21 世紀初一種新型的獨立亞型 CD4+ T 細胞被發現，它能夠大量分泌白介素-17（IL-17），故被命名為輔助性 T 細胞 17（Th17 細胞）。近年來隨著研究的深入，人們發現 Th17 細胞通過大量分泌 IL-17 廣泛地參與到人類自身免疫疾病、感染和腫瘤等多種疾病的發生、發展過程中。本文就 Th17 細胞、IL-17 與肺癌的發生、發展及預后的關系進行綜述。
引用本文： 林鋒, 劉倫旭. 輔助性T細胞 17、白介素-17 與肺癌關系的研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2019, 26(1): 92-96. doi: 10.7507/1007-4848.201803038 復制
輔助性 T 細胞（T helper cell，Th cell）主要由 CD4+ T 細胞在多種細胞因子作用下分化成熟形成。 20世紀 80 年代，國外學者根據其功能的不同，將 Th 細胞分為 1 型輔助 T 細胞（Th1 細胞）和 2 型輔助 T 細胞（Th2 細胞）。本世紀初新發現的 Th17 細胞，在細胞分化及功能上與既往的 Th1 細胞、Th2 細胞有著很大的不同，它通過不同的作用機制在人類自身免疫疾病、感染和腫瘤等多種疾病中發揮了較大的作用。本文簡要介紹 Th17 細胞、白介素（IL）-17在肺癌的發生、發展及預后中發揮的作用及機制。
1 Th17 細胞的分化及功能
1.1 Th17 細胞的分化及其調節
與 Th1 和 Th2 細胞的分化不同，Th17 細胞的分化主要依靠轉化生長因子-β（TGF-β）和 IL-6 等細胞因子協同作用[1-3]。TGF-β 作為抗炎性細胞因子，主要通過調節性 T 細胞發揮作用，抑制機體過強的免疫反應以及保護組織免受損傷。IL-6 則與 TGF-β 作用相反，是一個促炎性因子，許多炎性細胞能夠產生大量的 IL-6，誘發機體的炎癥反應。在小鼠模型實驗的研究中，TGF-β 和 IL-6 是 Th17 細胞體內分化的關鍵分化因子。
除了主要分泌 IL-17 外，Th17 細胞還可以分泌 IL-21，并通過 IL-21 自分泌的反饋作用，誘導 Th17 細胞自身表達維甲酸相關核孤兒受體γt（RORγt），RORγt 作為 Th17 細胞表達特有轉錄因子，在編碼 IL-17 的基因轉錄過程中發揮著重要作用[4-5]。另外一些轉錄因子也參與了 Th17 細胞分化的分子水平調控，如信號傳導和轉錄激活因子 3（STAT3）也參與了 Th17 細胞表達 RORγt 的活化過程。如果某種原因導致 STAT3 缺失，Th17 細胞的分化將受到明顯抑制；IL-6、IL-23 等也能通過激活 STAT3 來促進 RORγt 的表達，進而誘導 Th17 細胞分化成熟[5]。
1.2 Th17 細胞的分泌功能
Th17 細胞的效應分子主要是細胞因子 IL-17A，其介導的許多生理效應主要都是通過 IL-17A 而產生。IL-17A 可以作用于多種細胞，并誘導其產生許多細胞因子，包括腫瘤壞死因子（TNF）、粒細胞巨噬細胞刺激因子（GM-CSF）、金屬蛋白酶 IL-6、IL-1β 以及多種趨化因子。另外，Th17 細胞還能夠分泌其他一些具有重要生物效應的細胞因子[6]。其中 IL-21 和 IL-22 同屬白介素大家族，IL-21 能夠以自分泌正反饋的形式調控 Th17 的分化，而 IL-22 在多種自身免疫性疾病，如類風濕性關節炎、銀屑病，以及感染性疾病中起重要免疫作用。Th17 細胞能夠表達一種獨特的轉錄因子 RORγt，而 RORγt 能夠通過誘導幼稚的 Th 細胞內 IL-17 基因的轉錄，并最終誘導幼稚的 Th 細胞分化成為成熟的 Th 細胞。這個分化過程中不僅需要 IL-6 和 TGF-β 協同作用，而且包括 RORα、信號傳感器和 STAT3、干擾素調節因子 4（IRF-4）、人類相關轉錄基因 1（Runx1）在內的許多轉錄因子和其他一些能夠分泌 IL-17 的免疫細胞也參與此過程。RORγt 的激活也能夠促進 IL-23 受體的表達，促進 Th17 細胞的分化[7]。此外，IL-23 對于穩定 Th17 表型至關重要，而核受體 RORα 和 RORγt 也是 Th17 細胞發育成熟所必需的重要條件。
