急性肺損傷是體外循環（cardiopulmonary bypass，CPB）術后的常見并發癥。導致 CPB 術后急性肺損傷的危險因素主要為缺血/再灌注損傷和全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），同時肺不張、術中輸血、高齡、術前心功能不全、急診手術、長時間轉機等因素均是導致 CPB 術后急性肺損傷的危險因素。目前，預防 CPB 術后急性肺損傷的措施主要包括機械干預、外科技術干預、麻醉管理干預等，其主要目的是為了減輕 CPB 所致接觸激活反應、SIRS、白細胞蓄積、血液稀釋等。本文對 CPB 術后急性肺損傷的病因、危險因素及相關預防措施加以綜述。
引用本文： 沈嘉渝, 張爾永, 胡佳. 體外循環急性肺損傷與肺保護策略的研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2019, 26(2): 186-191. doi: 10.7507/1007-4848.201805007 復制
體外循環（cardiopulmonary bypass，CPB）技術在 1953 年首次成功地應用于臨床，為心臟外科的發展奠定了基礎。幾乎所有接受 CPB 的心臟手術患者術后均有不同程度的肺功能減退，輕者可表現為一過性肺損傷，重者可表現為急性呼吸道窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）[1-2]。雖然 CPB 術后 ARDS 的發生率僅為 2%～3%，但其死亡率卻高達 50%。同時，近 20% CPB 術后患者需接受超過 48 h 機械通氣治療[3]。因此，長期以來 CPB 術后肺損傷的病理生理機制及安全有效的肺保護策略被廣泛研究。
1 病因
1.1 缺血-再灌注損傷
肺臟的血供來自支氣管動脈和肺動脈，其中支氣管動脈供血量僅占肺血流量的 3%～5%，且支氣管動脈在肺內呈不均勻分布。在 CPB 過程中，由于腔靜脈被阻斷，右心血液由腔靜脈引入人工心肺機內，此時肺循環停止，肺臟血供僅來自支氣管動脈，此時相較其他器官而言，肺臟處于高氧耗、高體溫、高代謝狀態，支氣管動脈血供難以支持肺臟代謝需求，因此肺組織在 CPB 過程中處于缺血、缺氧狀態[4]。同時，代謝底物不足不僅導致肺組織產生三磷酸腺苷減少，肺血中的乳酸濃度也開始升高，即使在 CPB 術后 6 h 仍處于較高水平。當主動脈開放，肺循環重新建立后，大量高氧合的新鮮血液重新灌注肺組織，使肺組織中超氧化物歧化酶和過氧化物酶平衡失調，引起氧自由基的大量釋放和蓄積，進而導致肺血管通透性增加、肺水腫、低氧血癥及肺高壓，最終導致 CPB 術后肺損傷的產生[5]。此外還有研究證實，在肺缺血/再灌注過程中，細胞線粒體中產生的大量氧自由基是導致肺內皮細胞受損的關鍵因素[6]。同時，多種信號傳導通路參與肺缺血/再灌注過程，其中包括多種轉錄因子（如缺氧誘導因子、凋亡誘導因子等）、誘導 Caspase 通路、基質金屬蛋白酶激活通路、多聚 ADP 核糖活化通路等，這些信號傳導通路均參與調節機體細胞凋亡，加重了 CPB 術后肺組織損傷[7-8]。
1.2 全身炎癥反應綜合征（SIRS）
隨著研究的深入，多數學者認為 CPB 引起的 SIRS 是導致 CPB 術后肺損傷的主要因素之一。補體及中性粒細胞激活、炎癥/抗炎因子失衡在 SIRS 的發生發展中起重要作用 。
機體發生 SIRS 反應的強度受補體激活程度及炎癥/抗炎因子失衡程度的影響。補體激活的途徑包括經典途徑和替代途徑，有近 20 種蛋白參與其中。由于 CPB 是非生理循環，此過程中血液與非生物性的 CPB 設備及管路接觸后大量產生的 C3a 和 C5a 可通過替代途徑激活補體系統，而肝素-魚精蛋白復合物可引起 C4a 及 C3a 水平的升高，通過經典途徑激活補體系統。此外，機體內毒素可同時通過經典途徑和替代途徑激活補體系統，并通過與炎癥因子如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、降鈣素原、白細胞介素-1（interleukin，IL-1）、白細胞介素-2（IL-2）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）等的相互作用以提高炎癥反應強度。補體系統激活被認為是 CPB 術后肺損傷的始動因素[9-10]。
