引用本文： 劉晶晶, 劉漪珊, 朱磊, 魯嘉駒, 師將, 薛鴻, 岳翰遜, 劉健. 302例老年食管癌患者生存時間的影響因素分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2019, 26(1): 83-87. doi: 10.7507/1007-4848.201804058 復制
食管癌是高發的消化道惡性腫瘤之一，死亡率居全球第 6 位[1-2]，在我國惡性腫瘤死亡率中位居第 4 位[3]，盡管隨著醫療技術的進步，針對食管癌的研究越來越精準，但是無論在發達國家還是發展中國家，對于食管癌的治療現狀依舊不盡人意，并且發病趨勢越來越老齡化，在 75～80 歲之間達到發病高峰[4]。大量證據推薦以手術為基礎的新輔助放化療或根治性同步放化療做為目前中晚期食管癌的主要治療方式[5]。對于老年患者而言，各項機能已遠不如年輕患者，上述治療方式是否完全適合老年患者依舊需要探索討論。患者治療后的生存預后是評價治療效果的重要指標，其又與各種因素相關，本研究通過對老年食管癌患者進行回顧性分析，研究影響老年患者預后生存的主要因素，以及分析目前臨床上針對老年患者的不同治療方式選擇的現狀和治療效果的對比。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
收集 2012 年 1 月至 2016 年 10 月在蘭州大學第一醫院、甘肅省腫瘤醫院入院治療的食管癌患者，包括患者基本信息、臨床分期、腫瘤部位、治療方式，并隨訪收集患者總生存期（overall survival，OS）及腫瘤無進展生存期（progress-free survival，PFS）。
?
納入與排除標準：（1）納入患者的患者資料均完整，能夠獲得研究所需的基本信息；（2）所有患者均臨床確診為食管鱗癌，據國際抗癌聯盟-美國癌癥聯合會（UICC-AJCC）推出的第 7 版食管癌 TNM 分期[6]，根據患者入院的內鏡檢查，病理活檢及相關影像學檢查確診為食管鱗狀細胞癌患者；（3）至隨訪結束或死亡，所有患者均只接受單純放療或單純化療或單純手術治療；（4）患者年齡均≥60 歲，排除患有嚴重其他等器官疾病或患有其他惡性腫瘤的患者。
1.2 治療方法
單純放療組根據患者情況行姑息性放療、三維適形放療（three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT）或者普通二維放療，所有放療方式均避開骨髓照射。（1）姑息性放療照射范圍為長度超過病變兩端各 2～3 cm 左右，照射劑量為 DT50～60 Gy/25～30 次/5～6 周；（2）二維普通照射：縱向超過病變 3～4 cm，橫向外放 1～2 cm，照射劑量為 DT30 Gy/15 次；（3）3D-CRT：通過 CT 重建患者腫瘤的三維結構，照射劑量根據具體部位設定。
單純化療組根據患者情況進行全面分析后行適合患者的化療方案，化療藥物不限。
單純手術組行經右胸、腹正中、左頸三切口食管癌根治術（McKeown 術：采用氣管插管全身麻醉，經右側胸第 6 肋間后外側做胸壁切口，進胸后游離食管，再取平臥位取上腹部正中切口，游離胃，采用頸部胃-食管吻合）或在腔鏡下行食管癌切除術，常規行二野淋巴結清掃術。
1.3 隨訪
采用電話或門診復查形式對所有患者進行隨訪，隨訪內容包括基本信息（年齡、性別、戶籍、入院生活質量）、診斷情況（腫瘤位置、腫瘤分期）、治療情況（放療、化療、手術）。