2 IL-17 結構、功能及其相關的信號通路
2.1 IL-17 的結構
IL-17 是由活化的 CD4+ T 細胞分泌的一種細胞因子。目前為止，科學家已在哺乳動物中發現 6 種 IL-17 的同源基因（IL-17A-F）及 5 種 IL-17 的受體（IL-17RA-E）[8-9]。除了成熟的 Th17 細胞能夠分泌 IL-17 外，自然殺傷 T 細胞（NKT）、CD8+T 等免疫細胞少量分泌 IL-17[10]。在 IL-17 家族包含的 6 個成員中，人們對于 IL-17A 的研究最為廣泛和深入，IL-17A 也通常也被簡稱為 IL-17。人類的 IL-17A 是由單個二硫鍵結合形成分子量為 30～35 kDa 的同源二聚體，約由 150 個氨基酸編碼組成的蛋白質。其中 IL-17A 與 IL-17F 約有超過 50%的同源性，編碼二者的基因位于 6 號染色體[11-12]。通過比較人類和小鼠的 IL-17 家族基因，發現二者存在著高達 80% 左右的同源性。IL-17 作為一種免疫效應因子，既可以來源于固有的免疫細胞，也可以來源于適應性的免疫細胞。由此可見 IL-17 是聯系固有免疫和適應性免疫的一個關鍵點[13]。
2.2 IL-17 的功能
IL-17 自身是一種重要的促炎性因子，能上調免疫應答，主要通過與受體 A（IL-17RA）及受體 C（IL-17RC）組成的跨膜受體結合，進而激活包括核因子（NF）-κB 在內的一系列下游信號傳導途徑發揮促炎癥作用。IL-17 可以通過促進炎性反應因子的產生，如 IL-6、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）和前列腺素 E（PGE）等，調節中性粒細胞的趨化作用，介導機體組織的炎性反應[14-15]； IL-17 也可以通過不同方式刺激促炎癥趨化因子、造血生長因子、抗菌物質等提高機體抵抗感染的非特異性免疫功能[16]； IL-17 還可以通過調節嗜中性粒細胞趨化因子（NCF）和 G-CSF 的表達來誘導中性粒細胞增殖并募集中性粒細胞到炎癥部位，以控制局部感染[17]；IL-17 也可以通過趨化因子等激活包括淋巴細胞、NK 細胞等多種免疫細胞參與到多種自身免疫性疾病的病理發生過程中，如類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡等[14]，但目前關于 IL-17 在這些疾病中的作用機制尚不十分明確。
IL-17 作為重要的炎癥因子，近年研究發現其還與腫瘤的生長發展密切相關，而且其對不同腫瘤的發展存在截然不同的影響。一方面，IL-17 對部分腫瘤的生長表現出抑制作用，如轉染了 IL-17 基因的骨髓瘤及纖維肉瘤細胞株；另一方面，在非小細胞肺癌、肝癌、宮頸癌等多種腫瘤中，IL-17 又可通過促進腫瘤新生血管形成加速腫瘤發展[18-21]；其中肺癌組織可以通過其分泌的 IL-17 與腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）的 IL-17RA、IL-17RC 結合，募集巨噬細胞向腫瘤微環境中遷移，并且在 PGE2 作用下誘導 TAMs 向促進腫瘤生長的 M2 亞型分化，從而促進腫瘤細胞的生長[22]。
2.3 IL-17 相關的信號通路
IL-17 是一個重要的炎癥細胞因子，在人體許多炎性反應及自身免疫性疾病發生、發展過程中起著極為重要的作用，其生理作用主要通過與 IL-17 受體結合激活下游信號通路而發揮出來。
2.3.1 NF-κB 信號通路