中性粒細胞激活，與肺血管內皮細胞的粘附合脫顆粒釋放蛋白酶，引起內皮細胞受損是 CPB 術后肺損傷的中心環節。有研究[11]指出 CPB 術后患者肺臟易受損的三項原因：（1）炎癥反應及缺血導致肺血管內皮細胞功能異常；（2）隨主動脈開放，肺循環重新建立后，肺血管內張力升高；（3）中性粒細胞在肺組織中滯留可導致肺血管微栓塞的形成。中性粒細胞在 IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α 等炎癥因子及血小活化因子、白三烯 B 等的作用下粘附于肺血管內皮細胞，激活并引起細胞內氧化爆發、細胞脫顆粒、釋放中性粒細胞彈性酶、金屬基質蛋白酶以及蛋白水解酶等降解內皮下基質、介導中性粒細胞遷移，加重肺毛細血管內皮細胞損害，使肺毛細血管通透性增加、肺組織水腫，壓迫呼吸道進一步加重支氣管痙攣和肺不張，降低肺組織及胸壁順應性，導致肺泡-動脈血氧分壓差（PA-aO2）異常，此現象在 CPB 結束后 2～4 h 內達到高峰。
1.3 肺不張
CPB 術后肺不張不僅可引起低氧血癥，同時也增加術后肺炎發生的風險。研究[12]指出，CPB 術后患者肺組織體積增加了 19%，但氣體容積減少了 31%。同術前相比，肺死腔含量由 3% 升至 27%，通氣不足區域比例由 24% 升至 27%。正常通氣區域比例則由術前的 72% 降低至 46%。此外，接受 CPB 的心臟手術患者相較未接受 CPB 的心臟手術患者更易發生術后肺不張，而抗生素在術后肺不張患者肺組織中滲透能力顯著降低，增加了此類患者術后發生肺部感染/肺功能不全的風險[13]。
1.4 輸血
輸血導致心臟術后肺功能不全的機制相當復雜，可引起包括輸血相關肺損傷（transfusion related acute lung injury，TRALI）、輸血相關循環過載（transfusion associated circulatory overload，TACO）在內的輸血相關并發癥。其中，TRALI 被定義為輸血后 6 h 內發生的一過性急性呼吸道窘迫（氧合指數<300 mm Hg，胸部 X 線片顯示雙肺浸潤影，發熱，低血壓）。一項前瞻性多中心隊列研究發現，心臟 CPB 術后接受輸血的患者肺毛細血管通透性比未接受輸血患者的肺毛細血管通透性明顯升高，且輸入紅細胞懸液量的多少同術后患者肺毛細血管通透性的高低呈正相關[14]。在另一項研究中，研究者發現同其他術后并發癥相比，輸入紅細胞懸液的量與患者術后接受機械通氣治療的時間關系最為密切[15]。有研究同時指出，接受大量紅細胞和/或新鮮冰凍血漿輸入的患者術后更容易發生肺部并發癥，包括了呼吸道窘迫、肺功能衰竭、帶管時間延長、ARDS 或再次插管等。此外，庫存血比新鮮血引起肺部并發癥的可能性更高[16]。
2 危險因素
盡管 CPB 后患者肺組織出現了相應病理生理學改變，但大多數患者在 CPB 術后并沒有發生急性肺損傷（acute lung injury，ALI）或 ARDS。因此，除了 SIRS、缺血-再灌注損傷、肺不張及輸血等因素外，患者一般情況也是決定 CPB 術后是否發生 ALI 或 ARDS 的重要因素。另外有研究證實，與 CPB 術后 SIRS 的發生具有密切關系的 TNF-α、IL-6、IL-8 等炎癥因子具有基因多態性，CPB 所致 SIRS 的強度因人而異[17]。
有研究認為，導致心臟術后肺功能不全的危險因素主要包括高齡、肥胖、心功能不全、陳舊性心肌梗死、急診手術、肺水腫、肌酐高、CPB 時間長、血管活性藥物的使用、持續性低體溫及再次氣管插管等。而 Sacuto 等[18]發現導致心臟 CPB 術后患者肺功能不全的獨立危險因素包括年齡>65 歲、充血性心力衰竭、氧合指數低、轉機時間長、術中膈神經損傷及術后腎功能損傷。最近一項研究證實，體重指數（body mass index，BMI）≥30 kg/m2 是導致患者出現術后低氧血癥（入 ICU 時 PaO2/FiO2<200 mm Hg）的獨立危險因素[2]。相比之下，患者拔管時間越早，ICU 停留時間和住院時間越短。
Allou 等[19]制定了一份術前風險評估量表用以預測患者術后發生肺功能不全的可能性大小。通過對 5 582 例接受心臟手術患者的多因素分析，他們發現共有四項危險因素與術后肺炎緊密相關，包括高齡（>70 歲）、慢性阻塞性肺病（COPD）、術前左室射血分數<60% 及 CPB 轉機時間與輸紅細胞懸液共同作用。在他們的研究中，CPB 術后肺功能不全是心臟術后的常見并發癥，且此類患者死亡率>40%。
先天性心臟病患兒肺組織彈性纖維少，氣管、支氣管口徑小，管壁彈力纖維發育不成熟，同時新生兒肺泡數量較成人少，易被粘液堵塞而使相應肺泡發生肺不張、肺通氣血流比例失調及肺氣腫等肺部并發癥。此外，由于 CPB 術中血液稀釋、膠體滲透壓降低，容易產生肺間質水腫，使肺血管阻力增加，肺臟出現廣泛彌漫性充血出血，毛細血管內白細胞積聚，多核細胞破壞及內皮細胞損傷，繼而導致 ALI/ARDS 的產生。而新生兒代償能力低下，則進一步加重了這一病理生理過程[20-22]。
