較大，敏感性為 66%～90%，特異性為 96%～100%[13-14]。由于膽管組織學活檢技術難度大、并發癥多、特異性低等因素，導致該檢查手段在臨床上應用受到限制，但對懷疑的 IgG4SC 病例一定要爭取得到組織活檢，做 IgG4 相關性病理檢查明確診斷，即使很多情況下病理活檢成功率和陽性活檢率低。對于 IgG4SC 與肝門膽管癌的術前鑒別診斷仍任重道遠，仍需探討更為準確的檢測手段來鑒別這兩種疾病。
6.5 IgG4SC 的治療
日本指南[15]和國際共識[16]均推薦使用甾體類抗炎藥作為有癥狀如梗阻性黃疸、腹痛、背部疼或合并未治療的自身免疫性胰腺炎 IgG4SC 患者的一線治療措施，利妥昔單抗也可作為誘導緩解的藥物[17]。在開始甾體類抗炎藥物治療之前，需控制糖尿病患者的血糖水平，對于重度梗阻性黃疸的患者建議先行膽道引流[18]。IgG4 相關性疾病復發率高，1 年內復發率為 30%～50%[15]，但復發的危險因素尚不完全清楚，血清 IgG4 和循環免疫復合物可作為檢測復發的指標，低劑量甾體類藥物維持治療能降低復發率[16]。對于復發患者缺乏療效確切的治療措施，國際指南建議加大甾體類抗炎藥物劑量、使用利妥昔單抗或者使用免疫抑制劑作為復發患者的二線治療措施[17]。
6.6 術后消化道出血的經驗總結
胃十二指腸假性動脈瘤臨床上較為罕見，約占所有動脈瘤的 1.5%[19]，通常由血管損傷或腐蝕引起，如胰腺炎、自身免疫疾病、血管介入、腹腔鏡膽囊切除術、肝移植術[20-21]。有回顧性研究[22]顯示，胃十二指腸假性動脈瘤破裂繼發消化道出血是最常見臨床表現（52%），腹痛為第二常見臨床表現（46%），其他表現有胃流出道梗阻、壓迫癥狀、腫塊，少部分（7.5%）患者無癥狀。假性動脈瘤破裂風險為 40%，嚴重程度與出血量和破裂部位有關，而與動脈瘤大小無關[23]。假性動脈瘤破入十二指腸死亡率最高（為 21%），主要表現為嘔血、黑便、失血性休克[24]；其次為破入腹腔和腹膜后，死亡率為 19%[25]。雖然對比增強磁共振三維血管成像和薄層 CT 能較準確診斷腹腔內血管病變[26-27]，但血管造影仍然是胃十二指腸假性動脈瘤診斷的金標準，因該技術既能清楚顯示動脈的解剖結構，又可行動脈栓塞治療[28]。行介入動脈栓塞止血效果不佳者可考慮行手術治療。
本例 IgG4SC 行肝門膽管癌術后 1 個月消化道出血患者，表現為嘔血，胃鏡未見應激性潰瘍出血，行 DSA 確診為胃十二指腸假性動脈瘤破入十二指腸導致消化道出血，動脈栓塞后好轉出院。分析其可能原因為術中骨骼化血管時胃十二指腸動脈因固定于胰腺上緣，受到用力牽拉而致外膜受損或電刀熱性灼傷血管外膜，對此筆者的體會是，降低醫源性胃十二指腸假性動脈瘤發生率可能的措施有：① 骨骼化血管過程中注意動脈保護，胃十二指腸動脈固定于胰腺上緣，牽拉血管時容易將其外膜牽拉受損，或部分有動脈硬化患者的外膜更易受損，在膽管腫瘤血管骨骼化過程中一定注意勿用力牽拉血管，避免胃十二指腸動脈因固定于胰腺上緣容易使動脈外膜受損而術后發生動脈瘤。② 注意血管周圍精細解剖，避免電刀、超聲刀等電量對動脈外膜造成的熱損傷；血管懸吊時選用硅膠懸吊帶，防止過度牽拉；避免使用細絲線用力結扎較粗血管；避免使用鑷子及血管鉗直接鉗夾動脈壁；合理選擇血管阻斷器械，選擇對血管內膜損傷較小的器械，阻斷時應緩慢夾閉直至末梢動脈搏動消失。③ 盡量避免吻合口漏后消化液對動脈的腐蝕，造成動脈瘤出血；引流管的材料選擇合適，放置于適當的位置并妥善固定，避免壓迫周圍重要組織臟器；一旦懷疑動脈瘤破裂應盡早行介入診斷及治療，出血停止后再行介入治療可能找不到出血點，如介入治療發現假性動脈瘤應給予栓塞治療，避免再出血。