轉錄因子 NF-κB 參與機體體內的包括炎癥反應、免疫反應、細胞增殖凋亡等一系列生物學活動。在炎性反應中，除了 NF-κB 以外，絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）是 IL-17 發揮促炎作用的另外一個重要的靶基因[15]。體外實驗證明，IL-17 與 IL-17R 結合后能夠通過激活細胞外信號調節激酶（ERK）、c-jun 氨基酸激酶（c- JNK），以及絲裂原活化蛋白激酶 p38 等信號通路，促進 NF-κB 表達。同時核因子 κB 激活劑 1（Act1）是 IL-17R 激活 NF-κB 的重要媒介分子[23-24]，Act1 與腫瘤壞死因子受體相關因子6（TRAF6）的結合，能夠促進 IL-17 對 NF-κB 誘導激活[25]。 IL-17 還通過 NF-κB/E 盒結合鋅指蛋白 1（ZEB1）信號通路上調 ZEB1，ZEB1 作為上皮間質化（EMT）主要調控器，促進腫瘤細胞的上皮間質化，促進腫瘤細胞的浸潤和轉移[26]。
2.3.2 MAPK 信號通路
MAPK 鏈是真核生物信號傳遞網絡中的重要途徑之一，在基因表達調控和細胞質功能活動中發揮關鍵作用。在動物實驗研究中發現，MAPK 可促進血管內皮細胞增殖和新血管生成；在斑馬魚和蛙的發育過程中，IL-17RD 能夠負調控纖維母細胞生長因子（FGF）介導的蛋白激酶 Ras-MAPK 及磷脂酰肌醇-3-羥激酶（PI3K）信號通路，但鼠的 IL-17RD 卻能結合蛋白激酶 TAK1 激活 MAP2K4-JNK 信號通路[27]。在體外細胞實驗中，MEK1/2 的特異性抑制劑 PD98059 可完全抑制 IL-17 誘導的 ERK2 磷酸化，并明顯抑制 ERK1 磷酸化，由此說明 MEK1/2 參與 IL-17 對 ERK1/2 活化[28]。
2.3.3 ERK 信號通路
ERK 是一類廣泛存在于真核細胞內的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，屬于 MAPK 家族成員。ERK 的活化依賴上游激酶 Ras，ERK 被激活后可以磷酸化一系列胞漿蛋白，引起特定蛋白的表達或活化，調控細胞的增殖、分化、侵襲、凋亡等[29-30]。在臨床研究中，使用 IL-17 刺激骨關節炎患者關節軟骨細胞后能夠出現 MEK1/2 及 ERK1/2 的磷酸化[29]；以往的文獻還證明了 IL-17 刺激 A549 肺癌細胞后發生 ERK1/2 的磷酸化。另外研究還發現 IL-17 還能利用 ERK1/2 通路來上調血管內皮生長因子（VEGF）-C 的表達來促淋巴管生成作用[31-32]。
2.3.4 STAT 信號通路
STAT3 作為 STAT 家族的非常重要一員，其生物學功能非常廣泛，參與調控細胞增殖、凋亡和分化。Wang 等[33]研究表明 IL-17 的表達水平與 STAT3 信號傳導通路的活化程度呈正相關。在中間介質 IL-6 的協助下，IL-17 能夠促進腫瘤細胞中 STAT3 信號傳導通路的活化并導致抗凋亡和血管生成因子的上調，由此能夠延長腫瘤細胞的存活、促進腫瘤血管生成和抑制機體的抗腫瘤免疫功能，在腫瘤發展中發揮了重要作用[34-36]。
3 IL-17 與肺癌的關系
3.1 IL-17 促進肺癌的發生
腫瘤的發生是一個相當復雜的過程，涉及到很多不同的理論學說。目前已經發現腫瘤的發生與細胞內某些特定基因的改變密切相關。隨著研究的不斷深入，人們逐漸認識到 IL-17 在腫瘤的發生及發展過程中也扮演一個非常重要而且復雜的角色[37]，基因變異可能作為誘導非小細胞肺癌發生的危險因素。在一個全基因組關聯研究（GWAS）中，目前已經確定 rs7086803、rs9387478和rs2395185 三種基因與亞洲從不吸煙婦女的肺癌易感性密切相關。Cheng 等[38]在一項對比肺癌患者和健康人群基因篩查的研究中發現 IL-17A-420 A/G 和 IL-17A-73G/A 多態性，而且攜帶-73GA 基因型或 AA 基因型相比攜帶-73GG 基因型人群患非小細胞肺癌風險要高，同時 IL-17A-73 GA 基因型和等位基因在腺癌患者顯著增加。此外還發現外周血單核細胞（PBMCs）攜帶 IL-17A-73 GA 和 AA 基因型 IL-17 水平顯著高于 IL-17A-73GG 基因型的細胞。這些數據表明 IL-17A 多態性，IL-17A-73 G/A 基因變異，可能上調 IL-17 表達，并增加非小細胞肺癌易感性。