3 預防干預措施
由前文可知，心臟 CPB 術后肺損傷的產生是多因素共同作用的結果，因此減輕 CPB 術后肺損傷需通過多種措施共同干預方可見效。雖然已有大量研究在細胞層面或短期臨床結局層面上證實了不同干預措施的有效性，但目前尚無研究證據證實任何一種干預措施可改善患者術后遠期臨床結局。另外，遠期臨床結局受多種因素所影響，術后肺功能情況僅為影響遠期臨床結局的因素之一。
3.1 機械干預
3.1.1 體外循環管路
人工心肺機循環管路與血液接觸的內表面被認為是誘導 CPB 術后 SIRS 的主要因素之一。因此，減少人工表面和血液的接觸面積是改善炎癥反應的關鍵。近年來隨著小型化技術的發展，具有更小容積和動靜脈環路內表面級的新型迷你型管路系統可降低預充容量，顯著降低血液稀釋程度，減輕在術中灌注器官時的不良后果并降低輸血量。同時，與傳統 CPB 管路系統相比，迷你型管路系統并不能減少患者術后 IL-2、IL-6、IL-10、TNF-α、白細胞活化數量水平，對患者術后失血量、輸血量、ICU 停留時間及住院時間無顯著影響。此外，迷你型管路系統更為復雜，依賴于外科醫生、灌注師及麻醉醫生之間密切配合，增加了術中操作難度。此外，這種管路還有發生氣體栓塞的可能。因此其在臨床的廣泛使用受到限制[23]。
此外，研究人員為尋求生物組織相容性更好的人工材料做了大量實驗和臨床研究。肝素、聚-2-甲氧乙基丙烯酸酯、白蛋白及磷酸膽堿等是目前作為 CPB 管路人工涂層的重點研究對象[24]。由于血管內皮細胞表面富含硫酸肝素，因此肝素是最早受到人們關注并進行大量研究的涂層材料。肝素涂層可減少 C3、C5 激活，通過減輕血小板、中性粒細胞和內皮細胞的激活，降低 IL-6、IL-8、選擇素 e、乳鏈蛋白酶、髓過氧化物酶、整聯蛋白、選擇素、血栓球蛋白、氧自由基等炎癥因子的釋放，提高 CPB 患者術后肺順應性、降低肺血管阻力指數，減少肺內分流，提高氧合指數，有助于降低 CPB 患者術后肺損傷程度。特別對于主動脈阻斷時間超過 60 min 的復雜心臟手術具有潛在好處，更易觀察到此干預措施對臨床結局的有效影響[25]。
3.1.2 去除白細胞
活化的白細胞滯留于肺毛細血管中，與肺血管內皮細胞相互作用，參與 CPB 相關肺損傷的病理生理過程。因此在 CPB 過程中去除白細胞可能對 CPB 患者術后肺功能有改善作用。部分實驗性研究發現去除白細胞后，可顯著降低患者術后 IL-6、IL-8 及 IL-10 水平，在術后 48 h 內可顯著改善氧合指數，縮短術后機械通氣時間[26]。然而 Luc 等[27]總結相關文獻后發現，盡管接受白細胞濾過后患者的肺功能在術后早期得以改善，但并沒有縮短患者住院時間或減低死亡率。目前多數學者認為，去除白細胞僅在細胞層面上改善了肺缺血再灌注損傷，對患者遠期臨床結局并沒有明顯改善。
3.1.3 超濾
CPB 管路中的大量晶體預充液對血液具有明顯稀釋作用。血液稀釋在組織灌注時具有潛在的積極意義，但紅細胞比容水平降至 23% 以下時，會導致明顯組織間隙水腫及心、腦、肺等器官功能不全。多項動物實驗或臨床試驗所證實超濾可去除 CPB 中多余的液體成分，增加紅細胞比容并提高膠體滲透壓，減輕肺間質水腫而改善肺功能[28]。此外由于大多數炎癥因子分子量小于常規濾過器的膜孔徑大小，可被順利濾過。因此超濾可去除絕大部分致病性炎癥因子（如 TNF-α、IL-6、IL-8 等）、凈化內毒素，增加表面活性物質水平[29]。傳統超濾技術經過多種改進后可應用于兒童，在降低水腫形成、提高術后肺功能、降低炎性反應、降低凝血功能障礙及減少輸血量等方面具有積極意義[30]。有研究證實，由于新生兒代償能力低下，CPB 術后超濾是合并有肺動脈高壓的先天性心臟病患兒術后平穩恢復的保證[20-22]。
3.1.4 體外循環管路預充技術
Ziyaeifard 等[31]發現，同傳統預充技術相比，自體血逆預充技術（retrograde autologous priming，RAP）可減少預充所需晶體液量，因其可在插管之后利用患者自體循環血預充管道。Hofmann 等[32]指出，術中采用 RAP 技術患者的紅細胞壓積顯著提高，同時 CPB 過程中患者腦氧飽和度也大大提高。有研究發現，在 CPB 術中采用中度血液稀釋并維持適宜的膠體滲透壓，對 10 kg 以下的嬰幼兒采用全膠體預充，盡量減少晶體液的使用量，可有效降低先天性心臟病患兒 CPB 術后 ALI/ARDS 發生率[20-22]。
3.2 外科技術干預
