引用本文： 黃子星, 于浩鵬, 李謀, 汪翊, 宋彬. CT 特征鑒別非富血供胰腺神經內分泌腫瘤與胰腺導管腺癌的初步研究. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(11): 1375-1379. doi: 10.7507/1007-9424.201809016 復制
胰腺神經內分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasm，pNEN）來源于胰腺導管細胞和腺泡細胞的多能干細胞，占所有胰腺腫瘤的 1%～2%[1]。 pNEN 按照分化程度分為胰腺神經內分泌瘤和胰腺神經內分泌癌，高、中分化 pNEN 為胰腺神經內分泌瘤，低分化 pNEN 為胰腺神經內分泌癌[2]。近年來，我國對 pNEN 的報道亦逐漸增多，但國內現階段 pNEN 的流行趨勢、臨床特征以及防治狀況仍不甚明晰。有文獻[3-4]報道在 2001–2010 年期間國內的 pNEN 發病率呈逐漸升高趨勢，這可能是得益于影像學檢查手段的廣泛使用。多期增強 CT 是胰腺疾病的主要檢查手段，也是 pNEN 診療指南和專家共識推薦的主要檢查手段[2]。pNEN 典型的 CT 表現為境界清楚的富血供腫瘤，在多期增強 CT 動脈期明顯強化，較小的腫瘤一般均勻強化，較大的腫瘤可能會存在囊變、壞死、纖維化、鈣化等，常呈不均勻明顯強化[5-7]。若 pNEN 發生淋巴結轉移和肝臟轉移，其轉移灶也表現為富血供，在動脈期顯示明顯。也有一些研究[8-12]結果提示，有部分的 pNEN 在增強掃描動脈期表現為等強化或弱強化，即非富血供表現，而這種表現可能會導致與胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）鑒別困難。因此，有必要對這部分非富血供 pNEN 進行更進一步的研究，以期幫助其與 PDAC 的鑒別診斷。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性納入四川大學華西醫院 2010 年 5 月至 2017 年 5 月期間經過病理學檢查確診為 pNEN 和 PDAC 的患者。按照 1∶2 匹配相同年齡段（以 10 年為年齡段）的 PDAC 患者，以入院時間的先后順序，每例非富血供 pNEN 匹配的 PDAC 納滿即止。
非富血供 pNEN 納入標準：① 治療前 1 個月內進行腹部多期增強 CT 掃描；② pNEN 增強掃描動脈期病灶強化程度低于周圍正常胰腺實質或與周圍胰腺實質一致；③ 病灶最大橫截面長徑≥10 mm。排除標準：① pNEN 增強掃描動脈期病灶強化高于周圍正常胰腺實質；② 掃描前接受過其他治療（化療、放療、核素治療、靶向治療等）；③ CT 圖像出現病灶區域有偽影。
PDAC 患者納入標準：① 治療前 1 個月內進行腹部多期增強 CT 掃描；② 病灶最大橫截面長徑≥10 mm。排除標準：① 掃描前接受過其他治療（化療、放療、核素治療、靶向治療等）；② CT 圖像出現病灶區域有偽影；③ PDAC 增強掃描病灶強化程度高于周圍正常胰腺實質。
1.2 CT 掃描
CT 掃描采用西門子（Siemens Somatom Definition FLASH）、飛利浦（Brilliance 64）掃描機，120～140 kV，210 mA，層厚 2～5 mm。采用高壓注射器注入非離子對比劑（碘海醇，300 g/L），劑量為 1.5 mL/kg，注射流率為 2.0～3.0 mL/s，采用觸發式掃描，trigger 位于腹主動脈，當 CT 值大于 100 HU 時觸發動脈期掃描，動脈期掃描后 35 s 進行門靜脈期掃描。