7 小結
肝門區占位伴梗阻性黃疸病例不僅要考慮肝門膽管癌，還需注意與 IgG4SC 鑒別診斷。對懷疑為 IgG4SC 的患者，建議常規篩查血清 IgG4 相關性指標，對血清 IgG4 升高病例嘗試行 ERCP 活檢或經皮經肝穿刺膽道鏡活檢后加做 IgG4 相關性病理診斷。但對術前無法最終明確診斷的病例仍需剖腹探查，術中行快速冰凍病理學檢查明確診斷，以免漏診肝門膽管癌而造成嚴重后果。目前對于 IgG4SC 與肝門膽管癌的術前鑒別診斷任重道遠，仍需更為準確的檢測手段來鑒別這兩種疾病，力爭做到不漏診也不誤診。
志謝：感謝四川大學華西醫院內鏡中心胡兵教授參與對本病例的MDT分析。
免疫球蛋白 G4 硬化性膽管炎（immunoglobulinG4 sclerosing cholangitis，IgG4SC）屬于 IgG4 相關性疾病的一種臨床類型，是一種多器官免疫相關性疾病，最早由日本學者 Zen 等[1]首次報道。自此以后，IgG4SC 逐漸受到重視并被歸為第三種特殊類型的硬化性膽管炎，其發病機制與免疫炎癥反應相關，甾體類激素治療對大部分患者有效[2]。根據 IgG4SC 病變狹窄部位可將其分為四型：1 型，膽總管下段狹窄；2 型，肝內外膽管彌漫性狹窄；3 型，肝門膽管合并膽總管下段狹窄；4 型，僅有肝門部膽管狹窄。由于 IgG4SC 發病率低、缺乏特異臨床表現及特異性檢驗標志物、術前病理診斷難以獲得等特點，其中的 2 型 IgG4SC 易被誤診為原發性硬化性膽管炎，而 3 型和 4 型 IgG4SC 易被誤診為膽管癌[3]。IgG4SC 與肝門膽管癌在影像學上基本無法區分，該病被誤診為肝門膽管癌的病例不在少數，多數患者為術前診斷為肝門膽管癌而術后病理確診為 IgG4SC。過去筆者對 IgG4SC 認識不足，現雖逐步被重視，但在很多術前懷疑為 IgG4SC 病例中，即使行各種 IgG4 相關性血清指標檢測，部分病例仍很難與肝門膽管癌相鑒別，給臨床診治帶來極大困擾，且誤診導致治療效果差，患者承擔不必要的手術創傷和術后并發癥風險[4]。筆者現對四川大學華西醫院（簡稱“我院”）收治的 1 例術前誤診為肝門膽管癌的 IgG4SC 術后發生消化道出血患者進行分析并復習相關文獻，以提高對本病的認知度；同時提醒在肝膽腫瘤手術骨骼化血管過程中，應特別注意保護手術區域血管，以避免術后假性動脈瘤形成。
1 臨床資料
1.1 病史簡介
患者，男，65 歲。因“黃疸伴皮膚瘙癢 20+ d”于我院就診。患者無明顯誘因出現全身皮膚及鞏膜黃染，伴皮膚瘙癢、小便色黃。無腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、厭油、納差、腹瀉、便血等其他不適。外院 MRI 示：肝門區占位、左右肝管不能匯合，診斷考慮膽管癌，患者自起病以來體質量下降約 7 kg。
既往行闌尾切除術、右側腹股溝斜疝修補術，5 年前確診為矽肺，無胰腺炎病史。吸煙 40 余年，平均 20 支/d；飲酒 30 余年，平均 100 g/d。無家族遺傳病病史。