腫瘤微環境在肺癌的生長和轉移中發揮著重要作用[39-41]。在肺癌組織中 TAMs 中高表達 IL-17RC，肺癌腫瘤微環境通過高表達 IL-17 來募集 TAMs，TAMs 在前列腺素 E2 的作用下分化為 M2 型，形成肺癌以 M2 型 TAMs 為主的腫瘤微環境，而 M2 巨噬細胞促進腫瘤生長及轉移，同時研究表明 M2 型 TAMs 在肺癌組織中的密度與肺癌患者不良預后有關[22]，而 M1 型非小細胞肺癌的腫瘤相關巨噬細胞與患者生存時間呈正相關[42]，這些結果提示 IL-17 還可通過影響肺癌腫瘤微環境間接促進肺癌發展。
3.2 IL-17 促進肺癌的發展、轉移擴散
越來越多的研究表明 IL-17 能夠通過刺激內皮細胞和腫瘤細胞產生 PGE1、PGE2、趨化因子 KC 和 VEGF 等促血管生成因子來誘導腫瘤組織中新生血管的生成，促進腫瘤生長[21]；同時 IL-17 能夠上調 VEGF-C 的表達來促進淋巴管生成，從而導致非小細胞肺癌的轉移[31]。在小鼠的動物實驗中，IL-17 促進非小細胞肺癌細胞的侵襲及轉移的能力被證實，IL-6 是 IL-17 促進非小細胞肺癌細胞侵襲性的關鍵，這一作用主要通過激活由 IL-17 引起的 STAT3 活動和 MMP9 功能而產生。
EMT 是最近提出在癌癥發展和轉移發展過程中起著重要作用的一種機制，實驗證明 IL-17 通過 NF-κB/ZEB1 信號通路激活誘導的腫瘤細胞上皮間質轉化，從而促進了肺癌細胞的轉移和侵襲[26]。國內何改平等[43]通過檢測肺癌腦轉移患者和正常外周血 Th17 細胞的百分率，血漿及腦脊液 IL-17 水平，發現肺癌腦轉移患者外周血 Th17 細胞百分率，血漿、腦脊液 IL-17 水平明顯高于正常對照，提示 Th17 細胞和 IL-17 可能參與了肺癌腦轉移的發生和發展。
3.3 IL-17 與肺癌的預后
近年來一些研究已經表明 IL-17 過高表達與腫瘤發展以及患者預后有著密切的關系。Zhang 等[44]通過對國內 19 項涉及 2 390 例腫瘤患者的研究進行系統回顧和Meta分析，研究發現在肺癌組織中高表達的 IL-17 預示著不良的預后。Xu 等[45]將 IL-17 基線血清濃度 16 pg/ml 作為肺癌預后標記。多變量 Cox 回歸分析證實，IL-17 水平是非小細胞肺癌患者總體生存的獨立預后因素。他們還通過 ELISA 方法比較了肺癌和良性疾病患者胸腔積液中 IL-17 的水平，發現胸腔積液 IL-17 水平也是一個晚期肺癌惡性胸腔積液患者的獨立預后因素。Lin 等[46]發現小細胞肺癌患者血清中 IL-17 水平明顯高于正常人群，IL-17 水平升高可以作為小細胞肺癌的整體短期生存的一個獨立預后因素，在評估小細胞肺癌患者總生存期可能發揮重要預后價值。
4 IL-17 與肺癌的治療前景
諸多研究證明 IL-17 廣泛參與人類疾病的發生、發展及預后，干預 IL-17 表達用于臨床疾病治療成為近來比較熱門的研究。很多動物模型實驗證明，IL-17A 缺失或者抗體中和 IL-17A，可以有效抑制多種自身免疫性疾病病理程度。使用 IL-17 抗體可以減輕長期暴露香煙煙霧中小鼠的肺部炎性反應[47]；在臨床治療銀屑病的藥物試驗中，通過使用干擾免疫系統分子 IL-17 的藥物能夠在 12 周內顯著改善超過 75% 患者的皮膚病損[48]。另外利用化學合成劑干預抑制小鼠 Th17 細胞的分化及發展，從而減少 IL-17 的分泌也能有效地抑制小鼠自身免疫性疾病的臨床嚴重程度[49]，這些動物實驗及研究的結果均提示通過不同方法及手段干預 IL-17 的表達，有可能在今后人們許多疾病，包括自身免疫性疾病、慢性炎癥、惡性腫瘤等的治療中發揮巨大的潛在效用。
