引用本文： 肖繁, 郭笑宇, 王剛, 孫備. 遺傳性胰腺炎的研究現狀. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(11): 1380-1383. doi: 10.7507/1007-9424.201805008 復制
遺傳性胰腺炎（HP）由 Comfort 等[1]于 1952 年首次報道，臨床罕見，具有發病年齡早、家族性、誘發胰腺癌發病率高等特點，常有別于其他反復發作的慢性胰腺炎。1996 年，Whitcomb 等[2]率先將 HP 的致病基因定位于第 7 號染色體長臂（7q35）的陽離子胰蛋白酶原（PRSS1）基因，隨后被諸多學者所證實，并成為 HP 研究歷史上的里程碑。近年來大量研究[3-9]表明，PRSS1 突變、絲氨酸蛋白酶抑制劑 Kazal 1 型（SPINK1）、囊性纖維化跨膜傳導調節因子（CFTR）、胰凝乳蛋白酶 C（CTRC）基因和羧肽酶 1（CPA1）突變均參與了 HP 的發生及發展，且基因多態性是其發病的獨立危險因素。目前，HP 新的突變情況被相繼報道，如 Kujko 等[10]發現一種新型 p.Ser282Pro CPA1 變體與 HP 發病相關；Németh 等[11]發現錯誤折疊的 PRSS1 變體 p.L104P 可誘發 HP。有鑒于此，筆者對 HP 的最新研究進展作一歸納、總結，以期為其發病機制的深入理解和新的治療靶點的提出提供一定的參考。
1 HP 的流行病學特征
HP 的發病率約占胰腺炎的 1%，歐洲和北美洲發病率較高（法國 0.3/10 萬人，德國 0.125/10 萬人，丹麥 0.57/10 萬人），中國則相對少見[12-13]。HP 好發于兒童，且男性多于女性，發病年齡通常為 5～19 歲[12]。2015 年，Poddar 等[14]的研究顯示，已經診斷為特發性急性、復發性急性和慢性胰腺炎的兒童分別有 33%、45.4% 和 54.4% 與遺傳病因有關。
2 HP 的發病機制
目前，關于 HP 發病機制的研究尚處于初始階段。研究[2]表明，HP 的發生及發展主要是由于其自身保護因素的減弱所引起，胰腺免受胰酶自身消化的保護機制主要包括：① 合成的消化酶以酶原形式存在；② 酶原與腸激酶存在空間上的隔離；③ 腺泡細胞內的酶原存在于囊泡中；④ 溶酶體與酶原顆粒分離；⑤ 細胞內鈣離子濃度較低；⑥ 胰腺自身分泌的胰蛋白酶抑制劑（PSTI）可以抑制胰蛋白酶的活性；⑦ 胰蛋白酶自我溶解。當上述保護機制受到破壞后，胰蛋白酶原異常轉化率增加，促進了胰腺的自身消化作用，從而誘發了 HP 的發生。
人類胰腺主要表達兩種同種型胰蛋白酶原，即 PRSS1 和陰離子胰蛋白酶原（PRSS2），其中 PRSS1 是胰液中含量最豐富的酶原，具有自我激活和水解的特性，在蛋白質消化及其他酶原激活中均發揮了重要的作用。在正常情況下，PRSS1 以無活性的酶原形式存在于胰腺中。當 PRSS1 到達小腸后由刷狀緣的腸激酶激活，而活化的胰蛋白酶比較穩定并能迅速地激活胰蛋白酶原及其他消化酶類[15]。PRSS1 的突變是通過改變 CTRC 調節性切割位點，從而引起胰蛋白酶原的降解減少和自身活化增加，最終導致 HP 的發生。雖然 PRSS2 與 PRSS1 具有 90% 的同一性并且具有強烈的自我激活傾向，但在 HP 中并未發現 PRSS2 的突變，因此其突變與 HP 的發病尚缺乏確切的聯系[16]。