盡管在任何一種形式的復雜手術后，肺功能或多或少都會受到損害，但毫無疑問的是在心臟手術中，采用 CPB 技術會進一步加重肺損傷。近年來快速發展的不停跳冠狀動脈旁路移植術（off-pump coronary artery bypass grafting，OPCABG）為研究 CPB 技術本身對患者術后肺功能造成的影響提供了良好的機會。一項 Meta 分析將術前左室射血分數<40% 的患者分為對照組（術中心臟停跳）和試驗組（術中心臟不停跳）對比研究 CPB 對此類患者臨床結局的影響，研究發現試驗組患者術后拔管時間顯著縮短，但兩組患者的術后肺部并發癥發生率相差無幾[33]。然而，不停跳技術目前只可能用于冠狀動脈旁路移植術，并不適用于涉及心臟瓣膜的手術。因此，盡可能地縮短 CPB 轉機時間是預防術后 ALI 的關鍵因素。
保證在主動脈阻斷時的良好心肌保護是減弱肺臟再灌注時釋放的炎性介質造成損傷的主要措施。心臟停跳液的種類（如冷晶體停跳液、冷含血停跳液、冷自體血停跳液、溫血停跳液、HTK 液、超極化停跳液等）和灌注途徑（順行性灌注、逆行性灌注或二者同時進行）是介導炎癥因子釋放的重要因素。CPB 中的部分肺灌注和全肺灌注技術包括部分持續低流量灌注、間歇灌注和雙心室 CPB 技術[34-35]。另外，盡量減少心內吸引或使用可控的心內吸引管道，減少氣體進入 CPB 管道系統，均有益于患者 CPB 術后肺功能的恢復。
3.3 麻醉管理干預
3.3.1 機械通氣
肺不張是加重 CPB 患者術后肺損傷的重要因素。當 CPB 全流量轉機時，肺循環被阻斷，肺臟僅由支氣管動脈供血，但支氣管動脈供血量僅占肺血流量的 1%～3%，不能滿足肺組織的代謝需求，同時在肺部氧氣交換只能通過被動擴散方式進行。同時，CPB 術中呼吸暫停不僅可致肺不張，同時也可促進肺循環中各種酶的激活，最終導致術后肺功能受損[12]。術中機械通氣的主要目的是為了預防肺不張，改善 CPB 術后肺損傷情況。在 CPB 術中或術后中，可應用包括間斷通氣、持續通氣、持續呼吸道正壓通氣、低潮氣量通氣、呼氣末正壓通氣等在內的多種通氣策略，但其對炎癥因子及臨床結局的影響并不一致[36]。同時，由于機械通氣時膨脹的肺臟可遮擋手術視野的暴露影響主刀醫師操作，限制了機械通氣在部分心臟手術中的應用。臨床研究發現，在 CPB 術中持續低潮氣量通氣后，患者炎癥因子及氧化應激標記物（如丙二醛、乳酸及過氧化物酶等）水平均較 CPB 術中未通氣組有所下降。當 CPB 結束時以 35～40 cm H2O 的壓力反復膨肺 1～3 次可以提高患者術后早期氧合指數，但此措施對患者氧合或肺功能的改善作用僅限于術后早期[37]。
3.3.2 麻醉方式的選擇
多項研究將全靜脈麻醉（total intravenous anesthesia，TIVA）同復合麻醉進行對比研究，然而并未發現接受 TIVA 患者體內炎癥因子水平的明顯降低。有研究已證實通過在 CPB 術中使用如七氟醚一類的吸入性麻醉藥可降低炎癥因子及肺組織自身細胞因子的產生。目前，心臟手術 CPB 期間麻醉維持普遍選擇采用靜脈吸入復合麻醉[37-38]。
3.3.3 藥物治療
盡管類固醇類藥物作為基礎治療策略用于 CPB 術中肺保護已有近 30 年歷史，但目前仍無一致性證據支持其改善術后肺功能作用。有數項大型臨床研究對類固醇類藥物在心臟手術患者 CPB 術后的炎癥反應和其余臨床結局中所起的作用進行了評估。包括 Cochrane 隊列研究及大型多中心國際化研究項目等在內的研究均未能證實糖皮質激素在改善 CPB 患者術后并發癥或降低術后死亡率方面具有積極意義，因此類固醇類藥物在 CPB 患者中的臨床應用意義尚待商榷[39-40]。
另外，由于活化中性粒細胞是介導 CPB 術后肺損傷病理生理過程的關鍵因素，因此抑制活化中性粒細胞的活性可能對 CPB 術后患者肺功能具有改善作用。中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑如西維來司鈉和烏司他丁可競爭性抑制中性粒細胞彈性蛋白酶活性，提高氧合指數，縮短患者術后拔管時間。抑肽酶，一種在心臟手術中用于防止纖維蛋白溶解的絲氨酸蛋白酶抑制劑，可改善 CPB 術后患者包括肺臟在內的多種器官功能，減少肺積液產生，提高氧合指數，縮短機械通氣時間，降低肺部并發癥發生率[41-43]。
4 結論
