引用本文： 陸丹, 余兆惠. 原發腫瘤部位對不同期結直腸癌根治性切除術后預后的影響分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(2): 185-191. doi: 10.7507/1007-9424.201809057 復制
結直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，在胃腸道腫瘤疾病中排名第 2 位[1]。結直腸癌的病因至今尚未完全清楚，已有報道指出飲食因素、遺傳因素、息肉、精神因素、年齡、內分泌因素、免疫功能失常及病毒感染與結直腸癌發生發展密切相關[2-4]。近年來，結直腸癌的發病率及死亡率在全球范圍內有升高趨勢，是影響患者健康問題的重要因素。結直腸癌原發腫瘤部位主要位于直腸、左半結腸和右半結腸。有研究指出，結直腸癌患者不同原發腫瘤部位存在多方面臨床特征差異，且不同發病部位對結直腸癌患者預后的影響也存在爭論[5-6]。本研究收集 420 例不同原發部位結直腸癌患者的臨床資料，探討原發腫瘤部位對不同期結直腸癌根治性切除患者預后的影響，報道如下。
1 對象與方法
1.1 研究對象
回顧性選擇 2008 年 1 月至 2016 年 12 月于筆者所在醫院接受根治性切除治療的結直腸癌患者 420 例，所有患者均經病理學檢查確診。其中，TNM 分期為Ⅰ–Ⅲ期患者行原發灶及腸系膜淋巴結的根治性切除；Ⅳ期患者行轉移灶 R0 切除。根據結直腸癌腫瘤發生部位將患者分為直腸組（n=220）、左半結腸組（n=105）和右半結腸組（n=95）。本研究獲得筆者所在醫院醫學倫理學委員會的批準（批準文號：2019001）。
1.2 納入和排除標準
1.2.1 納入標準
① 根據國際抗癌聯盟（Union for International Cancer Control，UICC）標準[7]對結直腸癌標本進行 TNM 分期；② 根據 Lauren’s 分型標準[8]進行病理組織學分型；③ 術前未接受放、化療治療；④ 行根治性切除術，若存在可切除轉移灶，全部行 R0 切除，術后病理證實為結直腸癌；⑤ 無其他臟器嚴重疾病；⑥ 患者臨床資料齊全。
1.2.2 排除標準
① 同時性及異時性多原發癌；② 伴有心、肝、脾、肺、腎等重要臟器損傷；③ 闌尾腺癌及合并其他惡性腫瘤；④ 術前接受過放化療治療；⑤ 術后 30～60 d 復查發現癌細胞轉移；⑥ 合并呼吸系統或血液系統疾病；⑦ 精神疾病及言語功能障礙。
1.3 研究方法
詳細記錄患者的年齡、性別、身高、體質量、煙酒嗜好、家族史、術前有無腸梗阻、病理類型、脈管瘤栓、TNM 分期、T 分期、N 分期、M 分期、腫瘤直徑、神經侵犯、癌結節數量等臨床特征。神經侵犯和癌結節數量評價標準參照前人方法[9]。將所有入組結直腸癌患者按腫瘤位于左半結腸、右半結腸和直腸進行劃分，其中左、右半結腸以結腸脾曲為界劃分。患者行根治性切除術，若存在可切除轉移灶，全部行 R0 切除，參照前人方法[10]。TNM 分期為Ⅱ–Ⅲ期患者于術后 4～6 周內開始輔助化療。采用以 5-氟尿嘧啶為基礎的單藥化療方案，包括 5-氟尿嘧啶聯合亞葉酸鈣、卡培他濱；采用含奧沙利鉑的聯合化療方案包括 FOLFOX4/FOLFOX6、卡培他濱+奧沙利鉑。患者化療周期為 2～11 個周期，中位數 6 個周期。