引用本文： 蔡捷, 姜兆磊, 盧榮鑫, 王巍, 湯敏, 馬南, 劉浩, 梅舉, 丁芳寶. 選擇性切除左側星狀神經節下部對心房顫動犬快速心室率的影響. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2019, 26(1): 88-91. doi: 10.7507/1007-4848.201809027 復制
自主神經重構被認為是心房顫動（房顫）發生和維持的重要結構基礎，合理的干預自主神經可以改善房顫的治療效果[1-3]。星狀神經節（stellate ganglion，SG）是由下頸部神經節和第 1 胸神經節融合而成，是人體交感神經鏈的重要樞紐，也是心臟交感神經節前神經元的節前纖維轉換神經元的重要神經節，與房顫的觸發和維持密切相關[4-5]。以往研究已證實，在房顫發生前切除或消融 SG 可以有效抑制房顫的發生[6-7]。然而，在房顫發生后切除或消融 SG 對房顫維持的影響如何，目前尚不明確。在房顫發生后選擇性切除 SG 下部對房顫維持的影響目前尚未見相關文獻報道。此外，在房顫發生后研究干預自主神經對房顫的影響，也更符合疾病的常規診療思路。持續性房顫患者多存在快速心室率，過快的心室率常會引起血流動力學障礙、導致心力衰竭，故持續性房顫時控制快速心室率尤為重要[8]。研究[2]表明，竇房結的功能主要受來自右側 SG 的神經纖維支配，而房室結的功能主要受來自左側 SG 的神經纖維支配。因此，我們擬研究切除左側星狀神經節（left stellate ganglion，LSG）下部對房顫維持時快速心室率的影響，并探究其機制。
1 材料與方法
1.1 實驗對象及干預方法
成年健康雄性比格犬 12 只（上海交通大學醫學院實驗動物科學研究部提供），體重 15～25 kg。隨機等分為 2 組（對照組和實驗組），每組各 6 只。對照組：只應用左心房快速起搏建立犬持續性房顫模型，不做其他處理；實驗組：應用左心房快速起搏建立犬持續性房顫模型，房顫模型建立成功后再切除犬 LSG 下部。該實驗經上海交通大學醫學院附屬新華醫院實驗動物福利倫理委員會批準（XHEC-F-2018-057）。
1.2 建立犬持續的房顫模型
術前 12 h 禁食，4 h 禁飲。在全身麻醉氣管插管連接呼吸機輔助通氣下，經左側第 4 肋間切口開胸，將心外膜起搏導線縫于犬的左心耳，連接心外膜起搏器［Ensen-ESST-79-5，恩識醫療科技（上海）有限公司］，測試起搏參數。逐層關胸，將連接好的心臟起搏器包埋于犬前胸第 5 肋間處的皮下囊袋。待犬術后恢復 1 周后，打開心臟起搏器，以 600 次/min 快速起搏犬的左心房。連續快速起搏 1 周后，關閉心臟起搏器，連續記錄 2 d 犬的 24 h 動態心電圖。若犬的心律一直為房顫心律（即房顫時間維持 48 h 以上），則認為犬持續的房顫模型構建成功。若持續的房顫模型未成功構建，則繼續以 600 次/min 快速起搏 1 周，再次記錄犬的 24 h 動態心電圖，直至犬持續的房顫模型構建成功[9-10]。
1.3 選擇性切除 LSG 下部
持續的房顫模型構建成功后，繼續觀察房顫犬 2 周。觀察結束后，實驗組犬，經左側第 3 肋間開胸后，于第 7 頸椎橫突基部與第 1 肋骨頸之間分離蜂窩組織及脂肪組織，暴露 LSG 并切除 LSG 下部及其主要分支（LSG 下半部分即 T1 胸神經節，圖 1），常規關胸。而對照組犬，在麻醉后經左側第 3 肋間行開關胸，但不切除 LSG 下部。切除前、切除后 30 min，分別記錄犬的心室率。各組犬，術后連續 3 d 使用頭孢呋辛 0.5 g/d 抗感染。
圖1
切除 LSG 下部及其主要分支
1.4 心臟電生理檢測
