引用本文： 趙雨, 郁林娜, 高慶軍, 趙代偉. 甲狀腺乳頭狀癌轉移潛在相關蛋白及作用機制研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(4): 503-507. doi: 10.7507/1007-9424.201809070 復制
甲狀腺癌是常見的內分泌腺惡性腫瘤，約占人體惡性腫瘤 1%，同時也是美國近 40 年來發病率上升最快的惡性腫瘤之一[1]。根據組織病理分型，甲狀腺癌主要包括甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）、甲狀腺濾泡狀腺癌、甲狀腺未分化癌及甲狀腺髓樣癌，其中 PTC 是其主要的組織病理分型，占甲狀腺癌發病率的 80% 以上[2]，現階段雖然可以采用手術、同位素、內分泌治療等方式進行治療且效果顯著，但其轉移仍然是臨床治療中面臨的一個嚴峻問題[3]。PTC 的轉移受多種影響因素的影響，尤其是腫瘤轉移相關蛋白對于 PTC 轉移影響較大，因此，研究腫瘤轉移相關蛋白在 PTC 轉移中的機制有利于進一步開發用于 PTC 的靶向藥物，從而提高 PTC 患者的治療效果和生活質量。筆者現對近年來文獻報道的部分 PTC 轉移潛在相關蛋白如白細胞介素-13 受體 α2（interleukin-13 receptor α2，IL-13Rα2）、趨化因子受體 7（chemokine receptor 7，CXCR7）、低密度脂蛋白受體相關蛋白 4（low-density lipoprotein receptor-related protein 4，LPR4）、細胞因子受體樣因子 1（cytokine receptor-like factor 1，CRLF1）、Rho 相關蛋白激酶 1（Rho-associated protein kinase 1，ROCK1）、星形膠質細胞上調基因-1（astrocyte elevated gene-1，AEG-1）等的作用機制作一綜述。
1 IL-13Rα2
IL-13Rα2 屬于 IL-13 受體家族，其與輔助性 T 細胞 2 衍生的細胞因子 IL-13 具有高親和性。據早期研究[4]報道，IL-13Rα2 可抑制 IL-13 介導的 JAK-STAT6 通路激活；而在后期的研究[5]中發現，IL-13Rα2 與 IL-13 結合誘導轉化生長因子-β1 表達并促進腫瘤的發生與發展。在臨床研究[6-11]中發現，IL-13Rα2 在膠質母細胞瘤、肺癌、結腸癌、卵巢癌、乳腺癌等腫瘤組織中高表達并促進了腫瘤細胞的轉移和遷移，但是 IL-13Rα2 是否能夠促進 PTC 的發生及發展及其作用機制現階段還未見報道。Gu 等[12]研究發現，IL-13Rα2 在 PTC 的癌組織中的表達水平明顯高于其癌旁組織，結果提示，IL-13Rα2 可能參與了 PTC 的發生與發展；進一步研究發現，在體外采用 siRNA 沉默 IL-13Rα2 后，可顯著抑制 PTC 細胞的增殖和侵襲，并可誘導該腫瘤細胞的凋亡；而 IL-13Rα2 促進 PTC 發生、發展的機制可能是通過上調血管內皮生長因子（VEGF）及其受體 2 和基質金屬蛋白酶 2/9 的表達來促進 PTC 細胞的轉移。但目前國內外關于 IL-13Rα2 的研究仍較少，具體調控機制有待進一步研究。
2 CXCR7
