引用本文: 葉誠, 苗龍, 王正峰, 劉海峰, 呂根, 周文策. EUS-BD 與 PTBD 治療惡性梗阻性黃疸療效的 meta 分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(2): 192-199. doi: 10.7507/1007-9424.201812029 復制
惡性梗阻性黃疸可發生于胰頭癌、壺腹部癌、肝門部膽管癌等疾病[1]。若不及時處理,會延誤腫瘤治療、降低生活質量、增加死亡率,成功的膽道引流可以顯著改善惡性梗阻性黃疸患者的預后[2]。內鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP)聯合膽管支架置入是惡性膽管梗阻的標準治療方式[3]。但是在一些由于惡性腫瘤侵襲十二指腸患者中導致插管困難,ERCP 會失敗,其失敗率可達 7%[4],因此,對這些患者通常選擇傳統的經皮經肝穿刺膽道引流(percutaneous transhepatic biliary drainage,PTBD),其成功率為 87%~100%[5],但是其主要缺點是導管外引流且常伴隨一些并發癥如氣胸、肝動脈損傷、膽管損傷、肝膿腫等[6]。于是許多內鏡醫生試圖找出一種比 PTBD 侵入性更小的引流方式。2001 年,Giovannini 等[7]首次報道了將超聲內鏡引導下的膽道引流(endoscopic ultrasound guided biliary drainage,EUS-BD)作為 ERCP 治療失敗情況下的一種引流方案。EUS-BD 的技術成功率約為 90%,不利事件發生率約為 17%[5]。隨著 EUS-BD 的應用,目前有一些研究比較了 EUS-BD 與 PTBD 治療惡性梗阻性黃疸的療效,但是大多數為回顧性、單中心的研究。因此,本研究采用系統評價方法對惡性梗阻性黃疸患者采用 EUS-BD 與 PTBD 治療的療效進行更加全面的分析比較。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
納入文種僅限中、英文隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)和隊列研究。
1.1.2 研究對象
ERCP 治療失敗或 ERCP 禁忌的惡性梗阻性黃疸患者。
1.1.3 干預措施
試驗組采用 EUS-BD,對照組采用 PTBD。
1.1.4 結局指標
① 技術成功率;② 臨床有效率;③ 術后并發癥發生率;④ 術后再手術干預率;⑤ 住院時間;⑥ 住院費用。
1.1.5 排除標準
① 沒有 PTBD 對照組的研究;② 無法獲得所需資料的研究;③ 重復發表的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、WanFang Data 和 CNKI 數據庫,搜集比較 EUS-BD 與 PTBD 治療惡性梗阻性黃疸患者療效的 RCT 和隊列研究,檢索時限均從建庫至 2018 年 11 月 30 日。中文檢索詞包括:膽道引流、經皮經肝膽道引流、超聲內鏡引導下的膽道引流、惡性梗阻性黃疸等;英文檢索詞包括:biliary drainage、percutaneous drainage、percutaneous biliary drainage、percutaneous transhepatic biliary drainage、transluminal biliary drainage、endoscopic ultrasound guided、EUS-guided biliary drainage、ultrasound-guided biliary drainage、therapeutic EUS、interventional EUS、obstructive jaundice、malignant biliary obstruction 等。根據檢索后獲得的參考文獻進行第二次擴展檢索,以提高符合條件的文獻檢出率。以 PubMed 數據庫為例,其檢索策略見框 1。

1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對,若有分歧則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題,在排除明顯不相關的文獻后,進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。在 Excel 表中制定“信息提取表”,主要提取內容包括:① 納入研究的第一作者、發表年份、國家等;② 研究對象的一般情況、試驗組與對照組的病例數、性別、平均年齡、EUS-BD引流方式、惡性梗阻性黃疸來源等;③ 主要結局指標。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
納入研究的偏倚風險評價由 2 名研究者獨立完成,并仔細交叉核對評價結果。RCT 的偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具,隊列研究的偏倚風險評價采用 Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表。
1.5 統計學方法
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差(mean difference,MD)或標準化均數差(standardized mean difference,SMD)、二分類變量采用比值比(odds ratio,OR)為效應分析統計量,各效應量均提供其 95% 可信區間(confidence interval,CI)。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析(檢驗水準 α=0.1),同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性則采用固定效應模型進行 meta 分析;若各研究結果間存在統計學異質性則進一步分析異質性來源,在排除明顯臨床異質性的影響后,采用隨機效應模型進行 meta 分析。meta 分析的檢驗水準 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索流程及結果
初檢共獲得相關文獻 551 篇,經逐層篩選,最終納入 9 篇[8-16]文獻,其中包括 3 個 RCT[8-10]和 6 個隊列研究[11-16],共 496 例患者,其中 EUS-BD 組 251 例,PTBD 組 245 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。