其中，直腸癌患者接受單藥化療方案 75 例，接受聯合化療方案 95 例，接受術后輔助化療患者比例為 77.27%（170/220）；左半結腸癌患者接受單藥化療方案 40 例，接受聯合化療方案 45 例，接受術后輔助化療患者比例為 80.95%（85/105）；右半結腸癌患者接受單藥化療方案 48 例，接受聯合化療方案 32 例，接受術后輔助化療患者比例為 84.21%（80/95）。吸煙史的定義是平均≥10 支/d，持續 10 年以上；嗜酒史的定義是飲酒史 5 年以上，男性乙醇攝人量>40 g/d，女性乙醇攝人量>20 g/d。體質量指數（body mass index，BMI）=體質量（kg）÷身高（m）2。
患者術后每隔 3～6 個月復查 1 次胸部 X 線片、超聲，若結果異常則行增強 CT 或 MRI 檢查。根據 CT 和 MRI 結果診斷是否復發，必要時行穿刺或手術確診。臨床醫師結合本院門診復查病例資料及電話進行隨訪，隨訪至患者死亡或至 2017 年 12 月 31 日。總生存率表示為從入院時至因任何原因引起死亡的患者例數占全部患者數的比例[11]。
1.4 統計學方法
利用 SPSS19.0 軟件進行統計學分析。 組間差異的計數資料采用卡方檢驗，檢驗水準 α=0.05；采用 Kaplan-Meier 法進行累積生存曲線繪制，用 Log-rank 法進行差異性檢驗；單因素和多因素采用非條件 Cox 回歸進行分析；多分類變量以啞變量的形式進入回歸模型，變量入選標準 α≤0.05，剔除標準 α>0.05。
2 結果
2.1 3 組患者臨床病理學特征比較
3 組患者在年齡、BMI、吸煙史、嗜酒史、家族史、脈管瘤栓、N 分期、腫瘤直徑、神經侵犯及癌結節方面比較差異均無統計學意義（P>0.05），在性別、病理學類型、術前腸梗阻、TNM 分期、T 分期及 M 分期方面比較差異有統計學意義（P<0.05），見表 1。
表1
3 組患者臨床病理學特征比較（例）
2.2 影響結直腸癌患者預后的單因素 Cox 回歸分析結果
420 例結直腸癌患者中有 107 例（25.48%）在隨訪結束時死亡，總生存期（62.45±17.54）個月（7～80 個月）。單因素 Cox 回歸分析結果顯示，患者性別、腫瘤病理學類型、術前腸梗阻、TNM 分期、T 分期、M 分期、原發腫瘤部位、神經侵犯和癌結節是影響結直腸癌患者預后的危險性因素（P<0.05），見表 2。
表2
影響結直腸癌患者預后的單因素 Cox 回歸分析結果（
）
2.3 影響結直腸癌患者預后的多因素 Cox 回歸分析結果
將上述單因素分析差異有統計學意義的變量進一步進行多因素 Cox 回歸分析，結果顯示，TNM 分期、原發腫瘤部位和神經侵犯是影響結直腸癌患者預后的危險性因素（P<0.05），見表 3。
表3
影響結直腸癌患者預后的多因素 Cox 回歸分析結果
2.4 結直腸癌患者原發腫瘤部位與總生存率的關系
直腸組患者 5 年總生存率為 80.45%（177/220），左半結腸組患者 5 年總生存率為 67.62%（71/105），右半結腸組患者 5 年總生存率為 68.42%（65/95）。Kaplan-Meier 法生存曲線結果顯示，3 組患者之間 5 年總生存率的差異有統計學意義（P<0.05），直腸癌患者的 5 年總生存率明顯高于左半結腸癌及右半結腸癌患者（圖1）。
圖1