CXCR7 是由干擾素或衍生因子誘導產生的一類細胞因子，其主要功能是促進細胞生長、存活、黏附和遷移[13-14]。在研究[15-19]中顯示，CXCR7 在乳腺癌、肺癌、腎癌、胰腺癌、肝細胞癌、卵巢癌、結直腸癌等腫瘤組織中過度表達；目前有研究[20-22]證實，CXCR7 的高表達促進了腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移，從而促使腫瘤的發生與發展。在 Liu 等[23-24]的研究中發現，CXCR7 過度表達與淋巴結轉移相關，同時 CXCR7 可以調控 PTC 細胞的增殖、凋亡和侵襲。Zhang 等[25]在小鼠體內實驗研究中發現，CXCR7 的過表達可以促進 PTC 的生長，抑制 CXCR7 后該促進作用被顯著抑制，證實了 CXCR7 高表達促進了 PTC 在體內的發生與發展，進一步研究其作用機制發現，過表達 CXCR7 促進了 IL-8 和 VEGF 的表達，可能是 CXCR7 通過促進 VEGF 的表達從而促進腫瘤血管的生成，進而為腫瘤細胞的遷移和侵襲提供有利的條件（另有研究[26]也發現，在趨化因子受體家族中 CXCR12/4 也是 PTC 的一個潛在治療靶點。）。Zhang 等[27]在后來的研究中發現，CXCR7 促進 PTC 轉移的作用機制可能還包括誘導纖維連接蛋白 1、高度糖基化的跨膜蛋白、絲氨酸蛋白酶抑制劑亞家族 B 成員 5 等蛋白表達水平的變化。在 Liu 等[24]的研究中還發現，CXCR7 可以調節腫瘤細胞周期、細胞凋亡、侵襲和細胞周期調節蛋白的表達，在 PTC 細胞中 CXCR7 的敲低抑制腫瘤細胞增殖和侵襲，降低細胞周期蛋白 A、CDK2 和增殖細胞核抗原的表達，增加 p21 和 p57 的表達，誘導 S 期細胞阻滯，促進細胞凋亡，證實了 CXCR7 調控 PTC 的又一新機制。綜上，CXCR7 通過復雜的多種機制促進 PTC 轉移，在這過程中可能伴隨有淋巴結轉移，雖有相關文獻報道 CXCR7 過度表達與淋巴結轉移相關，但具體調控機制還需進一步研究證明。
3 LRP4
LRP4 是低密度脂蛋白受體相關蛋白家族的一員，在缺血性腦損傷反應中起著重要作用[28]。研究[29-31]表明，LRP4 是神經肌肉疾病的關鍵因素，可導致重癥肌無力、先天性肌無力綜合征、先天性肌營養不良、肌萎縮側索硬化和肌肉減少癥，且還發現其與發育過程中神經突觸形成有關。隨著研究的深入發現，LRP4 與眾多腫瘤有關，如肝細胞癌和神經內分泌腫瘤[32]。Hucz 等[33]在研究中發現，LRP4 在 PTC 的癌組織中的表達水平明顯高于其相對的癌旁組織，結果提示，LRP4 可能是 PTC 的致癌因子。Zhou 等[34]通過轉錄組測序分析 19 對 PTC 患者癌組織及癌旁組織，發現 LRP4 mRNA 在癌組織中高表達，同時在 PTC 細胞系中 LRP4 的表達也高于正常甲狀腺細胞系；在體外實驗發現，沉默不同 PTC 細胞系中的 LRP4，可以抑制癌細胞的遷移和侵襲，充分證實了 LRP4 是一個致癌因子，沉默或抑制其表達可以有效地抑制癌細胞的遷移和侵襲，進一步分析發現，沉默 LRP4 降低了 PI3K 信號通路的活化，下調上皮型鈣黏蛋白、組蛋白-賴氨酸 N-甲基轉移酶 EZH2、E 盒結合鋅指蛋白 2 等蛋白的表達。綜上，LRP4 主要是通過激活細胞上皮間充質轉化，從而促進 PTC 的轉移，同時也揭示了 LRP4 具有潛在的應用價值。
4 CRLF1