切除 LSG 下部后，觀察 1 個月。將犬麻醉，經左側第 4 肋間切口開胸，暴露犬的左心耳，將刺激電極縫于犬左心耳處。應用 LabChart 信息采集記錄分析系統（ADInstruments，澳大利亞）和大動物植入式無線心電采集及刺激儀［恩識醫療科技（上海）有限公司］記錄分析犬的心室率，并進行心臟電生理檢測。將房顫犬電復律后，測定房室結（atrioventricular node，AVN）前傳有效不應期（effective refractory period，ERP）：采用 S1S2 程序刺激，基礎周長 S1S1 為 400 ms，刺激強度為 2.5 倍舒張期起搏閾值，S1S2 程控刺激呈 8∶1，步長為 10 ms 遞減掃描，直至 S2 不引起心室激動的最長 S1S2 間期，該最長 S1S2 間期即為房室結前傳有效不應期（AVN 前傳 ERP）。每只犬反復測 3 次，取其平均值。
1.5 統計學分析
運用 SPSS22.0 軟件進行數據的統計學分析。計量數據以均數±標準差（
）表示，先進行方差齊性檢驗，兩組之間比較采用 t 檢驗；計數資料以例數（n，%）表示，兩組之間比較采用 χ2 檢驗，P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 房顫模型構建結果
左心房快速起搏 3～6 周后，所有犬均成功構建成穩定的持續房顫模型。對照組（4.5±1.0）周，實驗組（4.2±0.8）周，兩組差異無統計學意義（P=0.541，t=0.632）。
2.2 不同時間點房顫犬心室率的變化情況
持續房顫模型構建成功后，麻醉前：對照組犬的平均心室率約為（154.2±5.8）次/min，實驗組犬的平均心室率約為（157.3±7.9）次/min（P=0.450，t=–0.787）；麻醉后，切除 LSG 下部前：對照組犬的平均心室率約為（146.0±3.0 次/min），實驗組犬的平均心室率約為（143.7±5.2 次/min），差異無統計學意義（P=0.362，t=0.954）；切除 LSG 下部 30 min 后（對照組不切除，僅觀察 30 min）：對照組犬的平均心室率約為（144.5±4.2）次/min，實驗組犬的平均心室率約為（121.5±8.7）次/min，差異有統計學意義（P<0.001，t=5.829）；切除 LSG 下部 1 個月后（對照組不切除，僅觀察 1 個月）：對照組犬的平均心室率約為（139.2±5.6）次/min，實驗組犬的平均心室率約為（106.5±4.9）次/min，差異有統計學意義（P<0.001，t=10.763）；見圖 2。上述研究結果表明：與對照組相比，切除 LSG 下部 30 min 和 1 個月時，實驗組犬的平均心室率明顯減慢（P<0.001）。
圖2
不同時間點房顫犬心室率的變化情況
2.3 房室結前傳有效不應期（AVN 前傳 ERP）
切除 LSG 下部 1 個月后，將房顫犬電復律后，測定 AVN 前傳 ERP。對照組犬的 AVN 前傳 ERP 約為（251.1±4.6）ms，實驗組犬的 AVN 前傳 ERP 約為（265.6±7.8）ms。與對照組相比，實驗組犬的 AVN 前傳 ERP 明顯延長（P=0.003，t=–3.922）；見圖 3。
圖3
切除 LSG 下部 1 個月后的 AVN 前傳 ERP
3 討論
自主神經系統被認為在房顫的發生和維持中起著非常重要的作用，已成為房顫研究的熱點之一[1-3]。自主神經系統主要包括交感神經系統和副交感神經系統。副交感神經的心臟支主要隨迷走神經分布于心臟，因此心臟受交感神經和迷走神經共同支配，兩者在心臟的分布影響著心臟功能和節律的變化。大量研究已證實，在房顫中，心房存在明顯的交感神經及迷走神經的重構，使心臟自主神經功能失衡，其可能是房顫觸發和維持的重要結構基礎[11-12]，而房顫又可導致心房自主神經重構加重，表現為心房神經異常萌出和交感神經過度支配，進而有利于房顫的維持[2, 13]。因此，進行合理的干預自主神經，改善房顫的自主神經重構，將有利于心房顫動的防治。
SG 是由下頸部神經節和第 1 胸神經節融合而成，是人體交感神經鏈的重要樞紐。心臟交感神經節前神經元主要位于脊髓第 1～4 節胸段，節前纖維在頸胸部交感神經鏈的神經節，特別是 SG 轉換神經元后，發出交感神經的節后纖維進入心肌組織[4-5]。交感神經興奮時，其節后神經纖維可釋放遞質去甲腎上腺素，與心肌細胞膜上的 β 型腎上腺素能受體結合，可導致心率加快，房室交界的傳導加快[14]。因此，切除 SG 可能會在一定程度上減弱其節后神經纖維對心臟電與機械功能的調節作用，從而達到減慢心房率、延緩房室交界傳導的目的，這對提高房顫消融的治療效果有著非常積極的作用。