輔助性 T 細胞（T helper cell，Th cell）主要由 CD4+ T 細胞在多種細胞因子作用下分化成熟形成。 20世紀 80 年代，國外學者根據其功能的不同，將 Th 細胞分為 1 型輔助 T 細胞（Th1 細胞）和 2 型輔助 T 細胞（Th2 細胞）。本世紀初新發現的 Th17 細胞，在細胞分化及功能上與既往的 Th1 細胞、Th2 細胞有著很大的不同，它通過不同的作用機制在人類自身免疫疾病、感染和腫瘤等多種疾病中發揮了較大的作用。本文簡要介紹 Th17 細胞、白介素（IL）-17在肺癌的發生、發展及預后中發揮的作用及機制。
1 Th17 細胞的分化及功能
1.1 Th17 細胞的分化及其調節
與 Th1 和 Th2 細胞的分化不同，Th17 細胞的分化主要依靠轉化生長因子-β（TGF-β）和 IL-6 等細胞因子協同作用[1-3]。TGF-β 作為抗炎性細胞因子，主要通過調節性 T 細胞發揮作用，抑制機體過強的免疫反應以及保護組織免受損傷。IL-6 則與 TGF-β 作用相反，是一個促炎性因子，許多炎性細胞能夠產生大量的 IL-6，誘發機體的炎癥反應。在小鼠模型實驗的研究中，TGF-β 和 IL-6 是 Th17 細胞體內分化的關鍵分化因子。
除了主要分泌 IL-17 外，Th17 細胞還可以分泌 IL-21，并通過 IL-21 自分泌的反饋作用，誘導 Th17 細胞自身表達維甲酸相關核孤兒受體γt（RORγt），RORγt 作為 Th17 細胞表達特有轉錄因子，在編碼 IL-17 的基因轉錄過程中發揮著重要作用[4-5]。另外一些轉錄因子也參與了 Th17 細胞分化的分子水平調控，如信號傳導和轉錄激活因子 3（STAT3）也參與了 Th17 細胞表達 RORγt 的活化過程。如果某種原因導致 STAT3 缺失，Th17 細胞的分化將受到明顯抑制；IL-6、IL-23 等也能通過激活 STAT3 來促進 RORγt 的表達，進而誘導 Th17 細胞分化成熟[5]。
1.2 Th17 細胞的分泌功能
Th17 細胞的效應分子主要是細胞因子 IL-17A，其介導的許多生理效應主要都是通過 IL-17A 而產生。IL-17A 可以作用于多種細胞，并誘導其產生許多細胞因子，包括腫瘤壞死因子（TNF）、粒細胞巨噬細胞刺激因子（GM-CSF）、金屬蛋白酶 IL-6、IL-1β 以及多種趨化因子。另外，Th17 細胞還能夠分泌其他一些具有重要生物效應的細胞因子[6]。其中 IL-21 和 IL-22 同屬白介素大家族，IL-21 能夠以自分泌正反饋的形式調控 Th17 的分化，而 IL-22 在多種自身免疫性疾病，如類風濕性關節炎、銀屑病，以及感染性疾病中起重要免疫作用。Th17 細胞能夠表達一種獨特的轉錄因子 RORγt，而 RORγt 能夠通過誘導幼稚的 Th 細胞內 IL-17 基因的轉錄，并最終誘導幼稚的 Th 細胞分化成為成熟的 Th 細胞。這個分化過程中不僅需要 IL-6 和 TGF-β 協同作用，而且包括 RORα、信號傳感器和 STAT3、干擾素調節因子 4（IRF-4）、人類相關轉錄基因 1（Runx1）在內的許多轉錄因子和其他一些能夠分泌 IL-17 的免疫細胞也參與此過程。RORγt 的激活也能夠促進 IL-23 受體的表達，促進 Th17 細胞的分化[7]。此外，IL-23 對于穩定 Th17 表型至關重要，而核受體 RORα 和 RORγt 也是 Th17 細胞發育成熟所必需的重要條件。
2 IL-17 結構、功能及其相關的信號通路