1.3 圖像分析
由 2 名具有 13 年及 5 年腹部影像特征診斷經驗的醫師在未知病理結果情況下共同協商分析圖像。需要觀察的 CT 特征包括：腫瘤位置、腫瘤長徑（取軸位上最大層面的最長徑）、腫瘤邊界、腫瘤實質均勻、腫瘤內鈣化、腫瘤內囊變、腫瘤內血管影、門靜脈期強化程度升高、遠端胰管管徑擴張（管徑>3 mm）及周圍血管侵犯[13]。
1.4 統計學方法
所有統計分析在 SPSS 22（SPSS Inc.，Chicago，IL）及 Medcalc Software v.15.8（Ostend，Belgium）中完成。定量指標以均數±標準差（
±s）形式表述，同時滿足正態分布及方差齊性時用獨立樣本 t 檢驗，否則使用 Mann-Whitney 非參數檢驗；定性指標采用卡方（χ2）檢驗分析組間差異；通過多元邏輯回歸篩選目標影像學特征；計算各項特征的受試者工作特征曲線下面積、敏感度、特異度、比值比（odds ratio，OR）及各自的 95% 置信區間（95% confidence interval，95%CI）判斷相關 CT 影像學指標的鑒別診斷價值。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 非富血供 pNEN 和 PDAC 患者的一般特征及 CT 特征比較
40 例非富血供 pNEN（無功能性 33 例，功能性 7 例，典型非富血供 pNEN 患者的 CT 圖像見圖 1）及 80 例 PDAC 患者納入本研究，患者的各項特征見表 1。從表 1 可見，非富血供 pNEN 與 PDAC 間差異有統計學意義的特征包括腫瘤位置、腫瘤長徑、腫瘤邊界、腫瘤實質均勻、腫瘤內鈣化及病灶內有血管影（P<0.05）。
圖1
示一 54 歲的男性非富血供 pNEN 患者的 CT 掃描結果
a：平掃；b：動脈期；c：門靜脈期。腫瘤（白箭）位于胰尾，平掃 CT 圖像上呈稍低密度并可見腫瘤內點狀鈣化灶，動脈期及門靜脈期 CT 圖像均呈乏強化并可見病灶邊界清楚
表1
非富血供 pNEN 與 PDAC 患者的一般特征及 CT 特征比較
2.2 多元邏輯回歸分析非富血供 pNEN 和 PDAC 患者的 CT 特征
將單因素分析中各項有統計學意義的 CT 特征經過多元邏輯回歸后提示腫瘤邊界 ［β=2.683，SE=0.841，χ2=24.375，OR=14.63，95%CI為（2.82，75.99），P=0.001］、腫瘤內鈣化 ［β=1.387，SE=0.693，χ2=6.833，OR=4.00，95% CI為（1.03，15.59），P=0.045］及腫瘤位置 ［β=1.126，SE=0.486，OR=3.09，95% CI為（1.19，7.99），χ2=16.474，P=0.020］ 能夠獨立鑒別出非富血供 pNEN。
2.3 多元邏輯回歸模型分析 CT 特征對非富血供 pNEN 和 PDAC 患者的鑒別診斷價值
各項有統計學意義的 CT 特征鑒別診斷 pNEN 和 PDAC 的敏感度和特異度見表 2。通過各項有統計學意義的特征最終得出非富血供 pNEN 與 PDAC 鑒別診斷的多元邏輯回歸模型函數方程為：logit（P）=–2.679+1.126×腫瘤位置（頭0/體尾1）–0.018×腫瘤長徑（mm）+2.464×腫瘤邊界（清楚0/不清1）+0.104×腫瘤實質（均勻0/不均1）+0.262×腫瘤內血管影（是0/否1）+1.333×腫瘤內鈣化（是0/否1），其診斷的敏感度為70.00%，95% CI為（53.5，83.4）；特異度為83.54%，95% CI為（73.5，90.9）；受試者工作特征曲線下面積為0.824，95% CI為（0.743，0.887）。見圖 2。