查體：體溫 36.9 ℃，脈博 66 次/min，呼吸 20 次/min，血壓 108/67 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。患者神志清楚，皮膚、鞏膜中度黃染，全身淺表淋巴結未捫及腫大。心界不大，心率齊，各瓣膜區未聞及雜音，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音及胸膜摩擦音。腹部平坦，右下腹及右側腹股溝區可見手術疤痕，未見胃腸型及淺靜脈曲張。全腹柔軟，無壓痛，無反跳痛及肌衛，腹部未觸及包塊，肝脾肋下未觸及，Murphy 征陰性，肝腎區無叩痛，移動性濁音陰性，腸鳴音正常。
1.2 實驗室檢查
血常規：紅細胞 4.41×1012/L，血紅蛋白 137 g/L，血小板 128×109/L，白細胞 7.49×109/L。血生化：總膽紅素（TB）207.8 μmol/L，直接膽紅素（DB）186.1 μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）217 U/L，門冬氨酸氨基轉移酶（AST） 106 U/L，堿性磷酸酶 362 U/L，谷氨酰轉肽酶 476 U/L，白蛋白 38.9 g/L。腫瘤標志物：血清 CA199為 262.1 U/mL，甲胎蛋白、癌胚抗原以及 CA12-5 正常。凝血功能：凝血酶原時間為 10.2 s，活化部分凝血活酶時間為 27.1 s，國際標準化比值為 0.86。
1.3 術前影像學檢查
術前 MRI 上腹部增強掃描示：肝門區膽管壁增厚，局部見不規則軟組織信號結節影，約 18 mm×14 mm大，彌散加權成像示彌散受限，增強后明顯強化，局部膽管中斷，肝內膽管廣泛擴張（圖 1a），左右肝管不能匯合；膽囊未見增大，壁厚均勻，其內未見異常信號。根據上述影像學表現，臨床診斷考慮肝門膽管癌可能，并伴肝內膽管廣泛擴張；多發肝囊腫。磁共振胰膽管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）檢查提示肝門膽管未見顯影，肝門膽管以上的肝內膽管明顯擴張（圖 1b）。
圖1
示患者手術前后的影像學檢查及組織病理學和免疫組化檢查結果
a：MRI T2加權成像見肝內膽管擴張（白箭）；b：MRCP 見肝內膽管擴張，肝門部膽管未見顯影，膽總管中、下段及胰管顯影清楚（白箭所指示擴張的肝內膽管，紅箭所指示閉塞未見顯影的肝門膽管部位）；c：鏡下見病變組織炎性細胞浸潤，局部肉芽組織增生及小膽管增生，肝組織廣泛淤膽并膽栓形成（HE 染色 ×100）；d：IgG4 免疫標記染色陽性（免疫組織化學染色 ×200）；e：栓塞前 DSA 見一直徑約 2 cm 的假性動脈瘤（紅箭）；f：栓塞后 DSA 見假性動脈瘤消失（黑箭）
2 手術及結果
2.1 手術情況
術中探查見膽總管下段未見明顯擴張。左右肝管分叉處膽管捫及一約 3.5 cm×4.0 cm×3.6 cm 大質硬包塊，沿膽管壁向肝內侵犯至左右肝管二級分支以上，向下未見侵犯。包塊累及門靜脈左支和左肝動脈，與門靜脈主干、肝固有動脈、右肝動脈及門靜脈右支邊界清楚。肝十二指腸韌帶周圍、腹腔干、肝總動脈旁及胰腺上緣見長大淋巴結 3 枚，質地較脆。綜合術前檢查及術中探查結果，臨床診斷考慮為肝門膽管癌 Bismush Ⅳ型，腫瘤侵犯門靜脈左支，故行肝門膽管癌根治術+門靜脈局部切除修復術，膽管斷端術中冰凍病理檢查結果未見腫瘤累及，最終診斷待石蠟切片病理學檢查確診。
