引用本文： 宋陽陽, 朱淵, 丁淳. 原發性食管惡性黑色素瘤三例. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2019, 26(2): 192-194. doi: 10.7507/1007-4848.201804003 復制
病例資料 病例 1：患者，女，50 歲，因“進食哽咽不適 2 月”入我院，外院食管鏡檢查提示：距門齒 28～30 cm 腫物，考慮食管中段惡性腫瘤，雙側鎖骨上未及腫大淋巴結，胃鏡示食管中段腫瘤，術后病理結果顯示：食管內腫塊 3.6 mm×2.5 mm×1.7 mm，惡性黑色素瘤，CD68 蛋白（+）、細胞角蛋白（CK）（–）、S-100 蛋白（+）、Vimtin 蛋白（–）、黑色素瘤抗原肽（Melan-A）（+）、CD117 蛋白（+）、CD56 蛋白（+）、P40 蛋白（–）、CK5/6（–）。患者于全身麻醉下行食管內膜切除術，手術順利，術后 12 d，停胃腸減壓，進食后生命體征平穩。術后 15 d 出院。病理示惡性黑色素瘤，食管惡性黑色素瘤，惡性程度高，且已發生早期轉移。患者術后 6 個月因胃部不適胃鏡示胃黏膜病變，進一步行正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）檢查考慮惡性腫瘤轉移，鎖骨上可捫及腫大淋巴結，無外科手術指征。患者術后無輔助治療，2 年后于我院查氣管鏡，報告示氣管下段黏膜隆起，侵及隆突及左右組織開口，后繼續隨訪家屬不配合。由于患者于外院檢查，本院缺少相關影像學資料。
病例 2：患者，女，71 歲，以“進食哽咽感 1 年余”入院，起始吞咽干硬食物無不順，無嘔血，無前胸及后背部疼痛不適，入院時只能進半流質飲食。影像學顯示：吞服造影劑見食管胸下段充盈缺損表現，管腔未見明顯狹窄，管壁僵硬，余段食管未見異常改變，賁門通過良好（圖 1）；食管鏡顯示：食管腫瘤、黑色素瘤可能，距門齒 33～36 cm 見新生物，占 1/2 周，位于后壁，肉芽狀隆起，腫瘤及周邊有黑色素存留，38 cm 處賁門張閉佳，交界黏膜清晰，胃各壁柔軟，光滑，幽門口圓，球部光滑（圖 2）。患者在全身麻醉下行胸腔鏡下食管癌切除術。病理報告示：腫瘤大小 3.1 mm×1.6 mm×1.5 mm，腫瘤侵犯黏膜層，黑色素瘤抗體（HMB45）（+）、S-100 蛋白（+）、Melan-A（+）、人源葡萄糖轉運蛋白（GLUT-1）（–）、增殖細胞核抗原（Ki-67）（60%+）、CK（局部弱+）、CD117 蛋白（+）、轉錄因子 GATA-3（–）、VIM 蛋白（+）、EMA 蛋白（局部弱+）。術后恢復良好，可以進食后出院，術后 3 個月隨訪生存狀況良好無轉移。
圖1
增強 CT 顯示食管胸下段充盈缺損表現
圖2
距門齒 33～36 cm 見新生物，占 1/2 周，位于后壁，肉芽狀隆起，腫瘤及周邊有黑色素存留
病例 3：患者，女，72 歲，患者進食梗阻感 1 個月為主訴入院治療，外院胃鏡示：距門齒 20 cm，占位 5 mm×4 mm，PET-CT：食管腔內占位，CT 顯示食管上中段局部管壁不規則增厚，最大層面 2.3 mm×2.0 mm，侵及長度為 4.5 cm，局部管腔狹窄，狹窄以上食管輕度擴張，CT 值為 29～47 Hu，結論為食管上中段癌可能（圖 3）。食管鏡顯示：距門齒 20～23 cm，見左壁占位性病變，傘形，窄蒂，診斷為食管占位性病變（圖 4）。吞鋇餐見食管胸中段長約 1～2 個椎體充盈缺損，診斷為食管胸中段癌。患者于全身麻醉下行食管腫瘤套切術，術后 3 個月隨訪，生活質量良好，術后 2 年隨訪患者腫瘤復發死亡。