結直腸癌患者原發腫瘤部位與總生存率的關系
3 討論
結直腸癌原發腫瘤部位主要位于直腸、左半結腸和右半結腸。有研究從胚胎來源、解剖結構、臨床病理學特征、細胞遺傳學、分子特征、致癌機制等方面闡述了左右半結腸癌的差異，并提出左、右半結腸癌是兩種不同的惡性腫瘤疾病[12]。本研究收集 420 例不同原發腫瘤部位結直腸癌患者的臨床資料，探討原發腫瘤部位對不同期結直腸癌根治性切除患者預后的影響，為結直腸癌患者臨床個體化精準治療提供循證醫學證據和參考。
Liu 等[13]的研究指出，右半結腸癌更傾向于女性、老年人、低分化腫瘤、p53 蛋白表達陰性和黏液型患者。李聰等[14]通過探討結直腸癌不同發病部位的臨床病理及分子特征的差異，發現右半結腸癌與左半結腸癌、直腸癌相比，女性患病率更高、黏液腺癌和印戒細胞癌比例更大、分化更差、腫瘤分期更晚。本研究發現，不同原發腫瘤部位患者在性別、病理學類型、術前腸梗阻、TNM 分期、T 分期和 M 分期方面差異有統計學意義，其中直腸癌患者的中高分化腺癌比例最高，左半結腸癌患者的Ⅲ–Ⅳ期比例及男性比例最高，右半結腸癌患者的低分化腺癌比例、術前腸梗阻比例、M0 分期比例及 T3–T4 分期比例最高，與上述文獻報道的結果基本一致。
一項基于 SEER 數據庫的回顧性研究指出，直腸癌、左半結腸癌和右半結腸癌的 5 年總生存率分別為 65.5%、62.2% 及 57.5%，三者比較差異有統計學意義[15]。本研究發現，直腸癌患者的 5 年總生存率為 80.45%，左半結腸癌為 67.62%，右半結腸癌為 68.42%（65/95），直腸癌患者的 5 年總生存率明顯高于左半結腸癌及右半結腸癌患者。本研究中患者的總生存率高于文獻報道，這可能與入組患者的臨床病理學參數構成不一致有關。然而也有研究發現，不同結直腸癌發病部位患者在 5 年總生存率方面的差異不顯著[16]。這或許是由于不同研究中患者接受術后輔助化療的比例不一致以及接受化療的方案和療程不完全一致所導致的。 因此提示后續研究還應以大樣本、多中心、同手術方案的對照研究為方向。此外，在影響結直腸癌患者預后的單因素和多因素 Cox 回歸分析中發現，相比直腸而言，原發腫瘤位于左半結腸和右半結腸是影響結直腸癌患者預后的危險性因素。這或許是由于：① 左、右半結腸癌更易發生 BRAF 及 PIK3CA 突變、超甲基化，而這些因素均是預后不佳及抗表皮生長因子受體療效不佳的關鍵因素[17-19]；② 左、右半結腸癌患者腫瘤部位對靶向藥物的敏感性不佳[20-22]。相關影響機制還需后續的深入研究。本研究還發現，TNM 分期及神經侵犯是影響結直腸癌患者預后的危險性因素。TNM 分期表明患者病情嚴重程度，以Ⅳ期最為嚴重，TNM 分期越高患者預后越差[23]。在許多腫瘤患者中，即使沒有血管及淋巴結轉移，也會發生神經侵犯。神經侵犯并不是簡單的腫瘤細胞的轉移遷徙，而是由于腫瘤微環境中細胞因子的過度分泌，產生相應的神經纖維損傷性變化，導致其形態學的破壞。神經侵犯的發生不利于結直腸癌患者預后已有較多文獻報道[24-25]。本研究中，M 分期和癌結節與結直腸癌患者的預后無關，這或許與入組患者病例數太少以及臨床病理學參數構成不一致有關。
本研究為單中心研究，樣本量較少，可能制約了本研究結論的準確性；納入的患者可能未排除其他未知影響因素，對結論也會造成影響。總之，不同原發腫瘤部位結直腸癌患者的臨床病理學特征存在差異，直腸癌患者 5 年生存率顯著高于左半結腸癌及右半結腸癌患者。對于根治性切除術后不同分期結直腸癌患者，原發腫瘤的部位可預測結直腸癌患者的預后。