*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下:PubMed(
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2 和表 3。



2.3 meta 分析結果
各指標納入的研究及情況、異質性檢驗結果見表 4,meta 分析結果見圖 2–7。EUS-BD 組與 PTBD 組技術成功率比較差異無統計學意義 [OR=0.88,95%CI(0.20,3.85),P=0.86],見圖 2。EUS-BD 組與 PTBD 組臨床有效率比較差異無統計學意義 [OR=1.73,95%CI(0.97,3.11),P=0.06],見圖 3。EUS-BD 組術后并發癥發生率比 PTBD 組更低 [OR=0.30,95%CI(0.20,0.47),P<0.000 01],見圖 4。EUS-BD 組術后再手術干預率比 PTBD 組更低 [OR=0.11,95%CI(0.06,0.22),P<0.000 01],見圖 5。EUS-BD 組住院時間比 PTBD 組更短 [MD=–3.42,95%CI(–6.72,–0.13),P=0.04],見圖 6。EUS-BD 組的住院費用比 PTBD 組更低 [SMD=–0.83,95%CI(–1.16,–0.49),P<0.000 01],見圖 7。







2.4 亞組分析及敏感性分析結果
按照研究類型進行亞組分析的結果見表 4。從表 4 可見,技術成功率和術后再手術干預率的合并結果未發生改變,提示 meta 分析結果的可靠性較高。臨床有效率方面,在隊列研究中 EUS-BD 優于 PTBD [OR=2.08,95%CI(1.07,4.03),P=0.03],與合并分析結果有差異。在術后并發癥發生率方面,隊列研究亞組存在異質性(I2=51%,P=0.07),結果顯示差異仍具有統計學意義(P<0.000 01)。采用逐一排除文獻法進行敏感性分析,住院時間及費用的異質性無改變,說明 meta 分析結果的可靠性較高。
2.5 發表偏倚
基于術后并發癥發生率結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗,發現散點在漏斗兩側的分布基本對稱,提示無明顯發表偏倚,見圖 8。