圖3
CT 顯示食管上中段局部管壁不規則增厚
圖4
見左壁占位性病變，傘形，窄蒂，食管占位性病變
討論 黑色素瘤是由異常黑色素細胞過度增生引發的常見的皮膚腫瘤，惡性程度極高，15% 的黑色素瘤發生在非皮膚的部位，其中 0.5% 原發于食管[1]。原發性食管惡性黑色素瘤（primary malignancy melanoma of esophagus，PMME）屬于罕見疾病，經報道的 PMME 病例有 350 例，50 歲以上為好發人群，男女比例約為 2∶1[2]。對非暴露區發生的惡性黑色素瘤，可能是由于日光作用于暴露區，皮膚釋放一種物質進入循環血中，循環因子再作用于人體非暴露部位皮膚或黏膜的黑色素母細胞導致。
目前關于該疾病的診斷仍沒有指南及明確的治療方法，普遍認為非其他部位轉移的腫瘤即是黑色素瘤。常見的 Allen 診斷標準主要針對原位黑色素瘤和沒有皮膚黑色素瘤史的衛星腫瘤[3]：① 具有黑色素瘤的特征性結構并含有黑色素沉著；② 鄰近上皮可見黑色素細胞；③ 腫瘤呈息肉狀；④ 起源于位于鱗狀上皮內的交界性活動區域，診斷的同時還必須排除皮膚、眼、肛門、直腸等處病變轉移來的可能。在診斷時應該與一些食管發生的腫瘤相鑒別，如低分化癌、肉瘤和轉移性惡性黑色素瘤等，PMME 的確診仍需要系統全面的檢查[4]。
PMME 內鏡檢查顯示為邊界清楚、隆起性、腔內息肉樣腫物，不只黑色，10%～25%的患者會有其他顏色包括棕色、紅色等[5]，該病起源于黏膜層，極少侵犯黏膜下和肌層，引起梗阻癥狀晚。病變主要發生于食管下段，其次位于食管中段，極易發展為惡性黑色素瘤。在確診前患者通常會經歷近 3～5 個月系統的癥狀史[5]，臨床表現為吞咽不暢及進食胸骨后疼痛（79.8%）、反酸（33.1%）、乏力和消瘦（7%），體重下降（37.5%）等，部分患者出現嘔血、黑便[3]。
CT 可以明確腫瘤的大小及與周圍組織之間的關系，從而為手術提供依據，協助醫生進行初步判斷[6]。PMME 影像學檢查表現為輪廓比較光滑規則的充盈缺損及局部食管擴張，常表現為凸向管腔的結節狀腫塊，區別其他疾病，如平滑肌肉瘤顯示為一種異質化的腫塊，有壞死的區域，而卡波西肉瘤顯示為多發性的黏膜下腫塊或息肉樣病變。其他惡性腫瘤如食管腺癌或食管鱗狀細胞癌很少表現為息肉狀腫塊。但在腫瘤類型的診斷上，CT 特異性并不強。Sahoo 等[7]建議組織學檢查可以準確地確認結果，磁共振、CT 以及 CT 增強也十分重要，尤其 PET-CT 在其中的作用不容小覷[8]，可以實現全身成像，對術前評估、術后隨訪都有重要參考價值。對于無癥狀的患者，建議采用組織學的檢查方法，利用 HMB45 和 S-100 蛋白建立完整的判斷[4]。
PMME 早期臨床癥狀一般表現不明顯，發現時一般為晚期，且容易被誤診。曾有報道原發性食管瘤首次胃鏡被誤診為血管性病變，明確淋巴結轉移后生存期僅剩幾個月[9]。PMME 診斷后中位數生存期僅為 11 個月，在世界范圍內生存時間將近 13.4 個月，30%的患者生存期長于 1 年，但 5 年生存率只有 4.2%[10]。目前分析預后差原因可能為：① 該腫瘤生長速度快，侵襲性強，易發生血道或淋巴道轉移；② 腫瘤隱蔽性大，不易早期發現；而 PET-CT 可以進一步輔助診斷；③ 腫瘤對放療和化療不敏感。大部分患者死于淋巴結的轉移，常見的轉移器官為肝臟（31%）、縱隔（29%）、肺（18%）、大腦（13%）[11]。