CRLF1 是一類分泌型蛋白，屬細胞因子受體家族，CRLF1 通過激活細胞表達的特異性受體復合物，激活 JAK/STA、MAPK/ERK 和 PI3K/AKT 信號通路，從而發揮生物學功能[35]，如促進 B 細胞和神經元細胞的增殖和活化[36-37]。Stearman 等[38]在肺腺癌組織中發現 CRLF1 高表達，揭示其可能還與腫瘤的發展進程相關。Yu 等[39]研究發現，CRLF1 與 PTC 相關，其在 PTC 組織中表達水平顯著高于正常組織，并且 CRLF1 與患者預后及生存率均有關系；通過在體內和體外過表達或沉默 CRLF1 的研究結果提示，過表達 CRLF1 可以明顯促進 PTC 細胞的轉移和侵襲，同時促進異體移植腫瘤在小鼠體內的生長，反之沉默 CRLF1 后該促進作用消失；進一步對其作用機制進行研究，發現 CRLF1 通過 ERK1/2 和 AKT 信號通路促進腫瘤細胞的轉移和侵襲，采用抑制劑阻斷信號通路后 CRLF1 促進 PTC 的作用也相應減弱，進一步證實了 CRLF1 是 PTC 治療的潛在靶點。
5 ROCK1
ROCK1 是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，通過改變細胞骨架的狀態來影響細胞侵襲[40]。Morgan-Fisher 等[41]發現，ROCK1 在多種腫瘤中高表達，其抑制劑能夠減少癌細胞的遷移、增殖和侵襲。Luo 等[42]研究發現，在 PTC 中 ROCK1 的表達明顯增加，同時與腫瘤大小、淋巴結轉移、遠處器官轉移、甲狀腺腺外侵犯密切相關，ROCK1 表達強的患者總體存活率、淋巴結無復發生存率和遠處無復發生存率顯著低于表達弱的患者；此外，還發現 ROCK1 在 PTC 細胞中的過表達增加了腫瘤細胞的侵襲力，通過 siRNA 沉默 ROCK1 可以抑制腫瘤細胞的遷移和侵襲，同時也可以抑制動物實驗小鼠瘤體積的生長，進一步研究其作用機制發現 ROCK1 可以上調基質金屬蛋白酶 9 的表達。綜上，ROCK1 與 PTC 浸潤、轉移有密切關系，但是其調控機制的相關文獻報道較少，進一步研究其調控機制對預測 PTC 患者預后和生存期或有重要意義。
6 AEG-1
AEG-1 最初被鑒定為由人類免疫缺陷病毒-1 或腫瘤誘導的新基因[43-44]。最近的許多研究都表明了這一點，AEG-1 在各種類型的腫瘤中高表達，包括肝癌、胃腸癌和惡性神經膠質瘤[45-46]。AEG-1 主要在腫瘤細胞增殖、存活、凋亡、遷移、侵襲、轉移、血管生成、化學抗性、上皮-間質轉化等中發揮作用[47]。Huang 等[48]報道，AEG-1 與 PTC 的淋巴結轉移相關，同時研究還顯示 AEG-1 的過表達可以促進 PTC 細胞的轉移和遷徙，同時上調基質金屬蛋白酶2/9 的表達、抑制 AEG-1 的表達，同時癌細胞的遷徙和侵襲也被抑制，進一步研究發現 AEG-1 可激活腫瘤細胞中核因子 κB 信號通路。綜上認為，AEG-1 在 PTC 的侵襲和轉移中起關鍵作用，可能是 PTC 轉移的預測因子。
7 小結與展望
甲狀腺癌是最常見的內分泌相關性腫瘤，全球甲狀腺癌發病率在不斷增加，作為其主要組織病理分型的 PTC 常發生轉移，PTC 轉移是一個復雜過程，包括浸潤、血管再生、細胞外滲、器官特異性歸巢和生長。雖然現階段臨床上的治療手段可以較好地治療 PTC，但其反復的轉移仍然是不能徹底治愈的原因之一。IL-13Rα2、CXCR7、LRP4、CRLF1、ROCK1、AEG-1 等是近年來出現的與 PTC 轉移相關的蛋白，它們通過一系列的調控機制與信號轉導通路促進腫瘤細胞增殖與遷移，在 PTC 的發生、發展、侵襲、轉移等過程起著重要作用。隨著 PTC 轉移潛在相關蛋白的分子機制研究的深入，PTC 轉移的機制逐步清晰和明確，不斷涌現出具有潛在應用價值的治療靶點，但相關蛋白淋巴結轉移機制的研究仍較少，有待于進一步研究完善，以便更好地開發 PTC 特異性靶向藥物，進一步提高患者治療效果和生活質量。