HP 主要由 PRSS1 突變引起，其突變類型主要包括 R122H、N29I、A16V、K23R 等，其中 R122H 和 N29I 是最常見的兩種突變類型[17-18]。PRSS1 的密碼子 122 和 29 分別位于 3 號外顯子和 2 號外顯子，由這兩種突變類型引發的 HP 屬于常染色體遺傳病，且為顯性遺傳，文獻[19-20]報道其外顯率為 80%～93%。1996 年 Whitcomb 等[2]發現，HP 家族 PRSS1 的 3 號外顯子區堿基 G 到 A 發生突變（R122H），編碼精氨酸（CGC）的密碼子轉變為編碼組氨酸（CAC）的密碼子，從而導致編碼的蛋白質中的氨基酸由精氨酸轉變為組氨酸，這種突變消除了胰蛋白酶的自溶位點，進而加劇了胰酶自我激活的過程，最終引起 HP 的發生。N29I 突變是 2 號外顯子上 29 位密碼子的點突變，導致其中的一個堿基 A 突變為 T，密碼子 29 位的天冬氨酸（ACC）轉變為異亮氨酸（ATC），其引發的蛋白質變化以及由此引起的臨床癥狀與 R122H 突變相似。
目前，對 HP 發病機制的研究已取得一定的進展，越來越多的與 HP 相關的基因突變被報道，給胰腺炎發病機制的研究提供了新的思路，并且在 HP 的診斷和治療中都發揮了重要作用。
3 HP 的診斷及鑒別診斷
3.1 HP 的診斷
3.1.1 臨床表現
HP 的主要臨床癥狀表現為反復發作的上腹痛，伴惡心、嘔吐及食欲減退，疼痛多位于左、中上腹，且向后背部放射。腹痛每次可持續 1～7 d，間歇期仍有上腹部隱痛。隨著患者年齡的增長，癥狀可逐漸減輕，發作次數亦可伴隨減少。HP 患者還可表現出胰腺外分泌功能不全導致的脂肪瀉、消化不良、胰腺內分泌功能不全導致的糖尿病等癥狀，這些癥狀與其他胰腺炎臨床癥狀非常相似，但該病發病年齡通常較早（多發生于 10 歲以前，最小年齡可為 2 歲）。
3.1.2 形態學改變
HP 的形態學改變可能導致膽管梗阻、胰腺鈣化、胰管結石形成、胰管狹窄和胰腺假性囊腫的形成[12]。2009 年 Rebours 等[12]對 200 例法國 HP 患者進行了評估，結果顯示，83% 的患者出現上腹部疼痛，23% 的患者出現胰腺假性囊腫，61% 的患者出現胰腺鈣化，35%～37% 的患者出現胰腺外分泌功能不全的表現，而 26%～32% 的患者則出現糖尿病的表現，且在糖尿病患者中，60% 為胰島素依賴型；HP 患者發生胰腺癌的風險顯著增高，50 歲以上的 HP 患者發生胰腺癌的風險大約為 10%，60 歲的患者大約為 19%，而 75 歲的患者胰腺癌發病的風險可達 54%，其中吸煙和糖尿病患者患胰腺癌的風險最高。
3.1.3 實驗室檢查
HP 實驗室檢查結果通常可表現為血、尿淀粉酶和脂肪酶升高，而部分患者亦有血糖升高和口服糖耐量試驗陽性。
3.1.4 超聲檢查
彩超可顯示胰腺形態學的改變及胰管擴張、胰腺結石、胰腺鈣化、胰腺假性囊腫形成等。
3.1.5 影像檢查
X 線平片則可顯示胰腺伴有多發鈣化灶，部分胰石可因其中央透光性而表現為“牛眼征”。超聲內鏡和內鏡逆行胰膽管造影（ERCP）可有助于了解患者的胰膽管解剖結構，評估或治療 HP 的并發癥。
HP 除具有一般胰腺炎的特點外，還具有其少見的臨床特點：① 家族中至少有兩名成員患病；② 起病年齡較輕；③ 無明顯誘因，且易被誤診為特發性胰腺炎。因此，對于臨床高度懷疑 HP 者，可檢測 PRSS1、CFTR、SPINK1、CTRC 基因等是否存在突變，其中 R122H 及 N29I 突變是 HP 的主要確診依據，陽性患者基本可以明確診斷[21-23]。