肺損傷是心臟 CPB 術后常見并發癥，輕者表現為一過性低氧血癥，重者則表現為 ALI 和 ARDS。導致 CPB 術后肺損傷的病因及患者相關危險因素多種多樣，目前普遍認為 SIRS 和缺血-再灌注損傷是導致 CPB 術后肺損傷的主要原因。CPB 肺保護策略主要包括機械干預保護、外科技術干預保護和麻醉管理干預三方面。機械干預保護包括改進心肺轉流機管路、去除白細胞、超濾和改進 CPB 管路預充技術等，目前已在臨床應用中取得了較好的肺保護效果，應用廣泛、成熟；不用或者盡量縮短 CPB 時間是外科技術干預保護的中心內容，但由于受到心臟手術類型及手術復雜程度所限，其臨床應用前景有待商榷；麻醉管理干預保護主要包括 CPB 術中機械通氣、改進術中麻醉維持方式及藥物治療。其中，CPB 術中機械通氣策略多種多樣，操作簡便易行，對 CPB 患者術后早期肺功能改善作用顯著，是目前心臟手術肺功能保護的研究熱點。
體外循環（cardiopulmonary bypass，CPB）技術在 1953 年首次成功地應用于臨床，為心臟外科的發展奠定了基礎。幾乎所有接受 CPB 的心臟手術患者術后均有不同程度的肺功能減退，輕者可表現為一過性肺損傷，重者可表現為急性呼吸道窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）[1-2]。雖然 CPB 術后 ARDS 的發生率僅為 2%～3%，但其死亡率卻高達 50%。同時，近 20% CPB 術后患者需接受超過 48 h 機械通氣治療[3]。因此，長期以來 CPB 術后肺損傷的病理生理機制及安全有效的肺保護策略被廣泛研究。
1 病因
1.1 缺血-再灌注損傷
肺臟的血供來自支氣管動脈和肺動脈，其中支氣管動脈供血量僅占肺血流量的 3%～5%，且支氣管動脈在肺內呈不均勻分布。在 CPB 過程中，由于腔靜脈被阻斷，右心血液由腔靜脈引入人工心肺機內，此時肺循環停止，肺臟血供僅來自支氣管動脈，此時相較其他器官而言，肺臟處于高氧耗、高體溫、高代謝狀態，支氣管動脈血供難以支持肺臟代謝需求，因此肺組織在 CPB 過程中處于缺血、缺氧狀態[4]。同時，代謝底物不足不僅導致肺組織產生三磷酸腺苷減少，肺血中的乳酸濃度也開始升高，即使在 CPB 術后 6 h 仍處于較高水平。當主動脈開放，肺循環重新建立后，大量高氧合的新鮮血液重新灌注肺組織，使肺組織中超氧化物歧化酶和過氧化物酶平衡失調，引起氧自由基的大量釋放和蓄積，進而導致肺血管通透性增加、肺水腫、低氧血癥及肺高壓，最終導致 CPB 術后肺損傷的產生[5]。此外還有研究證實，在肺缺血/再灌注過程中，細胞線粒體中產生的大量氧自由基是導致肺內皮細胞受損的關鍵因素[6]。同時，多種信號傳導通路參與肺缺血/再灌注過程，其中包括多種轉錄因子（如缺氧誘導因子、凋亡誘導因子等）、誘導 Caspase 通路、基質金屬蛋白酶激活通路、多聚 ADP 核糖活化通路等，這些信號傳導通路均參與調節機體細胞凋亡，加重了 CPB 術后肺組織損傷[7-8]。
1.2 全身炎癥反應綜合征（SIRS）
隨著研究的深入，多數學者認為 CPB 引起的 SIRS 是導致 CPB 術后肺損傷的主要因素之一。補體及中性粒細胞激活、炎癥/抗炎因子失衡在 SIRS 的發生發展中起重要作用 。
機體發生 SIRS 反應的強度受補體激活程度及炎癥/抗炎因子失衡程度的影響。補體激活的途徑包括經典途徑和替代途徑，有近 20 種蛋白參與其中。由于 CPB 是非生理循環，此過程中血液與非生物性的 CPB 設備及管路接觸后大量產生的 C3a 和 C5a 可通過替代途徑激活補體系統，而肝素-魚精蛋白復合物可引起 C4a 及 C3a 水平的升高，通過經典途徑激活補體系統。此外，機體內毒素可同時通過經典途徑和替代途徑激活補體系統，并通過與炎癥因子如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、降鈣素原、白細胞介素-1（interleukin，IL-1）、白細胞介素-2（IL-2）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）等的相互作用以提高炎癥反應強度。補體系統激活被認為是 CPB 術后肺損傷的始動因素[9-10]。
中性粒細胞激活，與肺血管內皮細胞的粘附合脫顆粒釋放蛋白酶，引起內皮細胞受損是 CPB 術后肺損傷的中心環節。有研究[11]指出 CPB 術后患者肺臟易受損的三項原因：（1）炎癥反應及缺血導致肺血管內皮細胞功能異常；（2）隨主動脈開放，肺循環重新建立后，肺血管內張力升高；（3）中性粒細胞在肺組織中滯留可導致肺血管微栓塞的形成。中性粒細胞在 IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α 等炎癥因子及血小活化因子、白三烯 B 等的作用下粘附于肺血管內皮細胞，激活并引起細胞內氧化爆發、細胞脫顆粒、釋放中性粒細胞彈性酶、金屬基質蛋白酶以及蛋白水解酶等降解內皮下基質、介導中性粒細胞遷移，加重肺毛細血管內皮細胞損害，使肺毛細血管通透性增加、肺組織水腫，壓迫呼吸道進一步加重支氣管痙攣和肺不張，降低肺組織及胸壁順應性，導致肺泡-動脈血氧分壓差（PA-aO2）異常，此現象在 CPB 結束后 2～4 h 內達到高峰。