隨訪日期截至 2017 年 3 月 1 日。OS 為確診日期或首次治療開始日期至死亡日期或隨訪終止之間的時間；PFS 定義為自患者入院起至患者出現腫瘤復發或遠處轉移或隨訪終止時間。
1.4 統計學分析
使用 SPSS23.0 統計軟件進行統計分析，采用 Kaplan-Meier 法對生存率進行估計并進行單因素分析，生存曲線用 log-rank 進行檢驗，在單因素分析后對生存時間有意義的因素進行 Cox 比例風險模型的多因素分析。計數資料采用卡方檢驗，以 P<0.05 表示差異有統計學意義。
2 結果
2.1 隨訪
按照納入排除標準，共收集到 302 例符合條件的患者，隨訪時間為 5～63 個月，其中失訪 31 例，失訪率 10.3%，男 231 例、女 71 例，平均年齡（66.0±6.0）歲，根據患者接受的治療方式將患者分為三組，其中單純化療組 86 例，單純手術組 148 例，單純放療組 68 例。三組患者在年齡、性別、生存質量卡氏評估（KPS）評分以及腫瘤臨床分期方面差異有統計學意義（P<0.05）；見表 1。
表1
納入患者一般特征［n（%）］
2.2 生存預后的影響因素分析
2.2.1 總生存期
所有患者中位 OS 為 20 個月，采用 Kaplan-Meire 法分別對可能影響食管癌患者總生存期的因素進行單因素分析（表 2），將單因素分析中可能影響因素進行多因素 Cox 風險比例模型綜合分析，分析結果顯示：患者年齡、治療方式是影響食管癌患者 OS 的主要因素（P<0.05）；見表 3。
表2
食管癌患者 OS 及 PFS 的單因素分析
表3
食管癌患者 OS 的多因素 Cox 風險比例回歸模型檢驗
2.2.2 無進展生存期（PFS）
PFS 為 14 個月，并對影響患者 PFS 的因素做相同分析（表 2），分析結果顯示：患者年齡、治療方式依舊是影響患者 PFS 的主要因素；見表 4。
表4
食管癌患者 PFS 的多因素 Cox 風險比例回歸模型檢驗
2.2.3 預后因素分組生存曲線
對食管癌患者生存預后獨立影響因素分別作生存曲線比較，并采用 log-rank 進行檢驗；見圖 1、圖 2。
圖1
不同治療方式生存曲線比較
圖2
不同年齡生存曲線比較
3 討論
本研究發現，患者年齡、治療方式是影響患者生存時間的獨立危險因素。研究中年齡>70 歲患者的生存期明顯短于≤70 歲的患者的生存時間，老年患者常伴隨各器官功能減退、免疫力下降，以及各種慢性疾病，在選擇治療策略時，臨床醫生除了根據腫瘤的病理特征、臨床分期進行治療策略的選擇，還要考慮到患者基礎生理狀態以及要衡量不同治療方式對患者預后生存、生活質量的意義。臨床治療中，普遍存在當患者年齡過大時，偏向選擇相對保守的治療策略，這有可能會造成某些年齡較大的患者并未接受到更適合的治療，進而影響患者生存時間。本研究得出年齡與生存時間成負相關，其一方面考慮到患者自身的身體狀況，其次還要考慮到是否因為患者年齡過大，臨床治療方式的選擇也影響了患者生存時間。
本研究納入的患者均為選擇單一治療方式的患者，單純化療與單純手術相比，無論是單因素分析還是 Cox 風險比例綜合分析，兩者之間差別不大，但是單純放療與二者相比，卻有明顯的差異。在單純放療組中，納入的患者年齡>70 歲的患者比例遠遠高于單純化療及單純手術組（63.2% vs. 40.1% vs. 35.7%）。患者腫瘤臨床分期在 3 組之間也有明顯差異，臨床分期已證實與預后生存相關[7]，單純放療組中Ⅳ期食管癌患者比例遠超另外兩組（14.8% vs. 2.3% vs. 3.4%）。