表2
非富血供 pNEN 與 PDAC 鑒別診斷中差異有統計學意義的 CT 特征的敏感度、特異度及OR
圖2
多元邏輯回歸模型鑒別非富血供 pNEN 和 PDAC 曲線下面積
3 討論
pNEN 是一種惡性程度較低的腫瘤，即使合并肝轉移的 pNEN 也有著比 PDAC 更好的長期生存率[3, 14-16]。pNEN 的診斷主要依靠影像學的診斷，其典型影像表現為動脈期明顯強化，這與 PDAC 是完全不同的[17]。但是仍有部分的 pNEN 并不表現為動脈期明顯強化，對臨床的鑒別診斷造成了困難。由于 pNEN 和 PDAC 的治療方式是完全不相同的[18-22]，因此，是否能準確診斷非富血供 pNEN 將會很大程度上影響治療計劃的制定。
既往對于非富血供 pNEN 的影像研究很少，最近有相關的 MRI 研究提示腫瘤的邊界清楚以及在門靜脈期時成等強化或高強化是鑒別非富血供 pNEN 與 PDAC 有價值的特征[8]，這為我們的研究提供了一些可供借鑒之處。
筆者研究團隊前期對小樣本量的乏血供pNEN進行CT圖像紋理分析研究，發現紋理分析鑒別乏血供pNEN和PDAC是可行的[23]，但紋理分析受影響的因素較多[24]。因此，本研究立足于挖掘可視化影像特征的鑒別價值，通過對比非富血供pNEN與PDAC的CT圖像得出多項可能應用于兩者鑒別診斷的可視化特征，研究結果顯示，有多個CT特征具有統計學差異，經過多元邏輯回歸得出腫瘤邊界清楚與否以及腫瘤的位置這兩個特征可以獨立鑒別非富血供pNEN和PDAC。非富血供pNEN的腫瘤邊界較PDAC清楚，符合pNEN的病理學特征，即pNEN較PDAC更低的侵襲性[2, 25]。腫瘤位置也是可以獨立鑒別的特征，但在臨床工作中以及本研究中我們可以發現非富血供pNEN發生在頭部以及PDAC發生在體尾部并不少見，并且腫瘤位置的OR值較小，因此我們認為腫瘤位置作為獨立鑒別的能力并不強。另外的因素可能是因為PDAC的納入是按照年齡、性別的匹配納入，這可能造成了一定的樣本選擇性偏倚。
對于鈣化征象，有研究[26-27]提示，CT 圖像中 pNEN 較 PDAC 出現鈣化的頻率較高。雖然這些研究納入的 pNEN 多數是典型的 pNEN，但也提示 pNEN 可能較 PDAC 更容易出現鈣化，本研究的結果也符合這一特點，即非富血供 pNEN 也比 PDAC 更容易出現鈣化。
pNEN 按是否分泌激素可分為功能性和無功能性，其中無功能性占多數[2, 28]。無功能性 pNEN 不分泌大量激素，在早期很少表現出明顯的臨床征象，大部分無功能性 pNEN 患者在病灶體積較大對周圍組織造成壓迫時才會選擇就診，因此無功能性 pNEN 在初診時腫塊體積生長較大[28-29]。在本研究中非富血供 pNEN 大部分為無功能性 pNEN（33 例），因此本研究中非富血供 pNEN 與 PDAC 間長徑比較差異有統計學意義，如前所述，這種差異主要是因為無功能性 pNEN 就診時間更晚，腫瘤生長時間更長導致的，如果無功能性 pNEN 體檢時被檢出，其長徑可能與 PDAC 沒有差異。
病理結構上 pNEN 的瘤巢間有豐富的血竇，這是 PDAC 所不具有的病理特點，當腫瘤病灶體積越大，由邊緣血管提供的血流無法滿足病灶的血供，在較大病灶內常有管徑較粗的供血動脈，因此非富血供 pNEN 中可出現血管影。
本研究存在一些不足：首先，本研究為回歸性分析，對于納入的病例可能存在一定偏倚；其次，非富血供 pNEN 樣本量較少，pNEN 與 PDAC 的樣本量不一致可能造成數據的不均衡，對于模型的臨床應用可能產生影響。另外本研究沒有對非富血供 pNEN 不同病理分級進行分組分析。