手術切除可以緩解食管惡性黑色素瘤的臨床癥狀，但不能提高生存率，輔助放化療是否有效仍需進一步討論[4]。PMME 患者手術后 1 年和 5 年生存率分別為 51% 和 10%，腫瘤分期是重要影響因素[12]。但與長期生存狀況相比，一經發現或確診，即需要全食管的手術切除，對患者生活質量造成很大的影響[13]。文獻報道 1 例食管黑色素瘤患者術后結合放化療生存時間達 8 年[14]。另 1 例食管原發性黑色素瘤經手術治療后未進行化療，術后 6 個月未出現轉移，遠期生存狀況比較好[4]。
對于不能手術切除的患者，放化療、免疫可能起到一定的姑息治療作用。2010 年報道的 2 例患者由于年齡和基礎疾病比較復雜未采用手術治療，僅采用放療和熱療，治療結果為 1 例患者在治療后 11 個月出現快速的轉移，但另1 例患者則完全恢復，治療 15 個月后仍未出現任何轉移的征兆[15]。靶向治療藥物為食管黑色素瘤的治療帶來了新希望，近年來一項關于易普利姆瑪與達卡巴嗪聯合治療包括 502 例黑色素瘤的隨機臨床Ⅲ期試驗，將患者分為伊匹單抗組以及伊匹單抗與氮烯咪胺聯用組，結果顯示，聯用組的總體生存期為 11.2 個月，伊匹單抗單用組為 9.1 個月，表明兩個藥物聯用能夠提高轉移性黑色素瘤患者的預防[16]。
由于 PMME 的危險因素尚不清楚，預防似乎是不可能的，因此發生在黏膜交界處的著色皮損都值得注意。Mehra 等[17]研究顯示腫瘤厚度是 PMME 的腫瘤的重要標記，且存活時間主要取決于診斷初期腫瘤 T 分期結果，患者既往健康狀況等因素也對預后有一定影響。治療應根據腫瘤大小、位置、淋巴轉移情況和患者自身狀況綜合考慮，選擇合適的治療方案。
綜上所述，原發性食管癌惡性黑色素瘤病例十分罕見，尤其女性案例，因早期臨床癥狀不明顯，易發生血行轉移，預后極差，正確的診斷需綜合檢查結果，然而早期識別并規范化治療仍面臨著巨大的挑戰。
病例資料 病例 1：患者，女，50 歲，因“進食哽咽不適 2 月”入我院，外院食管鏡檢查提示：距門齒 28～30 cm 腫物，考慮食管中段惡性腫瘤，雙側鎖骨上未及腫大淋巴結，胃鏡示食管中段腫瘤，術后病理結果顯示：食管內腫塊 3.6 mm×2.5 mm×1.7 mm，惡性黑色素瘤，CD68 蛋白（+）、細胞角蛋白（CK）（–）、S-100 蛋白（+）、Vimtin 蛋白（–）、黑色素瘤抗原肽（Melan-A）（+）、CD117 蛋白（+）、CD56 蛋白（+）、P40 蛋白（–）、CK5/6（–）。患者于全身麻醉下行食管內膜切除術，手術順利，術后 12 d，停胃腸減壓，進食后生命體征平穩。術后 15 d 出院。病理示惡性黑色素瘤，食管惡性黑色素瘤，惡性程度高，且已發生早期轉移。患者術后 6 個月因胃部不適胃鏡示胃黏膜病變，進一步行正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）檢查考慮惡性腫瘤轉移，鎖骨上可捫及腫大淋巴結，無外科手術指征。患者術后無輔助治療，2 年后于我院查氣管鏡，報告示氣管下段黏膜隆起，侵及隆突及左右組織開口，后繼續隨訪家屬不配合。由于患者于外院檢查，本院缺少相關影像學資料。