2.2 結果
手術過程順利，術后臨床診斷：肝門膽管癌 Bismush Ⅳ型；矽肺。術后患者病情平穩，患者于術后第 4 天肛門排氣后拔除胃管，開始進流質飲食。未出現感染、肝功能衰竭、膽腸吻合口漏等并發癥，術后第 6 天復查肝功能：TB 65.0 μmol/L，DB 58.1 μmol/L，AST、ALT 恢復至正常水平，于術后第 12 天出院。
術后病理學檢查結果：未見腫瘤，考慮 IgG4SC。術后第 10 天查血清 IgG4 為 3.13 g/L（正常值為 0.035～1.500 g/L）。進一步追問病史，患者既往無自身免疫性胰腺炎等自身免疫性疾病史，術后反觀該病例診斷仍無法鑒別 IgG4SC 與肝門膽管癌。
3 病理診斷結果
3.1 大體檢查
縱行剖開切除病變膽管，見包塊切面呈灰褐色，來源于膽管壁，堵塞管腔，并沿膽管壁彌漫性浸潤生長，膽總管下段黏膜光滑，肉眼未見明顯異常。
3.2 顯微鏡檢查
右肝管斷端及增厚的膽管：慢性膽管炎伴膽管周圍炎，局部肉芽組織增生及小膽管增生（圖 1c）。肝切緣及肝組織：肝組織廣泛瘀膽伴膽栓形成，匯管區慢性炎癥反應。單純囊腫。慢性膽管炎。
3.3 免疫組織化學檢查
IgG 及 IgG4：IgG4（+）的漿細胞比例>50%，總數>50 個/HPF。結合血清 IgG4 檢測結果，支持 IgG4SC 的診斷（圖 1d）。
4 術后隨訪及并發癥處理
患者于術后 1 個月因嘔血、消化道出血再次入我院，表現為黑便。入院血常規提示血紅蛋白 69 g/L，白細胞 11.2×109/L，肝功能正常。胃鏡檢查未見明確出血點及潰瘍；CT 檢查未見腹腔積液及術區積液；數字減影血管造影（DSA）顯示胃十二指腸假性動脈瘤破裂（圖 1e）。診斷明確后，同時予以血管內栓塞，再次 DSA 顯示胃十二指腸假性動脈瘤消失（圖 1f）。2 d 后出血停止，住院 5 d 后出院。術后隨訪 2 年，未再出現出血等并發癥，生活質量良好。
5 病例誤診及術后并發消化道出血 MDT 討論
對本例誤診病例組織我院相關科室進行 MDT 討論，參加成員有：放射科黃子星主治醫師、消化內科胡兵教授、膽道外科李富宇教授，由靳艷文主管醫生介紹病史，冉從盾醫生記錄匯總。
5.1 放射科醫生
我院放射科黃子星主治醫師熟悉病情，閱片后認為：該例患者術前 MRI 顯示肝門區占位，影像學及臨床資料上很難區分 IgG4SC 與肝門膽管癌，IgG4SC 的最終診斷需要病理檢查結果明確。
5.2 消化內科醫生
我院消化內科胡兵教授回顧該病例后認為：該病例術前區分 IgG4SC 與肝門膽管癌較為困難，建議診斷為肝門膽管癌病例常規篩查血清 IgG4 相關性指標，對血清 IgG4 升高的病例嘗試行內鏡逆行性胰膽管造影（ERCP）活檢。但對術前無法最終明確診斷的病例，仍需剖腹探查，術中行快速冰凍病理學檢查以明確診斷，以免漏診肝門膽管癌而造成嚴重后果。該病例術后發生消化道出血，以嘔血為主要表現，在胃鏡檢查排除應激性潰瘍出血的同時需積極行介入診斷及治療，時機應選在出血早期，以免出血停止后介入檢查無法明確出血部位。該病例介入檢查發現假性動脈瘤形成，介入檢查的同時進行栓塞治療，避免了再出血。