結直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，在胃腸道腫瘤疾病中排名第 2 位[1]。結直腸癌的病因至今尚未完全清楚，已有報道指出飲食因素、遺傳因素、息肉、精神因素、年齡、內分泌因素、免疫功能失常及病毒感染與結直腸癌發生發展密切相關[2-4]。近年來，結直腸癌的發病率及死亡率在全球范圍內有升高趨勢，是影響患者健康問題的重要因素。結直腸癌原發腫瘤部位主要位于直腸、左半結腸和右半結腸。有研究指出，結直腸癌患者不同原發腫瘤部位存在多方面臨床特征差異，且不同發病部位對結直腸癌患者預后的影響也存在爭論[5-6]。本研究收集 420 例不同原發部位結直腸癌患者的臨床資料，探討原發腫瘤部位對不同期結直腸癌根治性切除患者預后的影響，報道如下。
1 對象與方法
1.1 研究對象
回顧性選擇 2008 年 1 月至 2016 年 12 月于筆者所在醫院接受根治性切除治療的結直腸癌患者 420 例，所有患者均經病理學檢查確診。其中，TNM 分期為Ⅰ–Ⅲ期患者行原發灶及腸系膜淋巴結的根治性切除；Ⅳ期患者行轉移灶 R0 切除。根據結直腸癌腫瘤發生部位將患者分為直腸組（n=220）、左半結腸組（n=105）和右半結腸組（n=95）。本研究獲得筆者所在醫院醫學倫理學委員會的批準（批準文號：2019001）。
1.2 納入和排除標準
1.2.1 納入標準
① 根據國際抗癌聯盟（Union for International Cancer Control，UICC）標準[7]對結直腸癌標本進行 TNM 分期；② 根據 Lauren’s 分型標準[8]進行病理組織學分型；③ 術前未接受放、化療治療；④ 行根治性切除術，若存在可切除轉移灶，全部行 R0 切除，術后病理證實為結直腸癌；⑤ 無其他臟器嚴重疾病；⑥ 患者臨床資料齊全。
1.2.2 排除標準
① 同時性及異時性多原發癌；② 伴有心、肝、脾、肺、腎等重要臟器損傷；③ 闌尾腺癌及合并其他惡性腫瘤；④ 術前接受過放化療治療；⑤ 術后 30～60 d 復查發現癌細胞轉移；⑥ 合并呼吸系統或血液系統疾病；⑦ 精神疾病及言語功能障礙。
1.3 研究方法
詳細記錄患者的年齡、性別、身高、體質量、煙酒嗜好、家族史、術前有無腸梗阻、病理類型、脈管瘤栓、TNM 分期、T 分期、N 分期、M 分期、腫瘤直徑、神經侵犯、癌結節數量等臨床特征。神經侵犯和癌結節數量評價標準參照前人方法[9]。將所有入組結直腸癌患者按腫瘤位于左半結腸、右半結腸和直腸進行劃分，其中左、右半結腸以結腸脾曲為界劃分。患者行根治性切除術，若存在可切除轉移灶，全部行 R0 切除，參照前人方法[10]。TNM 分期為Ⅱ–Ⅲ期患者于術后 4～6 周內開始輔助化療。采用以 5-氟尿嘧啶為基礎的單藥化療方案，包括 5-氟尿嘧啶聯合亞葉酸鈣、卡培他濱；采用含奧沙利鉑的聯合化療方案包括 FOLFOX4/FOLFOX6、卡培他濱+奧沙利鉑。患者化療周期為 2～11 個周期，中位數 6 個周期。