病例資料　患者，女，45 歲。以發現“頸部腫物進行性增大 1 年”為主訴入院。既往高血壓病史 1 年，自行口服硝苯地平。查體：頸部不對稱，頸部左側可見隆起包塊，無皮膚紅腫、皮溫升高，無搏動感，無頸靜脈怒張，甲狀腺左葉明顯增大，可觸及一 7 cm×7 cm 大質韌腫塊，邊界尚清，可隨吞咽上下移動；右頸部可觸及一 2 cm×1 cm 大質韌腫塊，邊界尚清，可隨吞咽上下移動；雙側頸部未觸及腫大淋巴結；氣管居中。甲狀腺功能檢查：甲狀腺激素正常，促甲狀腺激素（TSH） 6.48 μU/mL，甲狀腺過氧化物酶抗體>1 000.00 U/mL，抗甲狀腺球蛋白 12.70 U/mL。頸部超聲提示：甲狀腺左葉顯示不清，左葉區可見一 8.9 cm×7.1 cm大腫物，邊界模糊，內呈低回聲信號，彩色多普勒血流成像可檢出血流信號，左側頸部可見數個腫大淋巴結，較大者約 2.0 cm×1.4 cm大，邊界清，皮髓界限不清，內呈低回聲；甲狀腺右葉見少許結節，較大者約 2.2 cm×1.4 cm，邊界清，內呈中等信號，未見血流信號，右側頸部較大淋巴結約 1.8 cm×0.5 cm，周邊低回聲，中心高回聲。峽部未見異常。頸部 CT 提示：甲狀腺雙葉體積增大，左側顯著，左葉見低密度灶，雙側頸部多發淋巴結腫大，左側惡性不除外（圖 1）。胸部 CT 檢查未見明顯異常。患者術前懷疑為甲狀腺惡性腫瘤伴頸部淋巴結轉移，于全麻下行全甲狀腺切除+中央組淋巴結清掃術。術后石蠟病理回報：（左）甲狀腺非霍奇金彌漫大 B 細胞淋巴瘤，非生發中心起源，13 個中央組淋巴結考慮 5 個被累及；免疫組織化學檢測結果：CK（+）、CD20（+）、CD21（部分+）、CD3（部分+）、Ki-67（80%+）、CD5（部分+）、CD19（+）、CD10（-）、BCL-2（-）、BCL-6（+）、MUM-1（-）；原位雜交：EBER（-）。（右葉）甲狀腺乳頭狀微小癌（直徑約 0.7 cm）；免疫組織化學檢測結果：CD119（部分+）、CD56（-）、MC（局灶+）、BRAF（+）、Galectin-3（+）。（雙側）甲狀腺橋本病。術后給予左旋甲狀腺素 100 μg/d 行 TSH 抑制治療，隨后給予碘-131 治療及環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松（CHOP）方案^[1]在內的 4 個周期的化療。術后隨訪至今 8 個月，隨訪期間行全身 CT 檢查未見復發及轉移。