目前放療技術越來越先進，3D-CRT 或調強適形放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）能使放療劑量分布與靶區吻合，大大降低了對腫瘤周圍正常組織的放射損傷，尤其 IMRT 更能從劑量學上優化放療計劃[8]，明顯提高患者耐受度。同時有研究[9]顯示化療對于患者的生存預后并沒有起到改善作用，甚至有可能增加患者因轉移死亡的比例，提醒臨床醫生對老年患者的化療藥物使用應更加慎重。也有研究表明[10-11]，對于合并癥較少的老年食管癌患者，放化療聯合可以考慮應用，但對于大多數老年晚期患者而言，單純放療依舊是一種不錯的選擇。
在本研究中，中上段食管癌中位生存期遠超下段食管癌（27 個月 vs. 30 個月vs. 20 個月），與之前研究[12-15]結果相同，這可能與食管解剖結構相關，下段食管空間相對于中上段食管較大。因此，下段食管癌的病變范圍相對于中上段可能更大，發現時機會相對較晚，因此下段食管癌的預后低于中上段食管癌。男性發病率遠高于女性是食管癌發病的重要特征[16]，但在此研究中性別并不是患者生存時間的獨立危險因素，也許與本次研究納入的樣本量過少，無法達到檢驗效能有關。
大量研究基本肯定了以手術為基礎的放化療聯合對年輕食管癌患者或者身體素質較好的患者具有顯著的療效[17-18]，對于晚期食管癌有研究提倡采用單純放療或放化療聯合[19]，但是對于老年晚期食管癌患者而言，同時具有老年人身體素質較差、器官功能衰退、治療的耐受度降低的缺點和晚期食管癌的發病特征，以上均會影響患者的治療方式的選擇以及治療效果，因此需要多樣本量以及更高質量的研究去探索討論適合老年食管癌患者的治療方式。
本研究為臨床回顧性研究，不能根據患者基本情況進行隨機分組，因此三組患者基本情況存在明顯差異，最終結果數據也存在偏倚，尤其單純放療組大部分為年齡>70 歲、KPS 評分較低的Ⅳ期患者，這對三種治療方式針對老年患者的優劣性產生較大影響；其次本次研究納入樣本量較少，大部分為電話隨訪，事件發生的具體時間易因為家屬記憶偏差產生回憶偏移，最終影響分析結果。食管癌患病年齡趨于老齡化，且居民壽命相對于以前也大有延長，因此老年食管的治療是臨床治療主要任務，因此依舊需要大樣本多中心的前瞻性研究，為臨床治療老年食管癌患者提供參考。
食管癌是高發的消化道惡性腫瘤之一，死亡率居全球第 6 位[1-2]，在我國惡性腫瘤死亡率中位居第 4 位[3]，盡管隨著醫療技術的進步，針對食管癌的研究越來越精準，但是無論在發達國家還是發展中國家，對于食管癌的治療現狀依舊不盡人意，并且發病趨勢越來越老齡化，在 75～80 歲之間達到發病高峰[4]。大量證據推薦以手術為基礎的新輔助放化療或根治性同步放化療做為目前中晚期食管癌的主要治療方式[5]。對于老年患者而言，各項機能已遠不如年輕患者，上述治療方式是否完全適合老年患者依舊需要探索討論。患者治療后的生存預后是評價治療效果的重要指標，其又與各種因素相關，本研究通過對老年食管癌患者進行回顧性分析，研究影響老年患者預后生存的主要因素，以及分析目前臨床上針對老年患者的不同治療方式選擇的現狀和治療效果的對比。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
收集 2012 年 1 月至 2016 年 10 月在蘭州大學第一醫院、甘肅省腫瘤醫院入院治療的食管癌患者，包括患者基本信息、臨床分期、腫瘤部位、治療方式，并隨訪收集患者總生存期（overall survival，OS）及腫瘤無進展生存期（progress-free survival，PFS）。
?