Jayachandran 等[13]通過動物實驗研究發現，快速心房刺激能導致自主神經重構，表現為心房交感神經活性及其異質性增加，該自主神經重構有益于房顫的觸發。Tan 等[6]研究發現，在心房快速起搏前對犬雙側 SG 下半部分及左側胸段迷走神經進行冷凍消融，結果發現該消融可有效抑制心房快速起搏導致的陣發性房顫或房性心動過速的觸發。此外，Zhou 等[15]在急性實驗中發現，電刺激單側 SG 聯合心房快速起搏可通過增加交感神經活性，有效建立急性房顫模型；而切除單側 SG 則可通過降低交感神經活性抑制房顫的發生。上述研究驗證了 SG 在房顫的發生中起著非常重要的作用，阻斷 SG 對心臟的神經支配可以抑制房顫的觸發，但其具體機制尚未明確闡明，而且此類實驗均是在房顫形成前切除或消融 SG 研究其對房顫發生的預防效果，而對于房顫發生后再選擇性切除 SG 下部對房顫的影響尚未見文獻報道。在本研究中，我們通過快速心房起搏構建了犬持續房顫模型，同時觀察了切除犬 LSG 下部對房顫犬快速心室率的影響。結果發現，與對照組相比，切除 LSG 下部 30 min 和 1 個月時，實驗組犬的平均心室率明顯減慢（P<0.001），表明切除 LSG 下部可以減慢房顫犬的快速心室率，這對有效控制房顫時的快速心室率有重要意義。
此外，房顫時房顫波的頻率不固定，在 450～600 次/min 之間，以不同比例下傳。若心房的沖動在到達房室結時，落在 AVN 前傳 ERP 內，則沖動不能下傳至心室，形成隱匿性傳導；反之，若心房的沖動在到達房室結時，不落在 AVN 前傳 ERP 內，則沖動能夠下傳，激動心室。因此，房室結的不應期越長，形成的隱匿性傳導就越多，心室率也就越慢[16-17]。在本研究中，我們同時研究了切除犬 LSG 下部對房顫犬 AVN 前傳 ERP 的影響，結果發現，切除 LSG 下部 1 個月后，實驗組犬的 AVN 前傳 ERP 較對照組明顯延長（P=0.003），表明切除 LSG 下部可以延長房顫犬的 AVN 前傳 ERP。
綜上所述，切除 LSG 下部可以有效減慢房顫犬的快速心室率，其機制之一可能就是通過延長房顫犬的 AVN 前傳 ERP。
自主神經重構被認為是心房顫動（房顫）發生和維持的重要結構基礎，合理的干預自主神經可以改善房顫的治療效果[1-3]。星狀神經節（stellate ganglion，SG）是由下頸部神經節和第 1 胸神經節融合而成，是人體交感神經鏈的重要樞紐，也是心臟交感神經節前神經元的節前纖維轉換神經元的重要神經節，與房顫的觸發和維持密切相關[4-5]。以往研究已證實，在房顫發生前切除或消融 SG 可以有效抑制房顫的發生[6-7]。然而，在房顫發生后切除或消融 SG 對房顫維持的影響如何，目前尚不明確。在房顫發生后選擇性切除 SG 下部對房顫維持的影響目前尚未見相關文獻報道。此外，在房顫發生后研究干預自主神經對房顫的影響，也更符合疾病的常規診療思路。持續性房顫患者多存在快速心室率，過快的心室率常會引起血流動力學障礙、導致心力衰竭，故持續性房顫時控制快速心室率尤為重要[8]。研究[2]表明，竇房結的功能主要受來自右側 SG 的神經纖維支配，而房室結的功能主要受來自左側 SG 的神經纖維支配。因此，我們擬研究切除左側星狀神經節（left stellate ganglion，LSG）下部對房顫維持時快速心室率的影響，并探究其機制。
1 材料與方法
1.1 實驗對象及干預方法
成年健康雄性比格犬 12 只（上海交通大學醫學院實驗動物科學研究部提供），體重 15～25 kg。隨機等分為 2 組（對照組和實驗組），每組各 6 只。對照組：只應用左心房快速起搏建立犬持續性房顫模型，不做其他處理；實驗組：應用左心房快速起搏建立犬持續性房顫模型，房顫模型建立成功后再切除犬 LSG 下部。該實驗經上海交通大學醫學院附屬新華醫院實驗動物福利倫理委員會批準（XHEC-F-2018-057）。
1.2 建立犬持續的房顫模型