3.2 HP 的鑒別診斷
HP 的鑒別診斷主要包括酒精性胰腺炎、膽源性胰腺炎等，同時還要排除是否存在與胰腺炎有關的先天性疾病，如胰腺囊性纖維化、家族性高脂血癥、高甲狀旁腺素血癥等。HP 的臨床表現與酒精性胰腺炎極其相似，所以單純依靠臨床表現常難以鑒別，但酒精性胰腺炎患者多伴長期飲酒史，且發病年齡通常較晚，因此可以作為鑒別的主要依據。此外，特發性慢性胰腺炎患者存在 SPINK1 基因突變，且突變位點位于 N34S，其臨床表現也與 HP 類似，但起病較 HP 晚，且并發癥更少，需要外科治療的機會更低[24-25]，而特發性慢性胰腺炎與 HP 的最主要區別是其通常無家族史。
4 HP 的治療及預后
HP 的治療原則與其他病因引發的胰腺炎大致相同，尚無特異性的治療手段，主要包括營養支持、控制血糖、補充胰腺外分泌功能不全、鎮痛等[26]。特定的腸內和腸外營養支持是 HP 患者的重要治療措施[27]。HP 患者應忌酒，避免高油脂飲食。因吸煙會使 HP 患者胰腺癌的患病風險增加 2 倍，故強烈建議患者戒煙。對晚期出現胰腺內、外分泌功能不全的 HP 患者，可采用胰酶和胰島素替代治療。鎮痛應盡量首選小劑量非成癮類的鎮痛藥，并高度警惕鎮痛藥成癮和藥物依賴性的發生。補充胰酶也可在一定程度上緩解部分患者的疼痛程度。Uomo 等[28]囑 3 例 HP 患者口服抗氧化劑并補充維生素、微量元素硒等，可明顯縮短或降低患者的腹痛時間和程度，從而減少鎮痛藥物的使用劑量。然而，抗氧化劑使用的最佳方案、劑量和頻率仍有待深入探討。
對存在胰管結石的 HP 患者，可采用內鏡或體外震波碎石（EWSL）消除結石。與其他類型的胰腺炎一樣，ERCP 在治療 HP 的并發癥以及鎮痛方面顯示出了良好的療效[29]。研究[30-31]表明，ERCP 治療由結石引起的胰管梗阻與慢性胰腺炎的長期疼痛緩解有關，大約有 76% 的患者可成功避免手術干預。青少年胰腺炎患者的 ERCP 治療研究[32]顯示，64.9% 的患者疼痛完全消失，81% 的患者疼痛減輕，但 17% 出現了 ERCP 相關并發癥。此外，ESWL 也是治療胰管結石的有效方法。研究[33]表明，在平均 20 個月的隨訪期內，ESWL 治療后 62% 的胰腺炎患者疼痛完全緩解，86% 疼痛部分緩解。
除了通過內鏡消除胰管結石外，外科干預也是治療 HP 的重要手段。HP 手術治療的主要目的是解決其并發癥，而手術指征主要包括：① 頑固性難以忍受的腹痛；② 廣泛的胰管梗阻；③ 出現較大的胰腺假性囊腫；④ 反復炎癥所致的十二指腸和膽管狹窄；⑤ 胰管狹窄；⑥ 疑有癌變；⑦ 其他并發癥如大量胸、腹水等。手術方式主要包括胰腺部分切除術、全胰切除術或全胰切除術聯合胰島細胞自體移植術[34-35]。在年輕的、胰島細胞仍有功能的 HP 患者中，全胰腺切除術聯合胰島細胞自體移植術既可保留胰島細胞功能，又能緩解慢性腹痛的癥狀[36]。Ceppa 等[37]研究表明，手術治療在長期緩解 HP 疼痛面是優于內鏡治療的。
此外，隨著分子生物學理念與技術的不斷發展，基因治療應被視為 HP 的潛在、有效的治療手段。
5 小結
HP 是一種以胰腺炎的反復發作為特點的常染色體顯性遺傳病，好發于男性患者，且 HP 的組織形態學、功能學和臨床表現與其他原因引發的胰腺炎相似，故在排除了胰腺炎的常見病因和誘因后可高度懷疑 HP 的存在并可進行相關的基因檢測。HP 的治療仍然面臨著巨大挑戰，常以減少其發病頻率及降低其胰腺癌轉化率為目的。臨床醫師應繼續深入探索 HP 的發病機制，并進一步開展多中心、大樣本量的實驗性研究，從而來確定其最佳的治療策略，建立合理的診治指南，以有效改善其預后。