圖1 示CT檢查見左側甲狀腺增大伴淋巴結腫大

a：甲狀腺左葉明顯增大（白箭）；b：頸部腫大淋巴結（白箭）

圖選項

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討論　原發性甲狀腺淋巴瘤（PTL）通常是指 B 細胞來源的非霍奇金淋巴瘤，占甲狀腺惡性腫瘤發病率的2%～8%^[2]，其中彌漫性大 B 細胞淋巴瘤最為常見，約占 PTL 患者的 50% 以上^[3]。臨床上，80% 的 PTL 患者表現為短期內（一般在發病最初的 1～3 個月）頸部腫塊迅速增大，可伴聲音嘶啞、呼吸和吞咽困難、咳嗽、喘鳴，出現 Horner 綜合征則比較罕見^[4-5]。多數患者的甲狀腺功能正常，總體約有 10% 的患者有甲狀腺功能減低，10% 的患者可有 B 組癥狀（發熱、盜汗、體質量減輕等）。PTL 的發病機制不明確，其發病與橋本病密切相關。橋本病患者發生 PTL 的風險是普通人群的 40～80 倍^[6]，究其原因目前認為，慢性炎癥或抗原長期刺激下激活 B 淋巴細胞分泌自身抗體，導致甲狀腺淋巴組織反應性增生，繼而發生惡變，形成 PTL。然而，橋本甲狀腺炎一定情況下亦可進展成甲狀腺乳頭狀癌，但二者之間的聯系仍然存在爭議^[7]。PTL 的臨床診斷相對困難，需要結合病史及相關檢查綜合考慮。空心針穿刺活檢可獲取較多的病理組織并保持組織的完整性，在 PTL 的診斷中占據優勢。穿刺活檢結合超聲及免疫組織化學、流式細胞學檢查可提高 PTL 術前診斷的準確性。目前，PTL 的治療方案仍存在爭議。具體治療方案的選擇主要基于 PTL 的分期來確定。ⅠE 期、ⅡE 期可采取外科手術切除為主，但單純手術治療并不能改善預后、提高生存率，術后需給予后續放化療方可取得明顯效果^[8]；傳統的手術治療已逐漸被棄用，目前手術治療主要用于解除壓迫癥狀及對診斷困難的患者行組織學活檢以明確病理診斷。ⅢE 期、ⅣE 期原則上采取放療聯合化療，化療方案首選 CHOP 方案，化療周期一般為 4～6 個療程，部分患者亦可以考慮利妥昔單抗在內的靶向治療。PTL 患者的預后與病理類型及分期密切相關，一項基于 1 408 例 PTL 患者的隨訪研究^[9]顯示，PTL 患者的總體生存期為 9.3 年，5 年生存率為 66%。對于甲狀腺乳頭狀癌患者，2015 年美國分化型甲狀腺癌診治指南^[10]指出，對于乳頭狀癌，可行甲狀腺切除+中央區淋巴結清掃，不推薦預防性頸側區淋巴結清掃，但對于發現的頸側區淋巴結轉移者應行頸側區淋巴結清掃術（Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ）。目前關于 PTL 與甲狀腺乳頭狀癌同時發生的報道甚少，對于其治療措施的先后順序、先后的時間間隔及淋巴結清掃的范圍均存在疑問。本病例無法確定頸部淋巴結轉移是甲狀腺乳頭狀癌轉移而來還是受 PTL 的影響，因此術中僅進行中央區淋巴結清掃，且擴大的淋巴結清掃對 PTL 患者的預后無益。全甲狀腺切除術后行碘-131 治療可以清除殘存甲狀腺組織及轉移病灶；由于甲狀腺乳頭狀癌患者預后較好，而甲狀腺非霍奇金淋巴瘤侵襲性較強，預后較差，應先進行 CHOP 方案在內的化療或聯合放療，病情允許后行碘-131 治療，以期達到較好的預后。回顧本病例，對于術前淋巴結直徑較大（直徑>1 cm）的患者可行術前穿刺活檢以明確病變性質，從而明確術中是否應行頸側區淋巴結清掃；術前對于存在甲狀腺較大腫物的患者，尤其是在橋本病的背景下應考慮到 PTL 存在的可能，盡量術前明確病理診斷，完善術前及術后多學科協作討論，以期制定合理的治療措施。

病例資料　患者，女，45 歲。以發現“頸部腫物進行性增大 1 年”為主訴入院。既往高血壓病史 1 年，自行口服硝苯地平。查體：頸部不對稱，頸部左側可見隆起包塊，無皮膚紅腫、皮溫升高，無搏動感，無頸靜脈怒張，甲狀腺左葉明顯增大，可觸及一 7 cm×7 cm 大質韌腫塊，邊界尚清，可隨吞咽上下移動；右頸部可觸及一 2 cm×1 cm 大質韌腫塊，邊界尚清，可隨吞咽上下移動；雙側頸部未觸及腫大淋巴結；氣管居中。甲狀腺功能檢查：甲狀腺激素正常，促甲狀腺激素（TSH） 6.48 μU/mL，甲狀腺過氧化物酶抗體>1 000.00 U/mL，抗甲狀腺球蛋白 12.70 U/mL。頸部超聲提示：甲狀腺左葉顯示不清，左葉區可見一 8.9 cm×7.1 cm大腫物，邊界模糊，內呈低回聲信號，彩色多普勒血流成像可檢出血流信號，左側頸部可見數個腫大淋巴結，較大者約 2.0 cm×1.4 cm大，邊界清，皮髓界限不清，內呈低回聲；甲狀腺右葉見少許結節，較大者約 2.2 cm×1.4 cm，邊界清，內呈中等信號，未見血流信號，右側頸部較大淋巴結約 1.8 cm×0.5 cm，周邊低回聲，中心高回聲。峽部未見異常。頸部 CT 提示：甲狀腺雙葉體積增大，左側顯著，左葉見低密度灶，雙側頸部多發淋巴結腫大，左側惡性不除外（圖 1）。胸部 CT 檢查未見明顯異常。患者術前懷疑為甲狀腺惡性腫瘤伴頸部淋巴結轉移，于全麻下行全甲狀腺切除+中央組淋巴結清掃術。術后石蠟病理回報：（左）甲狀腺非霍奇金彌漫大 B 細胞淋巴瘤，非生發中心起源，13 個中央組淋巴結考慮 5 個被累及；免疫組織化學檢測結果：CK（+）、CD20（+）、CD21（部分+）、CD3（部分+）、Ki-67（80%+）、CD5（部分+）、CD19（+）、CD10（-）、BCL-2（-）、BCL-6（+）、MUM-1（-）；原位雜交：EBER（-）。（右葉）甲狀腺乳頭狀微小癌（直徑約 0.7 cm）；免疫組織化學檢測結果：CD119（部分+）、CD56（-）、MC（局灶+）、BRAF（+）、Galectin-3（+）。（雙側）甲狀腺橋本病。術后給予左旋甲狀腺素 100 μg/d 行 TSH 抑制治療，隨后給予碘-131 治療及環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松（CHOP）方案^[1]在內的 4 個周期的化療。術后隨訪至今 8 個月，隨訪期間行全身 CT 檢查未見復發及轉移。