術前 12 h 禁食，4 h 禁飲。在全身麻醉氣管插管連接呼吸機輔助通氣下，經左側第 4 肋間切口開胸，將心外膜起搏導線縫于犬的左心耳，連接心外膜起搏器［Ensen-ESST-79-5，恩識醫療科技（上海）有限公司］，測試起搏參數。逐層關胸，將連接好的心臟起搏器包埋于犬前胸第 5 肋間處的皮下囊袋。待犬術后恢復 1 周后，打開心臟起搏器，以 600 次/min 快速起搏犬的左心房。連續快速起搏 1 周后，關閉心臟起搏器，連續記錄 2 d 犬的 24 h 動態心電圖。若犬的心律一直為房顫心律（即房顫時間維持 48 h 以上），則認為犬持續的房顫模型構建成功。若持續的房顫模型未成功構建，則繼續以 600 次/min 快速起搏 1 周，再次記錄犬的 24 h 動態心電圖，直至犬持續的房顫模型構建成功[9-10]。
1.3 選擇性切除 LSG 下部
持續的房顫模型構建成功后，繼續觀察房顫犬 2 周。觀察結束后，實驗組犬，經左側第 3 肋間開胸后，于第 7 頸椎橫突基部與第 1 肋骨頸之間分離蜂窩組織及脂肪組織，暴露 LSG 并切除 LSG 下部及其主要分支（LSG 下半部分即 T1 胸神經節，圖 1），常規關胸。而對照組犬，在麻醉后經左側第 3 肋間行開關胸，但不切除 LSG 下部。切除前、切除后 30 min，分別記錄犬的心室率。各組犬，術后連續 3 d 使用頭孢呋辛 0.5 g/d 抗感染。
圖1
切除 LSG 下部及其主要分支
1.4 心臟電生理檢測
切除 LSG 下部后，觀察 1 個月。將犬麻醉，經左側第 4 肋間切口開胸，暴露犬的左心耳，將刺激電極縫于犬左心耳處。應用 LabChart 信息采集記錄分析系統（ADInstruments，澳大利亞）和大動物植入式無線心電采集及刺激儀［恩識醫療科技（上海）有限公司］記錄分析犬的心室率，并進行心臟電生理檢測。將房顫犬電復律后，測定房室結（atrioventricular node，AVN）前傳有效不應期（effective refractory period，ERP）：采用 S1S2 程序刺激，基礎周長 S1S1 為 400 ms，刺激強度為 2.5 倍舒張期起搏閾值，S1S2 程控刺激呈 8∶1，步長為 10 ms 遞減掃描，直至 S2 不引起心室激動的最長 S1S2 間期，該最長 S1S2 間期即為房室結前傳有效不應期（AVN 前傳 ERP）。每只犬反復測 3 次，取其平均值。
1.5 統計學分析
運用 SPSS22.0 軟件進行數據的統計學分析。計量數據以均數±標準差（）表示，先進行方差齊性檢驗，兩組之間比較采用 t 檢驗；計數資料以例數（n，%）表示，兩組之間比較采用 χ2 檢驗，P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 房顫模型構建結果
左心房快速起搏 3～6 周后，所有犬均成功構建成穩定的持續房顫模型。對照組（4.5±1.0）周，實驗組（4.2±0.8）周，兩組差異無統計學意義（P=0.541，t=0.632）。
2.2 不同時間點房顫犬心室率的變化情況
持續房顫模型構建成功后，麻醉前：對照組犬的平均心室率約為（154.2±5.8）次/min，實驗組犬的平均心室率約為（157.3±7.9）次/min（P=0.450，t=–0.787）；麻醉后，切除 LSG 下部前：對照組犬的平均心室率約為（146.0±3.0 次/min），實驗組犬的平均心室率約為（143.7±5.2 次/min），差異無統計學意義（P=0.362，t=0.954）；切除 LSG 下部 30 min 后（對照組不切除，僅觀察 30 min）：對照組犬的平均心室率約為（144.5±4.2）次/min，實驗組犬的平均心室率約為（121.5±8.7）次/min，差異有統計學意義（P<0.001，t=5.829）；切除 LSG 下部 1 個月后（對照組不切除，僅觀察 1 個月）：對照組犬的平均心室率約為（139.2±5.6）次/min，實驗組犬的平均心室率約為（106.5±4.9）次/min，差異有統計學意義（P<0.001，t=10.763）；見圖 2。上述研究結果表明：與對照組相比，切除 LSG 下部 30 min 和 1 個月時，實驗組犬的平均心室率明顯減慢（P<0.001）。