其中，直腸癌患者接受單藥化療方案 75 例，接受聯合化療方案 95 例，接受術后輔助化療患者比例為 77.27%（170/220）；左半結腸癌患者接受單藥化療方案 40 例，接受聯合化療方案 45 例，接受術后輔助化療患者比例為 80.95%（85/105）；右半結腸癌患者接受單藥化療方案 48 例，接受聯合化療方案 32 例，接受術后輔助化療患者比例為 84.21%（80/95）。吸煙史的定義是平均≥10 支/d，持續 10 年以上；嗜酒史的定義是飲酒史 5 年以上，男性乙醇攝人量>40 g/d，女性乙醇攝人量>20 g/d。體質量指數（body mass index，BMI）=體質量（kg）÷身高（m）2。
患者術后每隔 3～6 個月復查 1 次胸部 X 線片、超聲，若結果異常則行增強 CT 或 MRI 檢查。根據 CT 和 MRI 結果診斷是否復發，必要時行穿刺或手術確診。臨床醫師結合本院門診復查病例資料及電話進行隨訪，隨訪至患者死亡或至 2017 年 12 月 31 日。總生存率表示為從入院時至因任何原因引起死亡的患者例數占全部患者數的比例[11]。
1.4 統計學方法
利用 SPSS19.0 軟件進行統計學分析。 組間差異的計數資料采用卡方檢驗，檢驗水準 α=0.05；采用 Kaplan-Meier 法進行累積生存曲線繪制，用 Log-rank 法進行差異性檢驗；單因素和多因素采用非條件 Cox 回歸進行分析；多分類變量以啞變量的形式進入回歸模型，變量入選標準 α≤0.05，剔除標準 α>0.05。
2 結果
2.1 3 組患者臨床病理學特征比較
3 組患者在年齡、BMI、吸煙史、嗜酒史、家族史、脈管瘤栓、N 分期、腫瘤直徑、神經侵犯及癌結節方面比較差異均無統計學意義（P>0.05），在性別、病理學類型、術前腸梗阻、TNM 分期、T 分期及 M 分期方面比較差異有統計學意義（P<0.05），見表 1。
表1
3 組患者臨床病理學特征比較（例）
2.2 影響結直腸癌患者預后的單因素 Cox 回歸分析結果
420 例結直腸癌患者中有 107 例（25.48%）在隨訪結束時死亡，總生存期（62.45±17.54）個月（7～80 個月）。單因素 Cox 回歸分析結果顯示，患者性別、腫瘤病理學類型、術前腸梗阻、TNM 分期、T 分期、M 分期、原發腫瘤部位、神經侵犯和癌結節是影響結直腸癌患者預后的危險性因素（P<0.05），見表 2。
表2
影響結直腸癌患者預后的單因素 Cox 回歸分析結果（）
2.3 影響結直腸癌患者預后的多因素 Cox 回歸分析結果
將上述單因素分析差異有統計學意義的變量進一步進行多因素 Cox 回歸分析，結果顯示，TNM 分期、原發腫瘤部位和神經侵犯是影響結直腸癌患者預后的危險性因素（P<0.05），見表 3。
表3
影響結直腸癌患者預后的多因素 Cox 回歸分析結果
2.4 結直腸癌患者原發腫瘤部位與總生存率的關系
直腸組患者 5 年總生存率為 80.45%（177/220），左半結腸組患者 5 年總生存率為 67.62%（71/105），右半結腸組患者 5 年總生存率為 68.42%（65/95）。Kaplan-Meier 法生存曲線結果顯示，3 組患者之間 5 年總生存率的差異有統計學意義（P<0.05），直腸癌患者的 5 年總生存率明顯高于左半結腸癌及右半結腸癌患者（圖1）。
圖1
結直腸癌患者原發腫瘤部位與總生存率的關系
3 討論