3 討論
從本研究總體分析結果顯示,對于惡性梗阻性黃疸患者,EUS-BD 與 PTBD 兩種引流方式在技術成功率和臨床有效率方面比較差異無統計學意義,但 EUS-BD 術后并發癥率和術后再手術干預率較低、住院時間和費用更少。
本 meta 分析中包含的研究都是在三級綜合醫療中心進行的,內鏡實力較強,在這種情況下,EUS-BD 與 PTBD 技術成功率均較高,二者比較差異無統計學意義,然而組間異質性較高,其原因可能是各研究 EUS-BD 路徑不同,未采用統一的標準。EUS-BD 按穿刺路徑可分為肝外和肝內路徑,按引流方法又可分為經十二指腸乳頭和經胃腸壁引流[17]。目前對于引流路徑的選擇主要取決于內鏡醫師的判斷,本 meta 分析研究沒有遵循特定的治療標準。
EUS-BD 和 PTBD 兩種引流方式在臨床有效率方面沒有差異,進一步亞組分析發現,在 RCT 中兩種引流的臨床有效率相似(P=0.83),而在隊列研究中 EUS-BD 的臨床有效率更高 [OR=2.08,95%CI(1.07,4.03),P=0.03],其原因可能是與納入的文獻數量有關。在過去,PTBD 一直是 ERCP 治療失敗的惡性膽管梗阻的首選方法,及時進行 PTBD 可緩解膽管梗阻,引流后聯合放射治療可明顯改善患者的生活質量[18]。然而,近年來 EUS-BD 在全球范圍內取得了很大的進展,有 meta 分析結果[5]顯示,EUS-BD 的技術成功率和臨床有效率分別可達 90% 和 94%。
與 PTBD 相比,EUS-BD 術后并發癥較少,相對更為安全。進一步亞組分析發現,在隊列研究中存在一定的異質性,其原因可能是不同研究用于描述不良事件的標準不同,有 2 項研究[12, 16]使用美國胃腸內鏡學會標準[19]描述不良事件;此外,研究的隨訪也存在差異,一些研究[9, 13, 15]將術后并發癥又分為早期和晚期。盡管存在這些差異,但從分析結果來看,與 PTBD 相比,EUS-BD 的術后并發癥發生率明顯更低。Nennstiel 等[20]回顧性分析了 2 000 多例 PTBD 患者,發現 40% 的患者術后可出現膽管炎、導管閉塞、脫位等引流相關并發癥,而與 EUS-BD 相關的并發癥發生率僅約為 17%[5]。
除了較高的并發癥發生率外,PTBD 還有明顯更高的術后再手術干預率以維持膽汁引流,其原因可能是大多數接受 PTBD 患者使用的是塑料支架。EUS-BD 的主要優點是它可以與 ERCP 治療失敗者在同一個位置完成,避免了反復干預,保證了惡性梗阻的及時引流,并且可以提前進行放化療。
與 PTBD 組相比,EUS-BD 組患者住院時間明顯縮短,分析其可能原因為:① PTBD 常發生膽汁漏、膽管炎、出血、敗血癥等并發癥[21],會延長住院時間;② 各研究間的異質性較大,其可能原因是研究在不同國家進行而各國出院標準不同所致;③ 由于惡性梗阻性黃疸患者 PTBD 術后再手術干預率更高,也會使住院時間延長。因此,總體而言,與 EUS-BD 相比,其住院費用更高。
本研究存在的局限性:① 本研究僅納入 9 項研究,部分研究質量不高,影響研究結論的準確性;② 由于數據有限,我們無法評估 EUS-BD 的具體方案是否優于其他引流方式,未采用統一的引流標準;③ 部分結局指標存在臨床異質性,并且采用了亞組分析并未降低異質性,由于數據有限,無法進一步尋找異質性原因;④ 由于納入數據有限,本研究未基于不同類型支架、不同惡性腫瘤來源評估兩種引流方式的優缺點。
綜上所述,現有研究的證據表明,與 PTBD 相比,EUS-BD 在治療惡性梗阻性黃疸患者方面具有術后并發癥發生率低、術后再手術干預率低、住院時間短、費用低等優點,二者在技術成功率和臨床有效率方面比較無明顯差異。因受納入文獻數量和質量的限制,上述結論尚需開展更多高質量的研究予以驗證。
惡性梗阻性黃疸可發生于胰頭癌、壺腹部癌、肝門部膽管癌等疾病[1]。若不及時處理,會延誤腫瘤治療、降低生活質量、增加死亡率,成功的膽道引流可以顯著改善惡性梗阻性黃疸患者的預后[2]。內鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP)聯合膽管支架置入是惡性膽管梗阻的標準治療方式[3]。但是在一些由于惡性腫瘤侵襲十二指腸患者中導致插管困難,ERCP 會失敗,其失敗率可達 7%[4],因此,對這些患者通常選擇傳統的經皮經肝穿刺膽道引流(percutaneous transhepatic biliary drainage,PTBD),其成功率為 87%~100%[5],但是其主要缺點是導管外引流且常伴隨一些并發癥如氣胸、肝動脈損傷、膽管損傷、肝膿腫等[6]。于是許多內鏡醫生試圖找出一種比 PTBD 侵入性更小的引流方式。2001 年,Giovannini 等[7]首次報道了將超聲內鏡引導下的膽道引流(endoscopic ultrasound guided biliary drainage,EUS-BD)作為 ERCP 治療失敗情況下的一種引流方案。EUS-BD 的技術成功率約為 90%,不利事件發生率約為 17%[5]。隨著 EUS-BD 的應用,目前有一些研究比較了 EUS-BD 與 PTBD 治療惡性梗阻性黃疸的療效,但是大多數為回顧性、單中心的研究。因此,本研究采用系統評價方法對惡性梗阻性黃疸患者采用 EUS-BD 與 PTBD 治療的療效進行更加全面的分析比較。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
納入文種僅限中、英文隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)和隊列研究。
1.1.2 研究對象
ERCP 治療失敗或 ERCP 禁忌的惡性梗阻性黃疸患者。
1.1.3 干預措施
試驗組采用 EUS-BD,對照組采用 PTBD。
1.1.4 結局指標
① 技術成功率;② 臨床有效率;③ 術后并發癥發生率;④ 術后再手術干預率;⑤ 住院時間;⑥ 住院費用。
1.1.5 排除標準
① 沒有 PTBD 對照組的研究;② 無法獲得所需資料的研究;③ 重復發表的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、WanFang Data 和 CNKI 數據庫,搜集比較 EUS-BD 與 PTBD 治療惡性梗阻性黃疸患者療效的 RCT 和隊列研究,檢索時限均從建庫至 2018 年 11 月 30 日。中文檢索詞包括:膽道引流、經皮經肝膽道引流、超聲內鏡引導下的膽道引流、惡性梗阻性黃疸等;英文檢索詞包括:biliary drainage、percutaneous drainage、percutaneous biliary drainage、percutaneous transhepatic biliary drainage、transluminal biliary drainage、endoscopic ultrasound guided、EUS-guided biliary drainage、ultrasound-guided biliary drainage、therapeutic EUS、interventional EUS、obstructive jaundice、malignant biliary obstruction 等。根據檢索后獲得的參考文獻進行第二次擴展檢索,以提高符合條件的文獻檢出率。以 PubMed 數據庫為例,其檢索策略見框 1。