2.1 IL-17 的結構
IL-17 是由活化的 CD4+ T 細胞分泌的一種細胞因子。目前為止，科學家已在哺乳動物中發現 6 種 IL-17 的同源基因（IL-17A-F）及 5 種 IL-17 的受體（IL-17RA-E）[8-9]。除了成熟的 Th17 細胞能夠分泌 IL-17 外，自然殺傷 T 細胞（NKT）、CD8+T 等免疫細胞少量分泌 IL-17[10]。在 IL-17 家族包含的 6 個成員中，人們對于 IL-17A 的研究最為廣泛和深入，IL-17A 也通常也被簡稱為 IL-17。人類的 IL-17A 是由單個二硫鍵結合形成分子量為 30～35 kDa 的同源二聚體，約由 150 個氨基酸編碼組成的蛋白質。其中 IL-17A 與 IL-17F 約有超過 50%的同源性，編碼二者的基因位于 6 號染色體[11-12]。通過比較人類和小鼠的 IL-17 家族基因，發現二者存在著高達 80% 左右的同源性。IL-17 作為一種免疫效應因子，既可以來源于固有的免疫細胞，也可以來源于適應性的免疫細胞。由此可見 IL-17 是聯系固有免疫和適應性免疫的一個關鍵點[13]。
2.2 IL-17 的功能
IL-17 自身是一種重要的促炎性因子，能上調免疫應答，主要通過與受體 A（IL-17RA）及受體 C（IL-17RC）組成的跨膜受體結合，進而激活包括核因子（NF）-κB 在內的一系列下游信號傳導途徑發揮促炎癥作用。IL-17 可以通過促進炎性反應因子的產生，如 IL-6、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）和前列腺素 E（PGE）等，調節中性粒細胞的趨化作用，介導機體組織的炎性反應[14-15]； IL-17 也可以通過不同方式刺激促炎癥趨化因子、造血生長因子、抗菌物質等提高機體抵抗感染的非特異性免疫功能[16]； IL-17 還可以通過調節嗜中性粒細胞趨化因子（NCF）和 G-CSF 的表達來誘導中性粒細胞增殖并募集中性粒細胞到炎癥部位，以控制局部感染[17]；IL-17 也可以通過趨化因子等激活包括淋巴細胞、NK 細胞等多種免疫細胞參與到多種自身免疫性疾病的病理發生過程中，如類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡等[14]，但目前關于 IL-17 在這些疾病中的作用機制尚不十分明確。
IL-17 作為重要的炎癥因子，近年研究發現其還與腫瘤的生長發展密切相關，而且其對不同腫瘤的發展存在截然不同的影響。一方面，IL-17 對部分腫瘤的生長表現出抑制作用，如轉染了 IL-17 基因的骨髓瘤及纖維肉瘤細胞株；另一方面，在非小細胞肺癌、肝癌、宮頸癌等多種腫瘤中，IL-17 又可通過促進腫瘤新生血管形成加速腫瘤發展[18-21]；其中肺癌組織可以通過其分泌的 IL-17 與腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）的 IL-17RA、IL-17RC 結合，募集巨噬細胞向腫瘤微環境中遷移，并且在 PGE2 作用下誘導 TAMs 向促進腫瘤生長的 M2 亞型分化，從而促進腫瘤細胞的生長[22]。
2.3 IL-17 相關的信號通路
IL-17 是一個重要的炎癥細胞因子，在人體許多炎性反應及自身免疫性疾病發生、發展過程中起著極為重要的作用，其生理作用主要通過與 IL-17 受體結合激活下游信號通路而發揮出來。
2.3.1 NF-κB 信號通路