5.3 專科醫生
我院膽道外科李富宇教授回顧分析該病例后認為，該病例術后病理學檢查確診為 IgG4SC，術后補查血清 IgG4 僅輕度升高，術前 MRI 示肝門區占位、患者梗阻性黃疸、CA199 升高、體質量下降、回顧病史無免疫性胰腺炎等免疫性疾病史，所有檢查支持肝門膽管癌診斷，術前基本無法區分 IgG4SC 與肝門膽管癌，即使術前懷疑 IgG4SC 而嘗試性行 ERCP 活檢其成功率不高，若能取到組織行 IgG4 相關性病理學檢查可能會明確診斷，避免手術。該例患者術中未見胃十二指腸動脈外膜損傷，術后 1 個月并發胃十二指腸假性動脈瘤破入十二指腸出血的原因可能系術中骨骼化血管過程中，胃十二指腸動脈固定于胰腺上緣，牽拉血管時將其外膜牽拉受損，或部分患者有動脈硬化，外膜更易受損。因此，在膽管腫瘤手術行血管骨骼化過程中一定注意勿用力牽拉血管，避免胃十二指腸動脈因固定于胰腺上緣而容易發生動脈外膜受損而致術后假性動脈瘤形成。
6 討論
10 余年前日本學者 Zen 等[1]首次報道 IgG4SC 之后，臨床醫生對該病的認識逐漸增強，但是對該病的病因、流行病學特征、臨床表現、診斷標準等方面的研究仍然不足，誤診為膽管癌或原發性硬化性膽管炎案例并不是少數。由于 IgG4SC 是系統性免疫相關性疾病，甾體類抗炎藥是一線治療方案且預后較好，而膽管癌的最佳治療方案是根治性手術切除。但是 IgG4SC 與肝門膽管癌的術前診斷與鑒別十分困難，因此，正確診斷 IgG4SC 對患者的治療和預后有重要意義，對 IgG4SC 與肝門膽管癌的診斷與鑒別診斷不僅要給予足夠重視，而且仍需探討更多的鑒別診斷方式，既不漏診肝門膽管癌，也不使 IgG4SC 誤診為肝門膽管癌而進行不必要的手術。
6.1 IgG4SC 的發病原因
IgG4SC 的發病原因尚不完全清楚，兩條免疫反應通路可能促進 IgG4SC 的發生：一種是以特定淋巴細胞聚集為特征的促炎性反應及組織破壞過程，另一種是抗炎癥反應的反饋效應[5]。
6.2 IgG4SC 的流行病學特征
IgG4SC 的流行病學資料非常有限，日本的系列病例報道[6]顯示，男女患病比例為 4.8∶1，平均發病年齡 66.2 歲（23.0～88.5 歲），少數患者僅表現為膽管受累，而 87% 的患者合并自身免疫性胰腺炎。
6.3 IgG4SC 的診斷
由于 IgG4SC 的臨床表現、影像學表現與膽管癌和原發性硬化性膽管炎相似，缺乏特異性的診斷學指標，使得 IgG4SC 臨床診斷非常困難。一項研究[4]顯示，術前診斷為膽管癌行手術治療患者中有 42% 術后病理診斷為 IgG4SC 。
關于 IgG4SC 的診斷標準，梅奧診所提出的 HISORt 診斷標準[7]是較早且受到廣泛認同的標準，2012 年日本學者[8]對其進行了修訂，主要內容包括：特征性組織學表現、影像學表現、血清 IgG4 水平升高、膽管以外器官受累及甾體類抗炎藥治療有效。
雖然 MRCP 能為 IgG4SC 的診斷提供有用的信息，但是 ERCP 或經皮經肝穿刺膽管造影能更準確地顯示膽管病變的特征并根據造影結果將 IgG4SC 分成 4 種臨床類型[2]。影像學上表現為彌漫性或節段性膽管狹窄伴狹窄部位遠端膽管擴張，病變節段膽管呈環形、均勻增厚。