圖1 示CT檢查見左側甲狀腺增大伴淋巴結腫大

a：甲狀腺左葉明顯增大（白箭）；b：頸部腫大淋巴結（白箭）

圖選項

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討論　原發性甲狀腺淋巴瘤（PTL）通常是指 B 細胞來源的非霍奇金淋巴瘤，占甲狀腺惡性腫瘤發病率的2%～8%^[2]，其中彌漫性大 B 細胞淋巴瘤最為常見，約占 PTL 患者的 50% 以上^[3]。臨床上，80% 的 PTL 患者表現為短期內（一般在發病最初的 1～3 個月）頸部腫塊迅速增大，可伴聲音嘶啞、呼吸和吞咽困難、咳嗽、喘鳴，出現 Horner 綜合征則比較罕見^[4-5]。多數患者的甲狀腺功能正常，總體約有 10% 的患者有甲狀腺功能減低，10% 的患者可有 B 組癥狀（發熱、盜汗、體質量減輕等）。PTL 的發病機制不明確，其發病與橋本病密切相關。橋本病患者發生 PTL 的風險是普通人群的 40～80 倍^[6]，究其原因目前認為，慢性炎癥或抗原長期刺激下激活 B 淋巴細胞分泌自身抗體，導致甲狀腺淋巴組織反應性增生，繼而發生惡變，形成 PTL。然而，橋本甲狀腺炎一定情況下亦可進展成甲狀腺乳頭狀癌，但二者之間的聯系仍然存在爭議^[7]。PTL 的臨床診斷相對困難，需要結合病史及相關檢查綜合考慮。空心針穿刺活檢可獲取較多的病理組織并保持組織的完整性，在 PTL 的診斷中占據優勢。穿刺活檢結合超聲及免疫組織化學、流式細胞學檢查可提高 PTL 術前診斷的準確性。目前，PTL 的治療方案仍存在爭議。具體治療方案的選擇主要基于 PTL 的分期來確定。ⅠE 期、ⅡE 期可采取外科手術切除為主，但單純手術治療并不能改善預后、提高生存率，術后需給予后續放化療方可取得明顯效果^[8]；傳統的手術治療已逐漸被棄用，目前手術治療主要用于解除壓迫癥狀及對診斷困難的患者行組織學活檢以明確病理診斷。ⅢE 期、ⅣE 期原則上采取放療聯合化療，化療方案首選 CHOP 方案，化療周期一般為 4～6 個療程，部分患者亦可以考慮利妥昔單抗在內的靶向治療。PTL 患者的預后與病理類型及分期密切相關，一項基于 1 408 例 PTL 患者的隨訪研究^[9]顯示，PTL 患者的總體生存期為 9.3 年，5 年生存率為 66%。對于甲狀腺乳頭狀癌患者，2015 年美國分化型甲狀腺癌診治指南^[10]指出，對于乳頭狀癌，可行甲狀腺切除+中央區淋巴結清掃，不推薦預防性頸側區淋巴結清掃，但對于發現的頸側區淋巴結轉移者應行頸側區淋巴結清掃術（Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ）。目前關于 PTL 與甲狀腺乳頭狀癌同時發生的報道甚少，對于其治療措施的先后順序、先后的時間間隔及淋巴結清掃的范圍均存在疑問。本病例無法確定頸部淋巴結轉移是甲狀腺乳頭狀癌轉移而來還是受 PTL 的影響，因此術中僅進行中央區淋巴結清掃，且擴大的淋巴結清掃對 PTL 患者的預后無益。全甲狀腺切除術后行碘-131 治療可以清除殘存甲狀腺組織及轉移病灶；由于甲狀腺乳頭狀癌患者預后較好，而甲狀腺非霍奇金淋巴瘤侵襲性較強，預后較差，應先進行 CHOP 方案在內的化療或聯合放療，病情允許后行碘-131 治療，以期達到較好的預后。回顧本病例，對于術前淋巴結直徑較大（直徑>1 cm）的患者可行術前穿刺活檢以明確病變性質，從而明確術中是否應行頸側區淋巴結清掃；術前對于存在甲狀腺較大腫物的患者，尤其是在橋本病的背景下應考慮到 PTL 存在的可能，盡量術前明確病理診斷，完善術前及術后多學科協作討論，以期制定合理的治療措施。