遺傳性胰腺炎（HP）由 Comfort 等[1]于 1952 年首次報道，臨床罕見，具有發病年齡早、家族性、誘發胰腺癌發病率高等特點，常有別于其他反復發作的慢性胰腺炎。1996 年，Whitcomb 等[2]率先將 HP 的致病基因定位于第 7 號染色體長臂（7q35）的陽離子胰蛋白酶原（PRSS1）基因，隨后被諸多學者所證實，并成為 HP 研究歷史上的里程碑。近年來大量研究[3-9]表明，PRSS1 突變、絲氨酸蛋白酶抑制劑 Kazal 1 型（SPINK1）、囊性纖維化跨膜傳導調節因子（CFTR）、胰凝乳蛋白酶 C（CTRC）基因和羧肽酶 1（CPA1）突變均參與了 HP 的發生及發展，且基因多態性是其發病的獨立危險因素。目前，HP 新的突變情況被相繼報道，如 Kujko 等[10]發現一種新型 p.Ser282Pro CPA1 變體與 HP 發病相關；Németh 等[11]發現錯誤折疊的 PRSS1 變體 p.L104P 可誘發 HP。有鑒于此，筆者對 HP 的最新研究進展作一歸納、總結，以期為其發病機制的深入理解和新的治療靶點的提出提供一定的參考。
1 HP 的流行病學特征
HP 的發病率約占胰腺炎的 1%，歐洲和北美洲發病率較高（法國 0.3/10 萬人，德國 0.125/10 萬人，丹麥 0.57/10 萬人），中國則相對少見[12-13]。HP 好發于兒童，且男性多于女性，發病年齡通常為 5～19 歲[12]。2015 年，Poddar 等[14]的研究顯示，已經診斷為特發性急性、復發性急性和慢性胰腺炎的兒童分別有 33%、45.4% 和 54.4% 與遺傳病因有關。
2 HP 的發病機制
目前，關于 HP 發病機制的研究尚處于初始階段。研究[2]表明，HP 的發生及發展主要是由于其自身保護因素的減弱所引起，胰腺免受胰酶自身消化的保護機制主要包括：① 合成的消化酶以酶原形式存在；② 酶原與腸激酶存在空間上的隔離；③ 腺泡細胞內的酶原存在于囊泡中；④ 溶酶體與酶原顆粒分離；⑤ 細胞內鈣離子濃度較低；⑥ 胰腺自身分泌的胰蛋白酶抑制劑（PSTI）可以抑制胰蛋白酶的活性；⑦ 胰蛋白酶自我溶解。當上述保護機制受到破壞后，胰蛋白酶原異常轉化率增加，促進了胰腺的自身消化作用，從而誘發了 HP 的發生。
人類胰腺主要表達兩種同種型胰蛋白酶原，即 PRSS1 和陰離子胰蛋白酶原（PRSS2），其中 PRSS1 是胰液中含量最豐富的酶原，具有自我激活和水解的特性，在蛋白質消化及其他酶原激活中均發揮了重要的作用。在正常情況下，PRSS1 以無活性的酶原形式存在于胰腺中。當 PRSS1 到達小腸后由刷狀緣的腸激酶激活，而活化的胰蛋白酶比較穩定并能迅速地激活胰蛋白酶原及其他消化酶類[15]。PRSS1 的突變是通過改變 CTRC 調節性切割位點，從而引起胰蛋白酶原的降解減少和自身活化增加，最終導致 HP 的發生。雖然 PRSS2 與 PRSS1 具有 90% 的同一性并且具有強烈的自我激活傾向，但在 HP 中并未發現 PRSS2 的突變，因此其突變與 HP 的發病尚缺乏確切的聯系[16]。