血清 IgG4 濃度升高（>1.35 g/L）是診斷 IgG4SC 的標準之一，但值得注意的是，血清 IgG4 水平升高對于原發性硬化性膽管炎和肝門膽管癌鑒別診斷的價值有限[9-10]。
病理學診斷系 IgG4SC 的最終標準。病理檢查顯示病變位于膽管黏膜下層，淋巴細胞和 IgG4 陽性漿細胞浸潤，席文狀纖維化，閉塞性靜脈炎。對懷疑有 IgG4SC 可能的肝門膽管癌患者，建議常規篩查血清 IgG4 相關性指標，對血清 IgG4 升高的病例嘗試行 ERCP 活檢或經皮經肝穿刺膽道鏡活檢后加做 IgG4 相關性病理診斷。但對術前無法最終明確診斷的病例，仍需剖腹探查，術中取組織行病理檢查明確診斷，以免漏診肝門膽管癌造成嚴重后果。本例患者術前行 MRI 檢查示肝門區占位、患者梗阻性黃疸、CA199 升高、體質量下降、回顧病史無免疫性胰腺炎等免疫性疾病史，所有檢查支持肝門膽管癌診斷，術前基本無法區分 IgG4SC 與肝門膽管癌，即使術前懷疑 IgG4SC，嘗試性行 ERCP 活檢成功率不高，若能取到組織行 IgG4 相關性病理學檢查可能會明確診斷，避免手術。
6.4 IgG4SC 的鑒別診斷
IgG4SC 主要與膽管癌和原發性硬化性膽管炎鑒別。2 型 IgG4SC 影像學表現為肝內外膽管彌漫性狹窄，與原發性硬化性膽管炎難以鑒別。若膽管造影發現膽管節段狹窄伴串珠樣擴張，CT 或 MRI 見膽管均勻環形增厚，或膽管以外病變如自身免疫性胰腺炎、腹膜后纖維化時，更傾向于 IgG4SC 診斷，但是也有 15% 的原發性硬化性膽管炎患者血清 IgG4 水平會升高，因此不具有鑒別診斷的價值[10]。當 IgG4SC 表現為肝外膽管孤立性狹窄時，不僅需與膽管癌鑒別，而且鑒別十分困難。一項回顧性研究[11]顯示，在 175 例認為是膽管癌行手術治療患者中有 17% 的患者并未找到惡性腫瘤的證據，其中 50% 病理學檢查符合 IgG4SC 的表現，然而只有極少數研究尋求如何鑒別這兩種疾病[12]。可見 IgG4SC誤診為肝門膽管癌仍有一定的發生率，我們要對表現為肝外狹窄性膽管的 IgG4SC 給予足夠重視，與膽管癌鑒別的可靠依據是組織病理學方法，然而膽管細胞刷片檢查敏感性較低。膽道鏡直視下目標病變組織活檢的準確率比 ERCP 更高，但不同研究中心的膽道鏡下活檢對惡性腫瘤的診斷準確率差異較大，敏感性為 66%～90%，特異性為 96%～100%[13-14]。由于膽管組織學活檢技術難度大、并發癥多、特異性低等因素，導致該檢查手段在臨床上應用受到限制，但對懷疑的 IgG4SC 病例一定要爭取得到組織活檢，做 IgG4 相關性病理檢查明確診斷，即使很多情況下病理活檢成功率和陽性活檢率低。對于 IgG4SC 與肝門膽管癌的術前鑒別診斷仍任重道遠，仍需探討更為準確的檢測手段來鑒別這兩種疾病。
6.5 IgG4SC 的治療
日本指南[15]和國際共識[16]均推薦使用甾體類抗炎藥作為有癥狀如梗阻性黃疸、腹痛、背部疼或合并未治療的自身免疫性胰腺炎 IgG4SC 患者的一線治療措施，利妥昔單抗也可作為誘導緩解的藥物[17]。在開始甾體類抗炎藥物治療之前，需控制糖尿病患者的血糖水平，對于重度梗阻性黃疸的患者建議先行膽道引流[18]。IgG4 相關性疾病復發率高，1 年內復發率為 30%～50%[15]，但復發的危險因素尚不完全清楚，血清 IgG4 和循環免疫復合物可作為檢測復發的指標，低劑量甾體類藥物維持治療能降低復發率[16]。對于復發患者缺乏療效確切的治療措施，國際指南建議加大甾體類抗炎藥物劑量、使用利妥昔單抗或者使用免疫抑制劑作為復發患者的二線治療措施[17]。