轉錄因子 NF-κB 參與機體體內的包括炎癥反應、免疫反應、細胞增殖凋亡等一系列生物學活動。在炎性反應中，除了 NF-κB 以外，絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）是 IL-17 發揮促炎作用的另外一個重要的靶基因[15]。體外實驗證明，IL-17 與 IL-17R 結合后能夠通過激活細胞外信號調節激酶（ERK）、c-jun 氨基酸激酶（c- JNK），以及絲裂原活化蛋白激酶 p38 等信號通路，促進 NF-κB 表達。同時核因子 κB 激活劑 1（Act1）是 IL-17R 激活 NF-κB 的重要媒介分子[23-24]，Act1 與腫瘤壞死因子受體相關因子6（TRAF6）的結合，能夠促進 IL-17 對 NF-κB 誘導激活[25]。 IL-17 還通過 NF-κB/E 盒結合鋅指蛋白 1（ZEB1）信號通路上調 ZEB1，ZEB1 作為上皮間質化（EMT）主要調控器，促進腫瘤細胞的上皮間質化，促進腫瘤細胞的浸潤和轉移[26]。
2.3.2 MAPK 信號通路
MAPK 鏈是真核生物信號傳遞網絡中的重要途徑之一，在基因表達調控和細胞質功能活動中發揮關鍵作用。在動物實驗研究中發現，MAPK 可促進血管內皮細胞增殖和新血管生成；在斑馬魚和蛙的發育過程中，IL-17RD 能夠負調控纖維母細胞生長因子（FGF）介導的蛋白激酶 Ras-MAPK 及磷脂酰肌醇-3-羥激酶（PI3K）信號通路，但鼠的 IL-17RD 卻能結合蛋白激酶 TAK1 激活 MAP2K4-JNK 信號通路[27]。在體外細胞實驗中，MEK1/2 的特異性抑制劑 PD98059 可完全抑制 IL-17 誘導的 ERK2 磷酸化，并明顯抑制 ERK1 磷酸化，由此說明 MEK1/2 參與 IL-17 對 ERK1/2 活化[28]。
2.3.3 ERK 信號通路
ERK 是一類廣泛存在于真核細胞內的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，屬于 MAPK 家族成員。ERK 的活化依賴上游激酶 Ras，ERK 被激活后可以磷酸化一系列胞漿蛋白，引起特定蛋白的表達或活化，調控細胞的增殖、分化、侵襲、凋亡等[29-30]。在臨床研究中，使用 IL-17 刺激骨關節炎患者關節軟骨細胞后能夠出現 MEK1/2 及 ERK1/2 的磷酸化[29]；以往的文獻還證明了 IL-17 刺激 A549 肺癌細胞后發生 ERK1/2 的磷酸化。另外研究還發現 IL-17 還能利用 ERK1/2 通路來上調血管內皮生長因子（VEGF）-C 的表達來促淋巴管生成作用[31-32]。
2.3.4 STAT 信號通路
STAT3 作為 STAT 家族的非常重要一員，其生物學功能非常廣泛，參與調控細胞增殖、凋亡和分化。Wang 等[33]研究表明 IL-17 的表達水平與 STAT3 信號傳導通路的活化程度呈正相關。在中間介質 IL-6 的協助下，IL-17 能夠促進腫瘤細胞中 STAT3 信號傳導通路的活化并導致抗凋亡和血管生成因子的上調，由此能夠延長腫瘤細胞的存活、促進腫瘤血管生成和抑制機體的抗腫瘤免疫功能，在腫瘤發展中發揮了重要作用[34-36]。
3 IL-17 與肺癌的關系
3.1 IL-17 促進肺癌的發生
腫瘤的發生是一個相當復雜的過程，涉及到很多不同的理論學說。目前已經發現腫瘤的發生與細胞內某些特定基因的改變密切相關。隨著研究的不斷深入，人們逐漸認識到 IL-17 在腫瘤的發生及發展過程中也扮演一個非常重要而且復雜的角色[37]，基因變異可能作為誘導非小細胞肺癌發生的危險因素。在一個全基因組關聯研究（GWAS）中，目前已經確定 rs7086803、rs9387478和rs2395185 三種基因與亞洲從不吸煙婦女的肺癌易感性密切相關。Cheng 等[38]在一項對比肺癌患者和健康人群基因篩查的研究中發現 IL-17A-420 A/G 和 IL-17A-73G/A 多態性，而且攜帶-73GA 基因型或 AA 基因型相比攜帶-73GG 基因型人群患非小細胞肺癌風險要高，同時 IL-17A-73 GA 基因型和等位基因在腺癌患者顯著增加。此外還發現外周血單核細胞（PBMCs）攜帶 IL-17A-73 GA 和 AA 基因型 IL-17 水平顯著高于 IL-17A-73GG 基因型的細胞。這些數據表明 IL-17A 多態性，IL-17A-73 G/A 基因變異，可能上調 IL-17 表達，并增加非小細胞肺癌易感性。