1.3 肺不張
CPB 術后肺不張不僅可引起低氧血癥，同時也增加術后肺炎發生的風險。研究[12]指出，CPB 術后患者肺組織體積增加了 19%，但氣體容積減少了 31%。同術前相比，肺死腔含量由 3% 升至 27%，通氣不足區域比例由 24% 升至 27%。正常通氣區域比例則由術前的 72% 降低至 46%。此外，接受 CPB 的心臟手術患者相較未接受 CPB 的心臟手術患者更易發生術后肺不張，而抗生素在術后肺不張患者肺組織中滲透能力顯著降低，增加了此類患者術后發生肺部感染/肺功能不全的風險[13]。
1.4 輸血
輸血導致心臟術后肺功能不全的機制相當復雜，可引起包括輸血相關肺損傷（transfusion related acute lung injury，TRALI）、輸血相關循環過載（transfusion associated circulatory overload，TACO）在內的輸血相關并發癥。其中，TRALI 被定義為輸血后 6 h 內發生的一過性急性呼吸道窘迫（氧合指數<300 mm Hg，胸部 X 線片顯示雙肺浸潤影，發熱，低血壓）。一項前瞻性多中心隊列研究發現，心臟 CPB 術后接受輸血的患者肺毛細血管通透性比未接受輸血患者的肺毛細血管通透性明顯升高，且輸入紅細胞懸液量的多少同術后患者肺毛細血管通透性的高低呈正相關[14]。在另一項研究中，研究者發現同其他術后并發癥相比，輸入紅細胞懸液的量與患者術后接受機械通氣治療的時間關系最為密切[15]。有研究同時指出，接受大量紅細胞和/或新鮮冰凍血漿輸入的患者術后更容易發生肺部并發癥，包括了呼吸道窘迫、肺功能衰竭、帶管時間延長、ARDS 或再次插管等。此外，庫存血比新鮮血引起肺部并發癥的可能性更高[16]。
2 危險因素
盡管 CPB 后患者肺組織出現了相應病理生理學改變，但大多數患者在 CPB 術后并沒有發生急性肺損傷（acute lung injury，ALI）或 ARDS。因此，除了 SIRS、缺血-再灌注損傷、肺不張及輸血等因素外，患者一般情況也是決定 CPB 術后是否發生 ALI 或 ARDS 的重要因素。另外有研究證實，與 CPB 術后 SIRS 的發生具有密切關系的 TNF-α、IL-6、IL-8 等炎癥因子具有基因多態性，CPB 所致 SIRS 的強度因人而異[17]。
有研究認為，導致心臟術后肺功能不全的危險因素主要包括高齡、肥胖、心功能不全、陳舊性心肌梗死、急診手術、肺水腫、肌酐高、CPB 時間長、血管活性藥物的使用、持續性低體溫及再次氣管插管等。而 Sacuto 等[18]發現導致心臟 CPB 術后患者肺功能不全的獨立危險因素包括年齡>65 歲、充血性心力衰竭、氧合指數低、轉機時間長、術中膈神經損傷及術后腎功能損傷。最近一項研究證實，體重指數（body mass index，BMI）≥30 kg/m2 是導致患者出現術后低氧血癥（入 ICU 時 PaO2/FiO2<200 mm Hg）的獨立危險因素[2]。相比之下，患者拔管時間越早，ICU 停留時間和住院時間越短。
Allou 等[19]制定了一份術前風險評估量表用以預測患者術后發生肺功能不全的可能性大小。通過對 5 582 例接受心臟手術患者的多因素分析，他們發現共有四項危險因素與術后肺炎緊密相關，包括高齡（>70 歲）、慢性阻塞性肺病（COPD）、術前左室射血分數<60% 及 CPB 轉機時間與輸紅細胞懸液共同作用。在他們的研究中，CPB 術后肺功能不全是心臟術后的常見并發癥，且此類患者死亡率>40%。
先天性心臟病患兒肺組織彈性纖維少，氣管、支氣管口徑小，管壁彈力纖維發育不成熟，同時新生兒肺泡數量較成人少，易被粘液堵塞而使相應肺泡發生肺不張、肺通氣血流比例失調及肺氣腫等肺部并發癥。此外，由于 CPB 術中血液稀釋、膠體滲透壓降低，容易產生肺間質水腫，使肺血管阻力增加，肺臟出現廣泛彌漫性充血出血，毛細血管內白細胞積聚，多核細胞破壞及內皮細胞損傷，繼而導致 ALI/ARDS 的產生。而新生兒代償能力低下，則進一步加重了這一病理生理過程[20-22]。
3 預防干預措施
由前文可知，心臟 CPB 術后肺損傷的產生是多因素共同作用的結果，因此減輕 CPB 術后肺損傷需通過多種措施共同干預方可見效。雖然已有大量研究在細胞層面或短期臨床結局層面上證實了不同干預措施的有效性，但目前尚無研究證據證實任何一種干預措施可改善患者術后遠期臨床結局。另外，遠期臨床結局受多種因素所影響，術后肺功能情況僅為影響遠期臨床結局的因素之一。