甲狀腺癌是常見的內分泌腺惡性腫瘤，約占人體惡性腫瘤 1%，同時也是美國近 40 年來發病率上升最快的惡性腫瘤之一[1]。根據組織病理分型，甲狀腺癌主要包括甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）、甲狀腺濾泡狀腺癌、甲狀腺未分化癌及甲狀腺髓樣癌，其中 PTC 是其主要的組織病理分型，占甲狀腺癌發病率的 80% 以上[2]，現階段雖然可以采用手術、同位素、內分泌治療等方式進行治療且效果顯著，但其轉移仍然是臨床治療中面臨的一個嚴峻問題[3]。PTC 的轉移受多種影響因素的影響，尤其是腫瘤轉移相關蛋白對于 PTC 轉移影響較大，因此，研究腫瘤轉移相關蛋白在 PTC 轉移中的機制有利于進一步開發用于 PTC 的靶向藥物，從而提高 PTC 患者的治療效果和生活質量。筆者現對近年來文獻報道的部分 PTC 轉移潛在相關蛋白如白細胞介素-13 受體 α2（interleukin-13 receptor α2，IL-13Rα2）、趨化因子受體 7（chemokine receptor 7，CXCR7）、低密度脂蛋白受體相關蛋白 4（low-density lipoprotein receptor-related protein 4，LPR4）、細胞因子受體樣因子 1（cytokine receptor-like factor 1，CRLF1）、Rho 相關蛋白激酶 1（Rho-associated protein kinase 1，ROCK1）、星形膠質細胞上調基因-1（astrocyte elevated gene-1，AEG-1）等的作用機制作一綜述。
1 IL-13Rα2
IL-13Rα2 屬于 IL-13 受體家族，其與輔助性 T 細胞 2 衍生的細胞因子 IL-13 具有高親和性。據早期研究[4]報道，IL-13Rα2 可抑制 IL-13 介導的 JAK-STAT6 通路激活；而在后期的研究[5]中發現，IL-13Rα2 與 IL-13 結合誘導轉化生長因子-β1 表達并促進腫瘤的發生與發展。在臨床研究[6-11]中發現，IL-13Rα2 在膠質母細胞瘤、肺癌、結腸癌、卵巢癌、乳腺癌等腫瘤組織中高表達并促進了腫瘤細胞的轉移和遷移，但是 IL-13Rα2 是否能夠促進 PTC 的發生及發展及其作用機制現階段還未見報道。Gu 等[12]研究發現，IL-13Rα2 在 PTC 的癌組織中的表達水平明顯高于其癌旁組織，結果提示，IL-13Rα2 可能參與了 PTC 的發生與發展；進一步研究發現，在體外采用 siRNA 沉默 IL-13Rα2 后，可顯著抑制 PTC 細胞的增殖和侵襲，并可誘導該腫瘤細胞的凋亡；而 IL-13Rα2 促進 PTC 發生、發展的機制可能是通過上調血管內皮生長因子（VEGF）及其受體 2 和基質金屬蛋白酶 2/9 的表達來促進 PTC 細胞的轉移。但目前國內外關于 IL-13Rα2 的研究仍較少，具體調控機制有待進一步研究。
2 CXCR7