綜上所述，CT 特征多元邏輯回歸模型可以應用于非富血供 pNEN 與 PDAC 鑒別診斷，其中腫瘤邊界清楚及鈣化 2 種特征在非富血供 pNEN 與 PDAC 鑒別診斷中有一定的應用價值。
胰腺神經內分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasm，pNEN）來源于胰腺導管細胞和腺泡細胞的多能干細胞，占所有胰腺腫瘤的 1%～2%[1]。 pNEN 按照分化程度分為胰腺神經內分泌瘤和胰腺神經內分泌癌，高、中分化 pNEN 為胰腺神經內分泌瘤，低分化 pNEN 為胰腺神經內分泌癌[2]。近年來，我國對 pNEN 的報道亦逐漸增多，但國內現階段 pNEN 的流行趨勢、臨床特征以及防治狀況仍不甚明晰。有文獻[3-4]報道在 2001–2010 年期間國內的 pNEN 發病率呈逐漸升高趨勢，這可能是得益于影像學檢查手段的廣泛使用。多期增強 CT 是胰腺疾病的主要檢查手段，也是 pNEN 診療指南和專家共識推薦的主要檢查手段[2]。pNEN 典型的 CT 表現為境界清楚的富血供腫瘤，在多期增強 CT 動脈期明顯強化，較小的腫瘤一般均勻強化，較大的腫瘤可能會存在囊變、壞死、纖維化、鈣化等，常呈不均勻明顯強化[5-7]。若 pNEN 發生淋巴結轉移和肝臟轉移，其轉移灶也表現為富血供，在動脈期顯示明顯。也有一些研究[8-12]結果提示，有部分的 pNEN 在增強掃描動脈期表現為等強化或弱強化，即非富血供表現，而這種表現可能會導致與胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）鑒別困難。因此，有必要對這部分非富血供 pNEN 進行更進一步的研究，以期幫助其與 PDAC 的鑒別診斷。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性納入四川大學華西醫院 2010 年 5 月至 2017 年 5 月期間經過病理學檢查確診為 pNEN 和 PDAC 的患者。按照 1∶2 匹配相同年齡段（以 10 年為年齡段）的 PDAC 患者，以入院時間的先后順序，每例非富血供 pNEN 匹配的 PDAC 納滿即止。
非富血供 pNEN 納入標準：① 治療前 1 個月內進行腹部多期增強 CT 掃描；② pNEN 增強掃描動脈期病灶強化程度低于周圍正常胰腺實質或與周圍胰腺實質一致；③ 病灶最大橫截面長徑≥10 mm。排除標準：① pNEN 增強掃描動脈期病灶強化高于周圍正常胰腺實質；② 掃描前接受過其他治療（化療、放療、核素治療、靶向治療等）；③ CT 圖像出現病灶區域有偽影。
PDAC 患者納入標準：① 治療前 1 個月內進行腹部多期增強 CT 掃描；② 病灶最大橫截面長徑≥10 mm。排除標準：① 掃描前接受過其他治療（化療、放療、核素治療、靶向治療等）；② CT 圖像出現病灶區域有偽影；③ PDAC 增強掃描病灶強化程度高于周圍正常胰腺實質。
1.2 CT 掃描
CT 掃描采用西門子（Siemens Somatom Definition FLASH）、飛利浦（Brilliance 64）掃描機，120～140 kV，210 mA，層厚 2～5 mm。采用高壓注射器注入非離子對比劑（碘海醇，300 g/L），劑量為 1.5 mL/kg，注射流率為 2.0～3.0 mL/s，采用觸發式掃描，trigger 位于腹主動脈，當 CT 值大于 100 HU 時觸發動脈期掃描，動脈期掃描后 35 s 進行門靜脈期掃描。
1.3 圖像分析