HP 主要由 PRSS1 突變引起，其突變類型主要包括 R122H、N29I、A16V、K23R 等，其中 R122H 和 N29I 是最常見的兩種突變類型[17-18]。PRSS1 的密碼子 122 和 29 分別位于 3 號外顯子和 2 號外顯子，由這兩種突變類型引發的 HP 屬于常染色體遺傳病，且為顯性遺傳，文獻[19-20]報道其外顯率為 80%～93%。1996 年 Whitcomb 等[2]發現，HP 家族 PRSS1 的 3 號外顯子區堿基 G 到 A 發生突變（R122H），編碼精氨酸（CGC）的密碼子轉變為編碼組氨酸（CAC）的密碼子，從而導致編碼的蛋白質中的氨基酸由精氨酸轉變為組氨酸，這種突變消除了胰蛋白酶的自溶位點，進而加劇了胰酶自我激活的過程，最終引起 HP 的發生。N29I 突變是 2 號外顯子上 29 位密碼子的點突變，導致其中的一個堿基 A 突變為 T，密碼子 29 位的天冬氨酸（ACC）轉變為異亮氨酸（ATC），其引發的蛋白質變化以及由此引起的臨床癥狀與 R122H 突變相似。
目前，對 HP 發病機制的研究已取得一定的進展，越來越多的與 HP 相關的基因突變被報道，給胰腺炎發病機制的研究提供了新的思路，并且在 HP 的診斷和治療中都發揮了重要作用。
3 HP 的診斷及鑒別診斷
3.1 HP 的診斷
3.1.1 臨床表現
HP 的主要臨床癥狀表現為反復發作的上腹痛，伴惡心、嘔吐及食欲減退，疼痛多位于左、中上腹，且向后背部放射。腹痛每次可持續 1～7 d，間歇期仍有上腹部隱痛。隨著患者年齡的增長，癥狀可逐漸減輕，發作次數亦可伴隨減少。HP 患者還可表現出胰腺外分泌功能不全導致的脂肪瀉、消化不良、胰腺內分泌功能不全導致的糖尿病等癥狀，這些癥狀與其他胰腺炎臨床癥狀非常相似，但該病發病年齡通常較早（多發生于 10 歲以前，最小年齡可為 2 歲）。
3.1.2 形態學改變
HP 的形態學改變可能導致膽管梗阻、胰腺鈣化、胰管結石形成、胰管狹窄和胰腺假性囊腫的形成[12]。2009 年 Rebours 等[12]對 200 例法國 HP 患者進行了評估，結果顯示，83% 的患者出現上腹部疼痛，23% 的患者出現胰腺假性囊腫，61% 的患者出現胰腺鈣化，35%～37% 的患者出現胰腺外分泌功能不全的表現，而 26%～32% 的患者則出現糖尿病的表現，且在糖尿病患者中，60% 為胰島素依賴型；HP 患者發生胰腺癌的風險顯著增高，50 歲以上的 HP 患者發生胰腺癌的風險大約為 10%，60 歲的患者大約為 19%，而 75 歲的患者胰腺癌發病的風險可達 54%，其中吸煙和糖尿病患者患胰腺癌的風險最高。
3.1.3 實驗室檢查
HP 實驗室檢查結果通常可表現為血、尿淀粉酶和脂肪酶升高，而部分患者亦有血糖升高和口服糖耐量試驗陽性。
3.1.4 超聲檢查
彩超可顯示胰腺形態學的改變及胰管擴張、胰腺結石、胰腺鈣化、胰腺假性囊腫形成等。
3.1.5 影像檢查
X 線平片則可顯示胰腺伴有多發鈣化灶，部分胰石可因其中央透光性而表現為“牛眼征”。超聲內鏡和內鏡逆行胰膽管造影（ERCP）可有助于了解患者的胰膽管解剖結構，評估或治療 HP 的并發癥。
HP 除具有一般胰腺炎的特點外，還具有其少見的臨床特點：① 家族中至少有兩名成員患病；② 起病年齡較輕；③ 無明顯誘因，且易被誤診為特發性胰腺炎。因此，對于臨床高度懷疑 HP 者，可檢測 PRSS1、CFTR、SPINK1、CTRC 基因等是否存在突變，其中 R122H 及 N29I 突變是 HP 的主要確診依據，陽性患者基本可以明確診斷[21-23]。
3.2 HP 的鑒別診斷