3.1 機械干預
3.1.1 體外循環管路
人工心肺機循環管路與血液接觸的內表面被認為是誘導 CPB 術后 SIRS 的主要因素之一。因此，減少人工表面和血液的接觸面積是改善炎癥反應的關鍵。近年來隨著小型化技術的發展，具有更小容積和動靜脈環路內表面級的新型迷你型管路系統可降低預充容量，顯著降低血液稀釋程度，減輕在術中灌注器官時的不良后果并降低輸血量。同時，與傳統 CPB 管路系統相比，迷你型管路系統并不能減少患者術后 IL-2、IL-6、IL-10、TNF-α、白細胞活化數量水平，對患者術后失血量、輸血量、ICU 停留時間及住院時間無顯著影響。此外，迷你型管路系統更為復雜，依賴于外科醫生、灌注師及麻醉醫生之間密切配合，增加了術中操作難度。此外，這種管路還有發生氣體栓塞的可能。因此其在臨床的廣泛使用受到限制[23]。
此外，研究人員為尋求生物組織相容性更好的人工材料做了大量實驗和臨床研究。肝素、聚-2-甲氧乙基丙烯酸酯、白蛋白及磷酸膽堿等是目前作為 CPB 管路人工涂層的重點研究對象[24]。由于血管內皮細胞表面富含硫酸肝素，因此肝素是最早受到人們關注并進行大量研究的涂層材料。肝素涂層可減少 C3、C5 激活，通過減輕血小板、中性粒細胞和內皮細胞的激活，降低 IL-6、IL-8、選擇素 e、乳鏈蛋白酶、髓過氧化物酶、整聯蛋白、選擇素、血栓球蛋白、氧自由基等炎癥因子的釋放，提高 CPB 患者術后肺順應性、降低肺血管阻力指數，減少肺內分流，提高氧合指數，有助于降低 CPB 患者術后肺損傷程度。特別對于主動脈阻斷時間超過 60 min 的復雜心臟手術具有潛在好處，更易觀察到此干預措施對臨床結局的有效影響[25]。
3.1.2 去除白細胞
活化的白細胞滯留于肺毛細血管中，與肺血管內皮細胞相互作用，參與 CPB 相關肺損傷的病理生理過程。因此在 CPB 過程中去除白細胞可能對 CPB 患者術后肺功能有改善作用。部分實驗性研究發現去除白細胞后，可顯著降低患者術后 IL-6、IL-8 及 IL-10 水平，在術后 48 h 內可顯著改善氧合指數，縮短術后機械通氣時間[26]。然而 Luc 等[27]總結相關文獻后發現，盡管接受白細胞濾過后患者的肺功能在術后早期得以改善，但并沒有縮短患者住院時間或減低死亡率。目前多數學者認為，去除白細胞僅在細胞層面上改善了肺缺血再灌注損傷，對患者遠期臨床結局并沒有明顯改善。
3.1.3 超濾
CPB 管路中的大量晶體預充液對血液具有明顯稀釋作用。血液稀釋在組織灌注時具有潛在的積極意義，但紅細胞比容水平降至 23% 以下時，會導致明顯組織間隙水腫及心、腦、肺等器官功能不全。多項動物實驗或臨床試驗所證實超濾可去除 CPB 中多余的液體成分，增加紅細胞比容并提高膠體滲透壓，減輕肺間質水腫而改善肺功能[28]。此外由于大多數炎癥因子分子量小于常規濾過器的膜孔徑大小，可被順利濾過。因此超濾可去除絕大部分致病性炎癥因子（如 TNF-α、IL-6、IL-8 等）、凈化內毒素，增加表面活性物質水平[29]。傳統超濾技術經過多種改進后可應用于兒童，在降低水腫形成、提高術后肺功能、降低炎性反應、降低凝血功能障礙及減少輸血量等方面具有積極意義[30]。有研究證實，由于新生兒代償能力低下，CPB 術后超濾是合并有肺動脈高壓的先天性心臟病患兒術后平穩恢復的保證[20-22]。
3.1.4 體外循環管路預充技術
Ziyaeifard 等[31]發現，同傳統預充技術相比，自體血逆預充技術（retrograde autologous priming，RAP）可減少預充所需晶體液量，因其可在插管之后利用患者自體循環血預充管道。Hofmann 等[32]指出，術中采用 RAP 技術患者的紅細胞壓積顯著提高，同時 CPB 過程中患者腦氧飽和度也大大提高。有研究發現，在 CPB 術中采用中度血液稀釋并維持適宜的膠體滲透壓，對 10 kg 以下的嬰幼兒采用全膠體預充，盡量減少晶體液的使用量，可有效降低先天性心臟病患兒 CPB 術后 ALI/ARDS 發生率[20-22]。
3.2 外科技術干預
盡管在任何一種形式的復雜手術后，肺功能或多或少都會受到損害，但毫無疑問的是在心臟手術中，采用 CPB 技術會進一步加重肺損傷。近年來快速發展的不停跳冠狀動脈旁路移植術（off-pump coronary artery bypass grafting，OPCABG）為研究 CPB 技術本身對患者術后肺功能造成的影響提供了良好的機會。一項 Meta 分析將術前左室射血分數<40% 的患者分為對照組（術中心臟停跳）和試驗組（術中心臟不停跳）對比研究 CPB 對此類患者臨床結局的影響，研究發現試驗組患者術后拔管時間顯著縮短，但兩組患者的術后肺部并發癥發生率相差無幾[33]。然而，不停跳技術目前只可能用于冠狀動脈旁路移植術，并不適用于涉及心臟瓣膜的手術。因此，盡可能地縮短 CPB 轉機時間是預防術后 ALI 的關鍵因素。