CXCR7 是由干擾素或衍生因子誘導產生的一類細胞因子，其主要功能是促進細胞生長、存活、黏附和遷移[13-14]。在研究[15-19]中顯示，CXCR7 在乳腺癌、肺癌、腎癌、胰腺癌、肝細胞癌、卵巢癌、結直腸癌等腫瘤組織中過度表達；目前有研究[20-22]證實，CXCR7 的高表達促進了腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移，從而促使腫瘤的發生與發展。在 Liu 等[23-24]的研究中發現，CXCR7 過度表達與淋巴結轉移相關，同時 CXCR7 可以調控 PTC 細胞的增殖、凋亡和侵襲。Zhang 等[25]在小鼠體內實驗研究中發現，CXCR7 的過表達可以促進 PTC 的生長，抑制 CXCR7 后該促進作用被顯著抑制，證實了 CXCR7 高表達促進了 PTC 在體內的發生與發展，進一步研究其作用機制發現，過表達 CXCR7 促進了 IL-8 和 VEGF 的表達，可能是 CXCR7 通過促進 VEGF 的表達從而促進腫瘤血管的生成，進而為腫瘤細胞的遷移和侵襲提供有利的條件（另有研究[26]也發現，在趨化因子受體家族中 CXCR12/4 也是 PTC 的一個潛在治療靶點。）。Zhang 等[27]在后來的研究中發現，CXCR7 促進 PTC 轉移的作用機制可能還包括誘導纖維連接蛋白 1、高度糖基化的跨膜蛋白、絲氨酸蛋白酶抑制劑亞家族 B 成員 5 等蛋白表達水平的變化。在 Liu 等[24]的研究中還發現，CXCR7 可以調節腫瘤細胞周期、細胞凋亡、侵襲和細胞周期調節蛋白的表達，在 PTC 細胞中 CXCR7 的敲低抑制腫瘤細胞增殖和侵襲，降低細胞周期蛋白 A、CDK2 和增殖細胞核抗原的表達，增加 p21 和 p57 的表達，誘導 S 期細胞阻滯，促進細胞凋亡，證實了 CXCR7 調控 PTC 的又一新機制。綜上，CXCR7 通過復雜的多種機制促進 PTC 轉移，在這過程中可能伴隨有淋巴結轉移，雖有相關文獻報道 CXCR7 過度表達與淋巴結轉移相關，但具體調控機制還需進一步研究證明。
3 LRP4
LRP4 是低密度脂蛋白受體相關蛋白家族的一員，在缺血性腦損傷反應中起著重要作用[28]。研究[29-31]表明，LRP4 是神經肌肉疾病的關鍵因素，可導致重癥肌無力、先天性肌無力綜合征、先天性肌營養不良、肌萎縮側索硬化和肌肉減少癥，且還發現其與發育過程中神經突觸形成有關。隨著研究的深入發現，LRP4 與眾多腫瘤有關，如肝細胞癌和神經內分泌腫瘤[32]。Hucz 等[33]在研究中發現，LRP4 在 PTC 的癌組織中的表達水平明顯高于其相對的癌旁組織，結果提示，LRP4 可能是 PTC 的致癌因子。Zhou 等[34]通過轉錄組測序分析 19 對 PTC 患者癌組織及癌旁組織，發現 LRP4 mRNA 在癌組織中高表達，同時在 PTC 細胞系中 LRP4 的表達也高于正常甲狀腺細胞系；在體外實驗發現，沉默不同 PTC 細胞系中的 LRP4，可以抑制癌細胞的遷移和侵襲，充分證實了 LRP4 是一個致癌因子，沉默或抑制其表達可以有效地抑制癌細胞的遷移和侵襲，進一步分析發現，沉默 LRP4 降低了 PI3K 信號通路的活化，下調上皮型鈣黏蛋白、組蛋白-賴氨酸 N-甲基轉移酶 EZH2、E 盒結合鋅指蛋白 2 等蛋白的表達。綜上，LRP4 主要是通過激活細胞上皮間充質轉化，從而促進 PTC 的轉移，同時也揭示了 LRP4 具有潛在的應用價值。
4 CRLF1