1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對,若有分歧則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題,在排除明顯不相關的文獻后,進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。在 Excel 表中制定“信息提取表”,主要提取內容包括:① 納入研究的第一作者、發表年份、國家等;② 研究對象的一般情況、試驗組與對照組的病例數、性別、平均年齡、EUS-BD引流方式、惡性梗阻性黃疸來源等;③ 主要結局指標。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
納入研究的偏倚風險評價由 2 名研究者獨立完成,并仔細交叉核對評價結果。RCT 的偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具,隊列研究的偏倚風險評價采用 Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表。
1.5 統計學方法
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差(mean difference,MD)或標準化均數差(standardized mean difference,SMD)、二分類變量采用比值比(odds ratio,OR)為效應分析統計量,各效應量均提供其 95% 可信區間(confidence interval,CI)。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析(檢驗水準 α=0.1),同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性則采用固定效應模型進行 meta 分析;若各研究結果間存在統計學異質性則進一步分析異質性來源,在排除明顯臨床異質性的影響后,采用隨機效應模型進行 meta 分析。meta 分析的檢驗水準 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索流程及結果
初檢共獲得相關文獻 551 篇,經逐層篩選,最終納入 9 篇[8-16]文獻,其中包括 3 個 RCT[8-10]和 6 個隊列研究[11-16],共 496 例患者,其中 EUS-BD 組 251 例,PTBD 組 245 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。

*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下:PubMed(
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2 和表 3。



2.3 meta 分析結果
各指標納入的研究及情況、異質性檢驗結果見表 4,meta 分析結果見圖 2–7。EUS-BD 組與 PTBD 組技術成功率比較差異無統計學意義 [OR=0.88,95%CI(0.20,3.85),P=0.86],見圖 2。EUS-BD 組與 PTBD 組臨床有效率比較差異無統計學意義 [OR=1.73,95%CI(0.97,3.11),P=0.06],見圖 3。EUS-BD 組術后并發癥發生率比 PTBD 組更低 [OR=0.30,95%CI(0.20,0.47),P<0.000 01],見圖 4。EUS-BD 組術后再手術干預率比 PTBD 組更低 [OR=0.11,95%CI(0.06,0.22),P<0.000 01],見圖 5。EUS-BD 組住院時間比 PTBD 組更短 [MD=–3.42,95%CI(–6.72,–0.13),P=0.04],見圖 6。EUS-BD 組的住院費用比 PTBD 組更低 [SMD=–0.83,95%CI(–1.16,–0.49),P<0.000 01],見圖 7。







2.4 亞組分析及敏感性分析結果
按照研究類型進行亞組分析的結果見表 4。從表 4 可見,技術成功率和術后再手術干預率的合并結果未發生改變,提示 meta 分析結果的可靠性較高。臨床有效率方面,在隊列研究中 EUS-BD 優于 PTBD [OR=2.08,95%CI(1.07,4.03),P=0.03],與合并分析結果有差異。在術后并發癥發生率方面,隊列研究亞組存在異質性(I2=51%,P=0.07),結果顯示差異仍具有統計學意義(P<0.000 01)。采用逐一排除文獻法進行敏感性分析,住院時間及費用的異質性無改變,說明 meta 分析結果的可靠性較高。
2.5 發表偏倚
基于術后并發癥發生率結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗,發現散點在漏斗兩側的分布基本對稱,提示無明顯發表偏倚,見圖 8。