保證在主動脈阻斷時的良好心肌保護是減弱肺臟再灌注時釋放的炎性介質造成損傷的主要措施。心臟停跳液的種類（如冷晶體停跳液、冷含血停跳液、冷自體血停跳液、溫血停跳液、HTK 液、超極化停跳液等）和灌注途徑（順行性灌注、逆行性灌注或二者同時進行）是介導炎癥因子釋放的重要因素。CPB 中的部分肺灌注和全肺灌注技術包括部分持續低流量灌注、間歇灌注和雙心室 CPB 技術[34-35]。另外，盡量減少心內吸引或使用可控的心內吸引管道，減少氣體進入 CPB 管道系統，均有益于患者 CPB 術后肺功能的恢復。
3.3 麻醉管理干預
3.3.1 機械通氣
肺不張是加重 CPB 患者術后肺損傷的重要因素。當 CPB 全流量轉機時，肺循環被阻斷，肺臟僅由支氣管動脈供血，但支氣管動脈供血量僅占肺血流量的 1%～3%，不能滿足肺組織的代謝需求，同時在肺部氧氣交換只能通過被動擴散方式進行。同時，CPB 術中呼吸暫停不僅可致肺不張，同時也可促進肺循環中各種酶的激活，最終導致術后肺功能受損[12]。術中機械通氣的主要目的是為了預防肺不張，改善 CPB 術后肺損傷情況。在 CPB 術中或術后中，可應用包括間斷通氣、持續通氣、持續呼吸道正壓通氣、低潮氣量通氣、呼氣末正壓通氣等在內的多種通氣策略，但其對炎癥因子及臨床結局的影響并不一致[36]。同時，由于機械通氣時膨脹的肺臟可遮擋手術視野的暴露影響主刀醫師操作，限制了機械通氣在部分心臟手術中的應用。臨床研究發現，在 CPB 術中持續低潮氣量通氣后，患者炎癥因子及氧化應激標記物（如丙二醛、乳酸及過氧化物酶等）水平均較 CPB 術中未通氣組有所下降。當 CPB 結束時以 35～40 cm H2O 的壓力反復膨肺 1～3 次可以提高患者術后早期氧合指數，但此措施對患者氧合或肺功能的改善作用僅限于術后早期[37]。
3.3.2 麻醉方式的選擇
多項研究將全靜脈麻醉（total intravenous anesthesia，TIVA）同復合麻醉進行對比研究，然而并未發現接受 TIVA 患者體內炎癥因子水平的明顯降低。有研究已證實通過在 CPB 術中使用如七氟醚一類的吸入性麻醉藥可降低炎癥因子及肺組織自身細胞因子的產生。目前，心臟手術 CPB 期間麻醉維持普遍選擇采用靜脈吸入復合麻醉[37-38]。
3.3.3 藥物治療
盡管類固醇類藥物作為基礎治療策略用于 CPB 術中肺保護已有近 30 年歷史，但目前仍無一致性證據支持其改善術后肺功能作用。有數項大型臨床研究對類固醇類藥物在心臟手術患者 CPB 術后的炎癥反應和其余臨床結局中所起的作用進行了評估。包括 Cochrane 隊列研究及大型多中心國際化研究項目等在內的研究均未能證實糖皮質激素在改善 CPB 患者術后并發癥或降低術后死亡率方面具有積極意義，因此類固醇類藥物在 CPB 患者中的臨床應用意義尚待商榷[39-40]。
另外，由于活化中性粒細胞是介導 CPB 術后肺損傷病理生理過程的關鍵因素，因此抑制活化中性粒細胞的活性可能對 CPB 術后患者肺功能具有改善作用。中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑如西維來司鈉和烏司他丁可競爭性抑制中性粒細胞彈性蛋白酶活性，提高氧合指數，縮短患者術后拔管時間。抑肽酶，一種在心臟手術中用于防止纖維蛋白溶解的絲氨酸蛋白酶抑制劑，可改善 CPB 術后患者包括肺臟在內的多種器官功能，減少肺積液產生，提高氧合指數，縮短機械通氣時間，降低肺部并發癥發生率[41-43]。
4 結論
肺損傷是心臟 CPB 術后常見并發癥，輕者表現為一過性低氧血癥，重者則表現為 ALI 和 ARDS。導致 CPB 術后肺損傷的病因及患者相關危險因素多種多樣，目前普遍認為 SIRS 和缺血-再灌注損傷是導致 CPB 術后肺損傷的主要原因。CPB 肺保護策略主要包括機械干預保護、外科技術干預保護和麻醉管理干預三方面。機械干預保護包括改進心肺轉流機管路、去除白細胞、超濾和改進 CPB 管路預充技術等，目前已在臨床應用中取得了較好的肺保護效果，應用廣泛、成熟；不用或者盡量縮短 CPB 時間是外科技術干預保護的中心內容，但由于受到心臟手術類型及手術復雜程度所限，其臨床應用前景有待商榷；麻醉管理干預保護主要包括 CPB 術中機械通氣、改進術中麻醉維持方式及藥物治療。其中，CPB 術中機械通氣策略多種多樣，操作簡便易行，對 CPB 患者術后早期肺功能改善作用顯著，是目前心臟手術肺功能保護的研究熱點。