納入與排除標準：（1）納入患者的患者資料均完整，能夠獲得研究所需的基本信息；（2）所有患者均臨床確診為食管鱗癌，據國際抗癌聯盟-美國癌癥聯合會（UICC-AJCC）推出的第 7 版食管癌 TNM 分期[6]，根據患者入院的內鏡檢查，病理活檢及相關影像學檢查確診為食管鱗狀細胞癌患者；（3）至隨訪結束或死亡，所有患者均只接受單純放療或單純化療或單純手術治療；（4）患者年齡均≥60 歲，排除患有嚴重其他等器官疾病或患有其他惡性腫瘤的患者。
1.2 治療方法
單純放療組根據患者情況行姑息性放療、三維適形放療（three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT）或者普通二維放療，所有放療方式均避開骨髓照射。（1）姑息性放療照射范圍為長度超過病變兩端各 2～3 cm 左右，照射劑量為 DT50～60 Gy/25～30 次/5～6 周；（2）二維普通照射：縱向超過病變 3～4 cm，橫向外放 1～2 cm，照射劑量為 DT30 Gy/15 次；（3）3D-CRT：通過 CT 重建患者腫瘤的三維結構，照射劑量根據具體部位設定。
單純化療組根據患者情況進行全面分析后行適合患者的化療方案，化療藥物不限。
單純手術組行經右胸、腹正中、左頸三切口食管癌根治術（McKeown 術：采用氣管插管全身麻醉，經右側胸第 6 肋間后外側做胸壁切口，進胸后游離食管，再取平臥位取上腹部正中切口，游離胃，采用頸部胃-食管吻合）或在腔鏡下行食管癌切除術，常規行二野淋巴結清掃術。
1.3 隨訪
采用電話或門診復查形式對所有患者進行隨訪，隨訪內容包括基本信息（年齡、性別、戶籍、入院生活質量）、診斷情況（腫瘤位置、腫瘤分期）、治療情況（放療、化療、手術）。
隨訪日期截至 2017 年 3 月 1 日。OS 為確診日期或首次治療開始日期至死亡日期或隨訪終止之間的時間；PFS 定義為自患者入院起至患者出現腫瘤復發或遠處轉移或隨訪終止時間。
1.4 統計學分析
使用 SPSS23.0 統計軟件進行統計分析，采用 Kaplan-Meier 法對生存率進行估計并進行單因素分析，生存曲線用 log-rank 進行檢驗，在單因素分析后對生存時間有意義的因素進行 Cox 比例風險模型的多因素分析。計數資料采用卡方檢驗，以 P<0.05 表示差異有統計學意義。
2 結果
2.1 隨訪
按照納入排除標準，共收集到 302 例符合條件的患者，隨訪時間為 5～63 個月，其中失訪 31 例，失訪率 10.3%，男 231 例、女 71 例，平均年齡（66.0±6.0）歲，根據患者接受的治療方式將患者分為三組，其中單純化療組 86 例，單純手術組 148 例，單純放療組 68 例。三組患者在年齡、性別、生存質量卡氏評估（KPS）評分以及腫瘤臨床分期方面差異有統計學意義（P<0.05）；見表 1。
表1
納入患者一般特征［n（%）］
2.2 生存預后的影響因素分析
2.2.1 總生存期
所有患者中位 OS 為 20 個月，采用 Kaplan-Meire 法分別對可能影響食管癌患者總生存期的因素進行單因素分析（表 2），將單因素分析中可能影響因素進行多因素 Cox 風險比例模型綜合分析，分析結果顯示：患者年齡、治療方式是影響食管癌患者 OS 的主要因素（P<0.05）；見表 3。
表2
食管癌患者 OS 及 PFS 的單因素分析
表3
食管癌患者 OS 的多因素 Cox 風險比例回歸模型檢驗
2.2.2 無進展生存期（PFS）
PFS 為 14 個月，并對影響患者 PFS 的因素做相同分析（表 2），分析結果顯示：患者年齡、治療方式依舊是影響患者 PFS 的主要因素；見表 4。
表4
食管癌患者 PFS 的多因素 Cox 風險比例回歸模型檢驗
2.2.3 預后因素分組生存曲線