結直腸癌原發腫瘤部位主要位于直腸、左半結腸和右半結腸。有研究從胚胎來源、解剖結構、臨床病理學特征、細胞遺傳學、分子特征、致癌機制等方面闡述了左右半結腸癌的差異，并提出左、右半結腸癌是兩種不同的惡性腫瘤疾病[12]。本研究收集 420 例不同原發腫瘤部位結直腸癌患者的臨床資料，探討原發腫瘤部位對不同期結直腸癌根治性切除患者預后的影響，為結直腸癌患者臨床個體化精準治療提供循證醫學證據和參考。
Liu 等[13]的研究指出，右半結腸癌更傾向于女性、老年人、低分化腫瘤、p53 蛋白表達陰性和黏液型患者。李聰等[14]通過探討結直腸癌不同發病部位的臨床病理及分子特征的差異，發現右半結腸癌與左半結腸癌、直腸癌相比，女性患病率更高、黏液腺癌和印戒細胞癌比例更大、分化更差、腫瘤分期更晚。本研究發現，不同原發腫瘤部位患者在性別、病理學類型、術前腸梗阻、TNM 分期、T 分期和 M 分期方面差異有統計學意義，其中直腸癌患者的中高分化腺癌比例最高，左半結腸癌患者的Ⅲ–Ⅳ期比例及男性比例最高，右半結腸癌患者的低分化腺癌比例、術前腸梗阻比例、M0 分期比例及 T3–T4 分期比例最高，與上述文獻報道的結果基本一致。
一項基于 SEER 數據庫的回顧性研究指出，直腸癌、左半結腸癌和右半結腸癌的 5 年總生存率分別為 65.5%、62.2% 及 57.5%，三者比較差異有統計學意義[15]。本研究發現，直腸癌患者的 5 年總生存率為 80.45%，左半結腸癌為 67.62%，右半結腸癌為 68.42%（65/95），直腸癌患者的 5 年總生存率明顯高于左半結腸癌及右半結腸癌患者。本研究中患者的總生存率高于文獻報道，這可能與入組患者的臨床病理學參數構成不一致有關。然而也有研究發現，不同結直腸癌發病部位患者在 5 年總生存率方面的差異不顯著[16]。這或許是由于不同研究中患者接受術后輔助化療的比例不一致以及接受化療的方案和療程不完全一致所導致的。 因此提示后續研究還應以大樣本、多中心、同手術方案的對照研究為方向。此外，在影響結直腸癌患者預后的單因素和多因素 Cox 回歸分析中發現，相比直腸而言，原發腫瘤位于左半結腸和右半結腸是影響結直腸癌患者預后的危險性因素。這或許是由于：① 左、右半結腸癌更易發生 BRAF 及 PIK3CA 突變、超甲基化，而這些因素均是預后不佳及抗表皮生長因子受體療效不佳的關鍵因素[17-19]；② 左、右半結腸癌患者腫瘤部位對靶向藥物的敏感性不佳[20-22]。相關影響機制還需后續的深入研究。本研究還發現，TNM 分期及神經侵犯是影響結直腸癌患者預后的危險性因素。TNM 分期表明患者病情嚴重程度，以Ⅳ期最為嚴重，TNM 分期越高患者預后越差[23]。在許多腫瘤患者中，即使沒有血管及淋巴結轉移，也會發生神經侵犯。神經侵犯并不是簡單的腫瘤細胞的轉移遷徙，而是由于腫瘤微環境中細胞因子的過度分泌，產生相應的神經纖維損傷性變化，導致其形態學的破壞。神經侵犯的發生不利于結直腸癌患者預后已有較多文獻報道[24-25]。本研究中，M 分期和癌結節與結直腸癌患者的預后無關，這或許與入組患者病例數太少以及臨床病理學參數構成不一致有關。
本研究為單中心研究，樣本量較少，可能制約了本研究結論的準確性；納入的患者可能未排除其他未知影響因素，對結論也會造成影響。總之，不同原發腫瘤部位結直腸癌患者的臨床病理學特征存在差異，直腸癌患者 5 年生存率顯著高于左半結腸癌及右半結腸癌患者。對于根治性切除術后不同分期結直腸癌患者，原發腫瘤的部位可預測結直腸癌患者的預后。