病例 2：患者，女，71 歲，以“進食哽咽感 1 年余”入院，起始吞咽干硬食物無不順，無嘔血，無前胸及后背部疼痛不適，入院時只能進半流質飲食。影像學顯示：吞服造影劑見食管胸下段充盈缺損表現，管腔未見明顯狹窄，管壁僵硬，余段食管未見異常改變，賁門通過良好（圖 1）；食管鏡顯示：食管腫瘤、黑色素瘤可能，距門齒 33～36 cm 見新生物，占 1/2 周，位于后壁，肉芽狀隆起，腫瘤及周邊有黑色素存留，38 cm 處賁門張閉佳，交界黏膜清晰，胃各壁柔軟，光滑，幽門口圓，球部光滑（圖 2）。患者在全身麻醉下行胸腔鏡下食管癌切除術。病理報告示：腫瘤大小 3.1 mm×1.6 mm×1.5 mm，腫瘤侵犯黏膜層，黑色素瘤抗體（HMB45）（+）、S-100 蛋白（+）、Melan-A（+）、人源葡萄糖轉運蛋白（GLUT-1）（–）、增殖細胞核抗原（Ki-67）（60%+）、CK（局部弱+）、CD117 蛋白（+）、轉錄因子 GATA-3（–）、VIM 蛋白（+）、EMA 蛋白（局部弱+）。術后恢復良好，可以進食后出院，術后 3 個月隨訪生存狀況良好無轉移。
圖1
增強 CT 顯示食管胸下段充盈缺損表現
圖2
距門齒 33～36 cm 見新生物，占 1/2 周，位于后壁，肉芽狀隆起，腫瘤及周邊有黑色素存留
病例 3：患者，女，72 歲，患者進食梗阻感 1 個月為主訴入院治療，外院胃鏡示：距門齒 20 cm，占位 5 mm×4 mm，PET-CT：食管腔內占位，CT 顯示食管上中段局部管壁不規則增厚，最大層面 2.3 mm×2.0 mm，侵及長度為 4.5 cm，局部管腔狹窄，狹窄以上食管輕度擴張，CT 值為 29～47 Hu，結論為食管上中段癌可能（圖 3）。食管鏡顯示：距門齒 20～23 cm，見左壁占位性病變，傘形，窄蒂，診斷為食管占位性病變（圖 4）。吞鋇餐見食管胸中段長約 1～2 個椎體充盈缺損，診斷為食管胸中段癌。患者于全身麻醉下行食管腫瘤套切術，術后 3 個月隨訪，生活質量良好，術后 2 年隨訪患者腫瘤復發死亡。
圖3
CT 顯示食管上中段局部管壁不規則增厚
圖4
見左壁占位性病變，傘形，窄蒂，食管占位性病變
討論 黑色素瘤是由異常黑色素細胞過度增生引發的常見的皮膚腫瘤，惡性程度極高，15% 的黑色素瘤發生在非皮膚的部位，其中 0.5% 原發于食管[1]。原發性食管惡性黑色素瘤（primary malignancy melanoma of esophagus，PMME）屬于罕見疾病，經報道的 PMME 病例有 350 例，50 歲以上為好發人群，男女比例約為 2∶1[2]。對非暴露區發生的惡性黑色素瘤，可能是由于日光作用于暴露區，皮膚釋放一種物質進入循環血中，循環因子再作用于人體非暴露部位皮膚或黏膜的黑色素母細胞導致。
目前關于該疾病的診斷仍沒有指南及明確的治療方法，普遍認為非其他部位轉移的腫瘤即是黑色素瘤。常見的 Allen 診斷標準主要針對原位黑色素瘤和沒有皮膚黑色素瘤史的衛星腫瘤[3]：① 具有黑色素瘤的特征性結構并含有黑色素沉著；② 鄰近上皮可見黑色素細胞；③ 腫瘤呈息肉狀；④ 起源于位于鱗狀上皮內的交界性活動區域，診斷的同時還必須排除皮膚、眼、肛門、直腸等處病變轉移來的可能。在診斷時應該與一些食管發生的腫瘤相鑒別，如低分化癌、肉瘤和轉移性惡性黑色素瘤等，PMME 的確診仍需要系統全面的檢查[4]。
PMME 內鏡檢查顯示為邊界清楚、隆起性、腔內息肉樣腫物，不只黑色，10%～25%的患者會有其他顏色包括棕色、紅色等[5]，該病起源于黏膜層，極少侵犯黏膜下和肌層，引起梗阻癥狀晚。病變主要發生于食管下段，其次位于食管中段，極易發展為惡性黑色素瘤。在確診前患者通常會經歷近 3～5 個月系統的癥狀史[5]，臨床表現為吞咽不暢及進食胸骨后疼痛（79.8%）、反酸（33.1%）、乏力和消瘦（7%），體重下降（37.5%）等，部分患者出現嘔血、黑便[3]。