HP 的鑒別診斷主要包括酒精性胰腺炎、膽源性胰腺炎等，同時還要排除是否存在與胰腺炎有關的先天性疾病，如胰腺囊性纖維化、家族性高脂血癥、高甲狀旁腺素血癥等。HP 的臨床表現與酒精性胰腺炎極其相似，所以單純依靠臨床表現常難以鑒別，但酒精性胰腺炎患者多伴長期飲酒史，且發病年齡通常較晚，因此可以作為鑒別的主要依據。此外，特發性慢性胰腺炎患者存在 SPINK1 基因突變，且突變位點位于 N34S，其臨床表現也與 HP 類似，但起病較 HP 晚，且并發癥更少，需要外科治療的機會更低[24-25]，而特發性慢性胰腺炎與 HP 的最主要區別是其通常無家族史。
4 HP 的治療及預后
HP 的治療原則與其他病因引發的胰腺炎大致相同，尚無特異性的治療手段，主要包括營養支持、控制血糖、補充胰腺外分泌功能不全、鎮痛等[26]。特定的腸內和腸外營養支持是 HP 患者的重要治療措施[27]。HP 患者應忌酒，避免高油脂飲食。因吸煙會使 HP 患者胰腺癌的患病風險增加 2 倍，故強烈建議患者戒煙。對晚期出現胰腺內、外分泌功能不全的 HP 患者，可采用胰酶和胰島素替代治療。鎮痛應盡量首選小劑量非成癮類的鎮痛藥，并高度警惕鎮痛藥成癮和藥物依賴性的發生。補充胰酶也可在一定程度上緩解部分患者的疼痛程度。Uomo 等[28]囑 3 例 HP 患者口服抗氧化劑并補充維生素、微量元素硒等，可明顯縮短或降低患者的腹痛時間和程度，從而減少鎮痛藥物的使用劑量。然而，抗氧化劑使用的最佳方案、劑量和頻率仍有待深入探討。
對存在胰管結石的 HP 患者，可采用內鏡或體外震波碎石（EWSL）消除結石。與其他類型的胰腺炎一樣，ERCP 在治療 HP 的并發癥以及鎮痛方面顯示出了良好的療效[29]。研究[30-31]表明，ERCP 治療由結石引起的胰管梗阻與慢性胰腺炎的長期疼痛緩解有關，大約有 76% 的患者可成功避免手術干預。青少年胰腺炎患者的 ERCP 治療研究[32]顯示，64.9% 的患者疼痛完全消失，81% 的患者疼痛減輕，但 17% 出現了 ERCP 相關并發癥。此外，ESWL 也是治療胰管結石的有效方法。研究[33]表明，在平均 20 個月的隨訪期內，ESWL 治療后 62% 的胰腺炎患者疼痛完全緩解，86% 疼痛部分緩解。
除了通過內鏡消除胰管結石外，外科干預也是治療 HP 的重要手段。HP 手術治療的主要目的是解決其并發癥，而手術指征主要包括：① 頑固性難以忍受的腹痛；② 廣泛的胰管梗阻；③ 出現較大的胰腺假性囊腫；④ 反復炎癥所致的十二指腸和膽管狹窄；⑤ 胰管狹窄；⑥ 疑有癌變；⑦ 其他并發癥如大量胸、腹水等。手術方式主要包括胰腺部分切除術、全胰切除術或全胰切除術聯合胰島細胞自體移植術[34-35]。在年輕的、胰島細胞仍有功能的 HP 患者中，全胰腺切除術聯合胰島細胞自體移植術既可保留胰島細胞功能，又能緩解慢性腹痛的癥狀[36]。Ceppa 等[37]研究表明，手術治療在長期緩解 HP 疼痛面是優于內鏡治療的。
此外，隨著分子生物學理念與技術的不斷發展，基因治療應被視為 HP 的潛在、有效的治療手段。
5 小結
HP 是一種以胰腺炎的反復發作為特點的常染色體顯性遺傳病，好發于男性患者，且 HP 的組織形態學、功能學和臨床表現與其他原因引發的胰腺炎相似，故在排除了胰腺炎的常見病因和誘因后可高度懷疑 HP 的存在并可進行相關的基因檢測。HP 的治療仍然面臨著巨大挑戰，常以減少其發病頻率及降低其胰腺癌轉化率為目的。臨床醫師應繼續深入探索 HP 的發病機制，并進一步開展多中心、大樣本量的實驗性研究，從而來確定其最佳的治療策略，建立合理的診治指南，以有效改善其預后。