腫瘤微環境在肺癌的生長和轉移中發揮著重要作用[39-41]。在肺癌組織中 TAMs 中高表達 IL-17RC，肺癌腫瘤微環境通過高表達 IL-17 來募集 TAMs，TAMs 在前列腺素 E2 的作用下分化為 M2 型，形成肺癌以 M2 型 TAMs 為主的腫瘤微環境，而 M2 巨噬細胞促進腫瘤生長及轉移，同時研究表明 M2 型 TAMs 在肺癌組織中的密度與肺癌患者不良預后有關[22]，而 M1 型非小細胞肺癌的腫瘤相關巨噬細胞與患者生存時間呈正相關[42]，這些結果提示 IL-17 還可通過影響肺癌腫瘤微環境間接促進肺癌發展。
3.2 IL-17 促進肺癌的發展、轉移擴散
越來越多的研究表明 IL-17 能夠通過刺激內皮細胞和腫瘤細胞產生 PGE1、PGE2、趨化因子 KC 和 VEGF 等促血管生成因子來誘導腫瘤組織中新生血管的生成，促進腫瘤生長[21]；同時 IL-17 能夠上調 VEGF-C 的表達來促進淋巴管生成，從而導致非小細胞肺癌的轉移[31]。在小鼠的動物實驗中，IL-17 促進非小細胞肺癌細胞的侵襲及轉移的能力被證實，IL-6 是 IL-17 促進非小細胞肺癌細胞侵襲性的關鍵，這一作用主要通過激活由 IL-17 引起的 STAT3 活動和 MMP9 功能而產生。
EMT 是最近提出在癌癥發展和轉移發展過程中起著重要作用的一種機制，實驗證明 IL-17 通過 NF-κB/ZEB1 信號通路激活誘導的腫瘤細胞上皮間質轉化，從而促進了肺癌細胞的轉移和侵襲[26]。國內何改平等[43]通過檢測肺癌腦轉移患者和正常外周血 Th17 細胞的百分率，血漿及腦脊液 IL-17 水平，發現肺癌腦轉移患者外周血 Th17 細胞百分率，血漿、腦脊液 IL-17 水平明顯高于正常對照，提示 Th17 細胞和 IL-17 可能參與了肺癌腦轉移的發生和發展。
3.3 IL-17 與肺癌的預后
近年來一些研究已經表明 IL-17 過高表達與腫瘤發展以及患者預后有著密切的關系。Zhang 等[44]通過對國內 19 項涉及 2 390 例腫瘤患者的研究進行系統回顧和Meta分析，研究發現在肺癌組織中高表達的 IL-17 預示著不良的預后。Xu 等[45]將 IL-17 基線血清濃度 16 pg/ml 作為肺癌預后標記。多變量 Cox 回歸分析證實，IL-17 水平是非小細胞肺癌患者總體生存的獨立預后因素。他們還通過 ELISA 方法比較了肺癌和良性疾病患者胸腔積液中 IL-17 的水平，發現胸腔積液 IL-17 水平也是一個晚期肺癌惡性胸腔積液患者的獨立預后因素。Lin 等[46]發現小細胞肺癌患者血清中 IL-17 水平明顯高于正常人群，IL-17 水平升高可以作為小細胞肺癌的整體短期生存的一個獨立預后因素，在評估小細胞肺癌患者總生存期可能發揮重要預后價值。
4 IL-17 與肺癌的治療前景
諸多研究證明 IL-17 廣泛參與人類疾病的發生、發展及預后，干預 IL-17 表達用于臨床疾病治療成為近來比較熱門的研究。很多動物模型實驗證明，IL-17A 缺失或者抗體中和 IL-17A，可以有效抑制多種自身免疫性疾病病理程度。使用 IL-17 抗體可以減輕長期暴露香煙煙霧中小鼠的肺部炎性反應[47]；在臨床治療銀屑病的藥物試驗中，通過使用干擾免疫系統分子 IL-17 的藥物能夠在 12 周內顯著改善超過 75% 患者的皮膚病損[48]。另外利用化學合成劑干預抑制小鼠 Th17 細胞的分化及發展，從而減少 IL-17 的分泌也能有效地抑制小鼠自身免疫性疾病的臨床嚴重程度[49]，這些動物實驗及研究的結果均提示通過不同方法及手段干預 IL-17 的表達，有可能在今后人們許多疾病，包括自身免疫性疾病、慢性炎癥、惡性腫瘤等的治療中發揮巨大的潛在效用。