CRLF1 是一類分泌型蛋白，屬細胞因子受體家族，CRLF1 通過激活細胞表達的特異性受體復合物，激活 JAK/STA、MAPK/ERK 和 PI3K/AKT 信號通路，從而發揮生物學功能[35]，如促進 B 細胞和神經元細胞的增殖和活化[36-37]。Stearman 等[38]在肺腺癌組織中發現 CRLF1 高表達，揭示其可能還與腫瘤的發展進程相關。Yu 等[39]研究發現，CRLF1 與 PTC 相關，其在 PTC 組織中表達水平顯著高于正常組織，并且 CRLF1 與患者預后及生存率均有關系；通過在體內和體外過表達或沉默 CRLF1 的研究結果提示，過表達 CRLF1 可以明顯促進 PTC 細胞的轉移和侵襲，同時促進異體移植腫瘤在小鼠體內的生長，反之沉默 CRLF1 后該促進作用消失；進一步對其作用機制進行研究，發現 CRLF1 通過 ERK1/2 和 AKT 信號通路促進腫瘤細胞的轉移和侵襲，采用抑制劑阻斷信號通路后 CRLF1 促進 PTC 的作用也相應減弱，進一步證實了 CRLF1 是 PTC 治療的潛在靶點。
5 ROCK1
ROCK1 是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，通過改變細胞骨架的狀態來影響細胞侵襲[40]。Morgan-Fisher 等[41]發現，ROCK1 在多種腫瘤中高表達，其抑制劑能夠減少癌細胞的遷移、增殖和侵襲。Luo 等[42]研究發現，在 PTC 中 ROCK1 的表達明顯增加，同時與腫瘤大小、淋巴結轉移、遠處器官轉移、甲狀腺腺外侵犯密切相關，ROCK1 表達強的患者總體存活率、淋巴結無復發生存率和遠處無復發生存率顯著低于表達弱的患者；此外，還發現 ROCK1 在 PTC 細胞中的過表達增加了腫瘤細胞的侵襲力，通過 siRNA 沉默 ROCK1 可以抑制腫瘤細胞的遷移和侵襲，同時也可以抑制動物實驗小鼠瘤體積的生長，進一步研究其作用機制發現 ROCK1 可以上調基質金屬蛋白酶 9 的表達。綜上，ROCK1 與 PTC 浸潤、轉移有密切關系，但是其調控機制的相關文獻報道較少，進一步研究其調控機制對預測 PTC 患者預后和生存期或有重要意義。
6 AEG-1
AEG-1 最初被鑒定為由人類免疫缺陷病毒-1 或腫瘤誘導的新基因[43-44]。最近的許多研究都表明了這一點，AEG-1 在各種類型的腫瘤中高表達，包括肝癌、胃腸癌和惡性神經膠質瘤[45-46]。AEG-1 主要在腫瘤細胞增殖、存活、凋亡、遷移、侵襲、轉移、血管生成、化學抗性、上皮-間質轉化等中發揮作用[47]。Huang 等[48]報道，AEG-1 與 PTC 的淋巴結轉移相關，同時研究還顯示 AEG-1 的過表達可以促進 PTC 細胞的轉移和遷徙，同時上調基質金屬蛋白酶2/9 的表達、抑制 AEG-1 的表達，同時癌細胞的遷徙和侵襲也被抑制，進一步研究發現 AEG-1 可激活腫瘤細胞中核因子 κB 信號通路。綜上認為，AEG-1 在 PTC 的侵襲和轉移中起關鍵作用，可能是 PTC 轉移的預測因子。
7 小結與展望
甲狀腺癌是最常見的內分泌相關性腫瘤，全球甲狀腺癌發病率在不斷增加，作為其主要組織病理分型的 PTC 常發生轉移，PTC 轉移是一個復雜過程，包括浸潤、血管再生、細胞外滲、器官特異性歸巢和生長。雖然現階段臨床上的治療手段可以較好地治療 PTC，但其反復的轉移仍然是不能徹底治愈的原因之一。IL-13Rα2、CXCR7、LRP4、CRLF1、ROCK1、AEG-1 等是近年來出現的與 PTC 轉移相關的蛋白，它們通過一系列的調控機制與信號轉導通路促進腫瘤細胞增殖與遷移，在 PTC 的發生、發展、侵襲、轉移等過程起著重要作用。隨著 PTC 轉移潛在相關蛋白的分子機制研究的深入，PTC 轉移的機制逐步清晰和明確，不斷涌現出具有潛在應用價值的治療靶點，但相關蛋白淋巴結轉移機制的研究仍較少，有待于進一步研究完善，以便更好地開發 PTC 特異性靶向藥物，進一步提高患者治療效果和生活質量。