對食管癌患者生存預后獨立影響因素分別作生存曲線比較，并采用 log-rank 進行檢驗；見圖 1、圖 2。
圖1
不同治療方式生存曲線比較
圖2
不同年齡生存曲線比較
3 討論
本研究發現，患者年齡、治療方式是影響患者生存時間的獨立危險因素。研究中年齡>70 歲患者的生存期明顯短于≤70 歲的患者的生存時間，老年患者常伴隨各器官功能減退、免疫力下降，以及各種慢性疾病，在選擇治療策略時，臨床醫生除了根據腫瘤的病理特征、臨床分期進行治療策略的選擇，還要考慮到患者基礎生理狀態以及要衡量不同治療方式對患者預后生存、生活質量的意義。臨床治療中，普遍存在當患者年齡過大時，偏向選擇相對保守的治療策略，這有可能會造成某些年齡較大的患者并未接受到更適合的治療，進而影響患者生存時間。本研究得出年齡與生存時間成負相關，其一方面考慮到患者自身的身體狀況，其次還要考慮到是否因為患者年齡過大，臨床治療方式的選擇也影響了患者生存時間。
本研究納入的患者均為選擇單一治療方式的患者，單純化療與單純手術相比，無論是單因素分析還是 Cox 風險比例綜合分析，兩者之間差別不大，但是單純放療與二者相比，卻有明顯的差異。在單純放療組中，納入的患者年齡>70 歲的患者比例遠遠高于單純化療及單純手術組（63.2% vs. 40.1% vs. 35.7%）。患者腫瘤臨床分期在 3 組之間也有明顯差異，臨床分期已證實與預后生存相關[7]，單純放療組中Ⅳ期食管癌患者比例遠超另外兩組（14.8% vs. 2.3% vs. 3.4%）。目前放療技術越來越先進，3D-CRT 或調強適形放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）能使放療劑量分布與靶區吻合，大大降低了對腫瘤周圍正常組織的放射損傷，尤其 IMRT 更能從劑量學上優化放療計劃[8]，明顯提高患者耐受度。同時有研究[9]顯示化療對于患者的生存預后并沒有起到改善作用，甚至有可能增加患者因轉移死亡的比例，提醒臨床醫生對老年患者的化療藥物使用應更加慎重。也有研究表明[10-11]，對于合并癥較少的老年食管癌患者，放化療聯合可以考慮應用，但對于大多數老年晚期患者而言，單純放療依舊是一種不錯的選擇。
在本研究中，中上段食管癌中位生存期遠超下段食管癌（27 個月 vs. 30 個月vs. 20 個月），與之前研究[12-15]結果相同，這可能與食管解剖結構相關，下段食管空間相對于中上段食管較大。因此，下段食管癌的病變范圍相對于中上段可能更大，發現時機會相對較晚，因此下段食管癌的預后低于中上段食管癌。男性發病率遠高于女性是食管癌發病的重要特征[16]，但在此研究中性別并不是患者生存時間的獨立危險因素，也許與本次研究納入的樣本量過少，無法達到檢驗效能有關。
大量研究基本肯定了以手術為基礎的放化療聯合對年輕食管癌患者或者身體素質較好的患者具有顯著的療效[17-18]，對于晚期食管癌有研究提倡采用單純放療或放化療聯合[19]，但是對于老年晚期食管癌患者而言，同時具有老年人身體素質較差、器官功能衰退、治療的耐受度降低的缺點和晚期食管癌的發病特征，以上均會影響患者的治療方式的選擇以及治療效果，因此需要多樣本量以及更高質量的研究去探索討論適合老年食管癌患者的治療方式。
本研究為臨床回顧性研究，不能根據患者基本情況進行隨機分組，因此三組患者基本情況存在明顯差異，最終結果數據也存在偏倚，尤其單純放療組大部分為年齡>70 歲、KPS 評分較低的Ⅳ期患者，這對三種治療方式針對老年患者的優劣性產生較大影響；其次本次研究納入樣本量較少，大部分為電話隨訪，事件發生的具體時間易因為家屬記憶偏差產生回憶偏移，最終影響分析結果。食管癌患病年齡趨于老齡化，且居民壽命相對于以前也大有延長，因此老年食管的治療是臨床治療主要任務，因此依舊需要大樣本多中心的前瞻性研究，為臨床治療老年食管癌患者提供參考。