6.6 術后消化道出血的經驗總結
胃十二指腸假性動脈瘤臨床上較為罕見，約占所有動脈瘤的 1.5%[19]，通常由血管損傷或腐蝕引起，如胰腺炎、自身免疫疾病、血管介入、腹腔鏡膽囊切除術、肝移植術[20-21]。有回顧性研究[22]顯示，胃十二指腸假性動脈瘤破裂繼發消化道出血是最常見臨床表現（52%），腹痛為第二常見臨床表現（46%），其他表現有胃流出道梗阻、壓迫癥狀、腫塊，少部分（7.5%）患者無癥狀。假性動脈瘤破裂風險為 40%，嚴重程度與出血量和破裂部位有關，而與動脈瘤大小無關[23]。假性動脈瘤破入十二指腸死亡率最高（為 21%），主要表現為嘔血、黑便、失血性休克[24]；其次為破入腹腔和腹膜后，死亡率為 19%[25]。雖然對比增強磁共振三維血管成像和薄層 CT 能較準確診斷腹腔內血管病變[26-27]，但血管造影仍然是胃十二指腸假性動脈瘤診斷的金標準，因該技術既能清楚顯示動脈的解剖結構，又可行動脈栓塞治療[28]。行介入動脈栓塞止血效果不佳者可考慮行手術治療。
本例 IgG4SC 行肝門膽管癌術后 1 個月消化道出血患者，表現為嘔血，胃鏡未見應激性潰瘍出血，行 DSA 確診為胃十二指腸假性動脈瘤破入十二指腸導致消化道出血，動脈栓塞后好轉出院。分析其可能原因為術中骨骼化血管時胃十二指腸動脈因固定于胰腺上緣，受到用力牽拉而致外膜受損或電刀熱性灼傷血管外膜，對此筆者的體會是，降低醫源性胃十二指腸假性動脈瘤發生率可能的措施有：① 骨骼化血管過程中注意動脈保護，胃十二指腸動脈固定于胰腺上緣，牽拉血管時容易將其外膜牽拉受損，或部分有動脈硬化患者的外膜更易受損，在膽管腫瘤血管骨骼化過程中一定注意勿用力牽拉血管，避免胃十二指腸動脈因固定于胰腺上緣容易使動脈外膜受損而術后發生動脈瘤。② 注意血管周圍精細解剖，避免電刀、超聲刀等電量對動脈外膜造成的熱損傷；血管懸吊時選用硅膠懸吊帶，防止過度牽拉；避免使用細絲線用力結扎較粗血管；避免使用鑷子及血管鉗直接鉗夾動脈壁；合理選擇血管阻斷器械，選擇對血管內膜損傷較小的器械，阻斷時應緩慢夾閉直至末梢動脈搏動消失。③ 盡量避免吻合口漏后消化液對動脈的腐蝕，造成動脈瘤出血；引流管的材料選擇合適，放置于適當的位置并妥善固定，避免壓迫周圍重要組織臟器；一旦懷疑動脈瘤破裂應盡早行介入診斷及治療，出血停止后再行介入治療可能找不到出血點，如介入治療發現假性動脈瘤應給予栓塞治療，避免再出血。
7 小結
肝門區占位伴梗阻性黃疸病例不僅要考慮肝門膽管癌，還需注意與 IgG4SC 鑒別診斷。對懷疑為 IgG4SC 的患者，建議常規篩查血清 IgG4 相關性指標，對血清 IgG4 升高病例嘗試行 ERCP 活檢或經皮經肝穿刺膽道鏡活檢后加做 IgG4 相關性病理診斷。但對術前無法最終明確診斷的病例仍需剖腹探查，術中行快速冰凍病理學檢查明確診斷，以免漏診肝門膽管癌而造成嚴重后果。目前對于 IgG4SC 與肝門膽管癌的術前鑒別診斷任重道遠，仍需更為準確的檢測手段來鑒別這兩種疾病，力爭做到不漏診也不誤診。
志謝：感謝四川大學華西醫院內鏡中心胡兵教授參與對本病例的MDT分析。