CT 可以明確腫瘤的大小及與周圍組織之間的關系，從而為手術提供依據，協助醫生進行初步判斷[6]。PMME 影像學檢查表現為輪廓比較光滑規則的充盈缺損及局部食管擴張，常表現為凸向管腔的結節狀腫塊，區別其他疾病，如平滑肌肉瘤顯示為一種異質化的腫塊，有壞死的區域，而卡波西肉瘤顯示為多發性的黏膜下腫塊或息肉樣病變。其他惡性腫瘤如食管腺癌或食管鱗狀細胞癌很少表現為息肉狀腫塊。但在腫瘤類型的診斷上，CT 特異性并不強。Sahoo 等[7]建議組織學檢查可以準確地確認結果，磁共振、CT 以及 CT 增強也十分重要，尤其 PET-CT 在其中的作用不容小覷[8]，可以實現全身成像，對術前評估、術后隨訪都有重要參考價值。對于無癥狀的患者，建議采用組織學的檢查方法，利用 HMB45 和 S-100 蛋白建立完整的判斷[4]。
PMME 早期臨床癥狀一般表現不明顯，發現時一般為晚期，且容易被誤診。曾有報道原發性食管瘤首次胃鏡被誤診為血管性病變，明確淋巴結轉移后生存期僅剩幾個月[9]。PMME 診斷后中位數生存期僅為 11 個月，在世界范圍內生存時間將近 13.4 個月，30%的患者生存期長于 1 年，但 5 年生存率只有 4.2%[10]。目前分析預后差原因可能為：① 該腫瘤生長速度快，侵襲性強，易發生血道或淋巴道轉移；② 腫瘤隱蔽性大，不易早期發現；而 PET-CT 可以進一步輔助診斷；③ 腫瘤對放療和化療不敏感。大部分患者死于淋巴結的轉移，常見的轉移器官為肝臟（31%）、縱隔（29%）、肺（18%）、大腦（13%）[11]。
手術切除可以緩解食管惡性黑色素瘤的臨床癥狀，但不能提高生存率，輔助放化療是否有效仍需進一步討論[4]。PMME 患者手術后 1 年和 5 年生存率分別為 51% 和 10%，腫瘤分期是重要影響因素[12]。但與長期生存狀況相比，一經發現或確診，即需要全食管的手術切除，對患者生活質量造成很大的影響[13]。文獻報道 1 例食管黑色素瘤患者術后結合放化療生存時間達 8 年[14]。另 1 例食管原發性黑色素瘤經手術治療后未進行化療，術后 6 個月未出現轉移，遠期生存狀況比較好[4]。
對于不能手術切除的患者，放化療、免疫可能起到一定的姑息治療作用。2010 年報道的 2 例患者由于年齡和基礎疾病比較復雜未采用手術治療，僅采用放療和熱療，治療結果為 1 例患者在治療后 11 個月出現快速的轉移，但另1 例患者則完全恢復，治療 15 個月后仍未出現任何轉移的征兆[15]。靶向治療藥物為食管黑色素瘤的治療帶來了新希望，近年來一項關于易普利姆瑪與達卡巴嗪聯合治療包括 502 例黑色素瘤的隨機臨床Ⅲ期試驗，將患者分為伊匹單抗組以及伊匹單抗與氮烯咪胺聯用組，結果顯示，聯用組的總體生存期為 11.2 個月，伊匹單抗單用組為 9.1 個月，表明兩個藥物聯用能夠提高轉移性黑色素瘤患者的預防[16]。
由于 PMME 的危險因素尚不清楚，預防似乎是不可能的，因此發生在黏膜交界處的著色皮損都值得注意。Mehra 等[17]研究顯示腫瘤厚度是 PMME 的腫瘤的重要標記，且存活時間主要取決于診斷初期腫瘤 T 分期結果，患者既往健康狀況等因素也對預后有一定影響。治療應根據腫瘤大小、位置、淋巴轉移情況和患者自身狀況綜合考慮，選擇合適的治療方案。
綜上所述，原發性食管癌惡性黑色素瘤病例十分罕見，尤其女性案例，因早期臨床癥狀不明顯，易發生血行轉移，預后極差，正確的診斷需綜合檢查結果，然而早期識別并規范化治療仍面臨著巨大的挑戰。