由 2 名具有 13 年及 5 年腹部影像特征診斷經驗的醫師在未知病理結果情況下共同協商分析圖像。需要觀察的 CT 特征包括：腫瘤位置、腫瘤長徑（取軸位上最大層面的最長徑）、腫瘤邊界、腫瘤實質均勻、腫瘤內鈣化、腫瘤內囊變、腫瘤內血管影、門靜脈期強化程度升高、遠端胰管管徑擴張（管徑>3 mm）及周圍血管侵犯[13]。
1.4 統計學方法
所有統計分析在 SPSS 22（SPSS Inc.，Chicago，IL）及 Medcalc Software v.15.8（Ostend，Belgium）中完成。定量指標以均數±標準差（
±s）形式表述，同時滿足正態分布及方差齊性時用獨立樣本 t 檢驗，否則使用 Mann-Whitney 非參數檢驗；定性指標采用卡方（χ2）檢驗分析組間差異；通過多元邏輯回歸篩選目標影像學特征；計算各項特征的受試者工作特征曲線下面積、敏感度、特異度、比值比（odds ratio，OR）及各自的 95% 置信區間（95% confidence interval，95%CI）判斷相關 CT 影像學指標的鑒別診斷價值。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 非富血供 pNEN 和 PDAC 患者的一般特征及 CT 特征比較
40 例非富血供 pNEN（無功能性 33 例，功能性 7 例，典型非富血供 pNEN 患者的 CT 圖像見圖 1）及 80 例 PDAC 患者納入本研究，患者的各項特征見表 1。從表 1 可見，非富血供 pNEN 與 PDAC 間差異有統計學意義的特征包括腫瘤位置、腫瘤長徑、腫瘤邊界、腫瘤實質均勻、腫瘤內鈣化及病灶內有血管影（P<0.05）。
圖1
示一 54 歲的男性非富血供 pNEN 患者的 CT 掃描結果
a：平掃；b：動脈期；c：門靜脈期。腫瘤（白箭）位于胰尾，平掃 CT 圖像上呈稍低密度并可見腫瘤內點狀鈣化灶，動脈期及門靜脈期 CT 圖像均呈乏強化并可見病灶邊界清楚
表1
非富血供 pNEN 與 PDAC 患者的一般特征及 CT 特征比較
2.2 多元邏輯回歸分析非富血供 pNEN 和 PDAC 患者的 CT 特征
將單因素分析中各項有統計學意義的 CT 特征經過多元邏輯回歸后提示腫瘤邊界 ［β=2.683，SE=0.841，χ2=24.375，OR=14.63，95%CI為（2.82，75.99），P=0.001］、腫瘤內鈣化 ［β=1.387，SE=0.693，χ2=6.833，OR=4.00，95% CI為（1.03，15.59），P=0.045］及腫瘤位置 ［β=1.126，SE=0.486，OR=3.09，95% CI為（1.19，7.99），χ2=16.474，P=0.020］ 能夠獨立鑒別出非富血供 pNEN。
2.3 多元邏輯回歸模型分析 CT 特征對非富血供 pNEN 和 PDAC 患者的鑒別診斷價值
各項有統計學意義的 CT 特征鑒別診斷 pNEN 和 PDAC 的敏感度和特異度見表 2。通過各項有統計學意義的特征最終得出非富血供 pNEN 與 PDAC 鑒別診斷的多元邏輯回歸模型函數方程為：logit（P）=–2.679+1.126×腫瘤位置（頭0/體尾1）–0.018×腫瘤長徑（mm）+2.464×腫瘤邊界（清楚0/不清1）+0.104×腫瘤實質（均勻0/不均1）+0.262×腫瘤內血管影（是0/否1）+1.333×腫瘤內鈣化（是0/否1），其診斷的敏感度為70.00%，95% CI為（53.5，83.4）；特異度為83.54%，95% CI為（73.5，90.9）；受試者工作特征曲線下面積為0.824，95% CI為（0.743，0.887）。見圖 2。
表2
非富血供 pNEN 與 PDAC 鑒別診斷中差異有統計學意義的 CT 特征的敏感度、特異度及OR
圖2