圖2
不同時間點房顫犬心室率的變化情況
2.3 房室結前傳有效不應期（AVN 前傳 ERP）
切除 LSG 下部 1 個月后，將房顫犬電復律后，測定 AVN 前傳 ERP。對照組犬的 AVN 前傳 ERP 約為（251.1±4.6）ms，實驗組犬的 AVN 前傳 ERP 約為（265.6±7.8）ms。與對照組相比，實驗組犬的 AVN 前傳 ERP 明顯延長（P=0.003，t=–3.922）；見圖 3。
圖3
切除 LSG 下部 1 個月后的 AVN 前傳 ERP
3 討論
自主神經系統被認為在房顫的發生和維持中起著非常重要的作用，已成為房顫研究的熱點之一[1-3]。自主神經系統主要包括交感神經系統和副交感神經系統。副交感神經的心臟支主要隨迷走神經分布于心臟，因此心臟受交感神經和迷走神經共同支配，兩者在心臟的分布影響著心臟功能和節律的變化。大量研究已證實，在房顫中，心房存在明顯的交感神經及迷走神經的重構，使心臟自主神經功能失衡，其可能是房顫觸發和維持的重要結構基礎[11-12]，而房顫又可導致心房自主神經重構加重，表現為心房神經異常萌出和交感神經過度支配，進而有利于房顫的維持[2, 13]。因此，進行合理的干預自主神經，改善房顫的自主神經重構，將有利于心房顫動的防治。
SG 是由下頸部神經節和第 1 胸神經節融合而成，是人體交感神經鏈的重要樞紐。心臟交感神經節前神經元主要位于脊髓第 1～4 節胸段，節前纖維在頸胸部交感神經鏈的神經節，特別是 SG 轉換神經元后，發出交感神經的節后纖維進入心肌組織[4-5]。交感神經興奮時，其節后神經纖維可釋放遞質去甲腎上腺素，與心肌細胞膜上的 β 型腎上腺素能受體結合，可導致心率加快，房室交界的傳導加快[14]。因此，切除 SG 可能會在一定程度上減弱其節后神經纖維對心臟電與機械功能的調節作用，從而達到減慢心房率、延緩房室交界傳導的目的，這對提高房顫消融的治療效果有著非常積極的作用。
Jayachandran 等[13]通過動物實驗研究發現，快速心房刺激能導致自主神經重構，表現為心房交感神經活性及其異質性增加，該自主神經重構有益于房顫的觸發。Tan 等[6]研究發現，在心房快速起搏前對犬雙側 SG 下半部分及左側胸段迷走神經進行冷凍消融，結果發現該消融可有效抑制心房快速起搏導致的陣發性房顫或房性心動過速的觸發。此外，Zhou 等[15]在急性實驗中發現，電刺激單側 SG 聯合心房快速起搏可通過增加交感神經活性，有效建立急性房顫模型；而切除單側 SG 則可通過降低交感神經活性抑制房顫的發生。上述研究驗證了 SG 在房顫的發生中起著非常重要的作用，阻斷 SG 對心臟的神經支配可以抑制房顫的觸發，但其具體機制尚未明確闡明，而且此類實驗均是在房顫形成前切除或消融 SG 研究其對房顫發生的預防效果，而對于房顫發生后再選擇性切除 SG 下部對房顫的影響尚未見文獻報道。在本研究中，我們通過快速心房起搏構建了犬持續房顫模型，同時觀察了切除犬 LSG 下部對房顫犬快速心室率的影響。結果發現，與對照組相比，切除 LSG 下部 30 min 和 1 個月時，實驗組犬的平均心室率明顯減慢（P<0.001），表明切除 LSG 下部可以減慢房顫犬的快速心室率，這對有效控制房顫時的快速心室率有重要意義。
此外，房顫時房顫波的頻率不固定，在 450～600 次/min 之間，以不同比例下傳。若心房的沖動在到達房室結時，落在 AVN 前傳 ERP 內，則沖動不能下傳至心室，形成隱匿性傳導；反之，若心房的沖動在到達房室結時，不落在 AVN 前傳 ERP 內，則沖動能夠下傳，激動心室。因此，房室結的不應期越長，形成的隱匿性傳導就越多，心室率也就越慢[16-17]。在本研究中，我們同時研究了切除犬 LSG 下部對房顫犬 AVN 前傳 ERP 的影響，結果發現，切除 LSG 下部 1 個月后，實驗組犬的 AVN 前傳 ERP 較對照組明顯延長（P=0.003），表明切除 LSG 下部可以延長房顫犬的 AVN 前傳 ERP。
綜上所述，切除 LSG 下部可以有效減慢房顫犬的快速心室率，其機制之一可能就是通過延長房顫犬的 AVN 前傳 ERP。