3 討論
從本研究總體分析結果顯示,對于惡性梗阻性黃疸患者,EUS-BD 與 PTBD 兩種引流方式在技術成功率和臨床有效率方面比較差異無統計學意義,但 EUS-BD 術后并發癥率和術后再手術干預率較低、住院時間和費用更少。
本 meta 分析中包含的研究都是在三級綜合醫療中心進行的,內鏡實力較強,在這種情況下,EUS-BD 與 PTBD 技術成功率均較高,二者比較差異無統計學意義,然而組間異質性較高,其原因可能是各研究 EUS-BD 路徑不同,未采用統一的標準。EUS-BD 按穿刺路徑可分為肝外和肝內路徑,按引流方法又可分為經十二指腸乳頭和經胃腸壁引流[17]。目前對于引流路徑的選擇主要取決于內鏡醫師的判斷,本 meta 分析研究沒有遵循特定的治療標準。
EUS-BD 和 PTBD 兩種引流方式在臨床有效率方面沒有差異,進一步亞組分析發現,在 RCT 中兩種引流的臨床有效率相似(P=0.83),而在隊列研究中 EUS-BD 的臨床有效率更高 [OR=2.08,95%CI(1.07,4.03),P=0.03],其原因可能是與納入的文獻數量有關。在過去,PTBD 一直是 ERCP 治療失敗的惡性膽管梗阻的首選方法,及時進行 PTBD 可緩解膽管梗阻,引流后聯合放射治療可明顯改善患者的生活質量[18]。然而,近年來 EUS-BD 在全球范圍內取得了很大的進展,有 meta 分析結果[5]顯示,EUS-BD 的技術成功率和臨床有效率分別可達 90% 和 94%。
與 PTBD 相比,EUS-BD 術后并發癥較少,相對更為安全。進一步亞組分析發現,在隊列研究中存在一定的異質性,其原因可能是不同研究用于描述不良事件的標準不同,有 2 項研究[12, 16]使用美國胃腸內鏡學會標準[19]描述不良事件;此外,研究的隨訪也存在差異,一些研究[9, 13, 15]將術后并發癥又分為早期和晚期。盡管存在這些差異,但從分析結果來看,與 PTBD 相比,EUS-BD 的術后并發癥發生率明顯更低。Nennstiel 等[20]回顧性分析了 2 000 多例 PTBD 患者,發現 40% 的患者術后可出現膽管炎、導管閉塞、脫位等引流相關并發癥,而與 EUS-BD 相關的并發癥發生率僅約為 17%[5]。
除了較高的并發癥發生率外,PTBD 還有明顯更高的術后再手術干預率以維持膽汁引流,其原因可能是大多數接受 PTBD 患者使用的是塑料支架。EUS-BD 的主要優點是它可以與 ERCP 治療失敗者在同一個位置完成,避免了反復干預,保證了惡性梗阻的及時引流,并且可以提前進行放化療。
與 PTBD 組相比,EUS-BD 組患者住院時間明顯縮短,分析其可能原因為:① PTBD 常發生膽汁漏、膽管炎、出血、敗血癥等并發癥[21],會延長住院時間;② 各研究間的異質性較大,其可能原因是研究在不同國家進行而各國出院標準不同所致;③ 由于惡性梗阻性黃疸患者 PTBD 術后再手術干預率更高,也會使住院時間延長。因此,總體而言,與 EUS-BD 相比,其住院費用更高。
本研究存在的局限性:① 本研究僅納入 9 項研究,部分研究質量不高,影響研究結論的準確性;② 由于數據有限,我們無法評估 EUS-BD 的具體方案是否優于其他引流方式,未采用統一的引流標準;③ 部分結局指標存在臨床異質性,并且采用了亞組分析并未降低異質性,由于數據有限,無法進一步尋找異質性原因;④ 由于納入數據有限,本研究未基于不同類型支架、不同惡性腫瘤來源評估兩種引流方式的優缺點。
綜上所述,現有研究的證據表明,與 PTBD 相比,EUS-BD 在治療惡性梗阻性黃疸患者方面具有術后并發癥發生率低、術后再手術干預率低、住院時間短、費用低等優點,二者在技術成功率和臨床有效率方面比較無明顯差異。因受納入文獻數量和質量的限制,上述結論尚需開展更多高質量的研究予以驗證。