多元邏輯回歸模型鑒別非富血供 pNEN 和 PDAC 曲線下面積
3 討論
pNEN 是一種惡性程度較低的腫瘤，即使合并肝轉移的 pNEN 也有著比 PDAC 更好的長期生存率[3, 14-16]。pNEN 的診斷主要依靠影像學的診斷，其典型影像表現為動脈期明顯強化，這與 PDAC 是完全不同的[17]。但是仍有部分的 pNEN 并不表現為動脈期明顯強化，對臨床的鑒別診斷造成了困難。由于 pNEN 和 PDAC 的治療方式是完全不相同的[18-22]，因此，是否能準確診斷非富血供 pNEN 將會很大程度上影響治療計劃的制定。
既往對于非富血供 pNEN 的影像研究很少，最近有相關的 MRI 研究提示腫瘤的邊界清楚以及在門靜脈期時成等強化或高強化是鑒別非富血供 pNEN 與 PDAC 有價值的特征[8]，這為我們的研究提供了一些可供借鑒之處。
筆者研究團隊前期對小樣本量的乏血供pNEN進行CT圖像紋理分析研究，發現紋理分析鑒別乏血供pNEN和PDAC是可行的[23]，但紋理分析受影響的因素較多[24]。因此，本研究立足于挖掘可視化影像特征的鑒別價值，通過對比非富血供pNEN與PDAC的CT圖像得出多項可能應用于兩者鑒別診斷的可視化特征，研究結果顯示，有多個CT特征具有統計學差異，經過多元邏輯回歸得出腫瘤邊界清楚與否以及腫瘤的位置這兩個特征可以獨立鑒別非富血供pNEN和PDAC。非富血供pNEN的腫瘤邊界較PDAC清楚，符合pNEN的病理學特征，即pNEN較PDAC更低的侵襲性[2, 25]。腫瘤位置也是可以獨立鑒別的特征，但在臨床工作中以及本研究中我們可以發現非富血供pNEN發生在頭部以及PDAC發生在體尾部并不少見，并且腫瘤位置的OR值較小，因此我們認為腫瘤位置作為獨立鑒別的能力并不強。另外的因素可能是因為PDAC的納入是按照年齡、性別的匹配納入，這可能造成了一定的樣本選擇性偏倚。
對于鈣化征象，有研究[26-27]提示，CT 圖像中 pNEN 較 PDAC 出現鈣化的頻率較高。雖然這些研究納入的 pNEN 多數是典型的 pNEN，但也提示 pNEN 可能較 PDAC 更容易出現鈣化，本研究的結果也符合這一特點，即非富血供 pNEN 也比 PDAC 更容易出現鈣化。
pNEN 按是否分泌激素可分為功能性和無功能性，其中無功能性占多數[2, 28]。無功能性 pNEN 不分泌大量激素，在早期很少表現出明顯的臨床征象，大部分無功能性 pNEN 患者在病灶體積較大對周圍組織造成壓迫時才會選擇就診，因此無功能性 pNEN 在初診時腫塊體積生長較大[28-29]。在本研究中非富血供 pNEN 大部分為無功能性 pNEN（33 例），因此本研究中非富血供 pNEN 與 PDAC 間長徑比較差異有統計學意義，如前所述，這種差異主要是因為無功能性 pNEN 就診時間更晚，腫瘤生長時間更長導致的，如果無功能性 pNEN 體檢時被檢出，其長徑可能與 PDAC 沒有差異。
病理結構上 pNEN 的瘤巢間有豐富的血竇，這是 PDAC 所不具有的病理特點，當腫瘤病灶體積越大，由邊緣血管提供的血流無法滿足病灶的血供，在較大病灶內常有管徑較粗的供血動脈，因此非富血供 pNEN 中可出現血管影。
本研究存在一些不足：首先，本研究為回歸性分析，對于納入的病例可能存在一定偏倚；其次，非富血供 pNEN 樣本量較少，pNEN 與 PDAC 的樣本量不一致可能造成數據的不均衡，對于模型的臨床應用可能產生影響。另外本研究沒有對非富血供 pNEN 不同病理分級進行分組分析。
綜上所述，CT 特征多元邏輯回歸模型可以應用于非富血供 pNEN 與 PDAC 鑒別診斷，其中腫瘤邊界清楚及鈣化 2 種特征在非富血供 pNEN 與 PDAC 鑒別診斷中有一定的應用價值。
