引用本文： 賀濤, 陳潔, 劉鵬程, 呂青. 乳腺葉狀腫瘤發生發展機制的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(1): 116-120. doi: 10.7507/1007-9424.201807025 復制
乳腺葉狀腫瘤（phyllodes tumor of breast，PTB）是臨床上少見的乳腺疾病，占乳腺腫瘤的 0.3%～0.9%[1]。因國內外有關 PTB 的研究較少，對其發生發展機制尚無統一的認識，更無相關的臨床共識，故臨床診治和管理策略較混亂。現從 Pubmed、Web of Science、CNKI、萬方等數據庫中檢索 1838 年至今（2018 年）與 PTB 發生發展相關的文獻，并進行分析總結，以進一步探討 PTB 的生物學行為。
1 PTB 命名的演變
1838 年，Muller 首次將此病命名為葉狀囊肉瘤，并強調其良性生物學特征，以便與乳腺癌區別[2]。此后的學者對此病也有描述和命名。Salvadori 等[3]報道，在各類文獻綜述中該病的命名多達 60 余種，如假性肉瘤樣腺瘤、分葉狀囊肉瘤、乳腺黏液瘤、巨大乳腺黏液瘤等。1931 年，Lee 等[4]發現 1 例 PTB 患者在單純乳腺切除術后發生了肺轉移，之后才陸續有學者報道該腫瘤具有復發轉移等惡性生物學行為[5]。PTB 在臨床上大多表現為良性，而命名為“肉瘤”則提示了相對惡性的生物學行為，易誤導醫生將其考慮為惡性疾病。故在 1981 年 WHO 公布的新版《乳腺腫瘤組織學分類》中[6]將其正式更名為 PTB，該命名一直沿用至今（2018 年）。
2 PTB 的組織病理學分類
PTB 系由乳腺間質和上皮細胞兩種成分構成的一種雙向分化的腫瘤[7]。目前 WHO 的 3 級組織分級法[8]以半定量分析的方式對 PTB 進行評估，進而將其分為良性、交界性及惡性 3 種類型。文獻報道，良性 PTB 占所有 PTB 的 60%～75%，局部復發率約為 20%[9]；惡性 PTB 約占所有 PTB 的 25%[5]，局部復發率為 23%～30%，遠處轉移率約為 9%[10]。惡性 PTB 的間質可呈肉瘤樣分化，通常為纖維肉瘤樣分化，少數可表現為脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤等；上皮增生呈乳頭狀或篩狀，并可有鱗狀上皮化生[11]。病理學特征介于良性和惡性之間的 PTB 屬于交界性 PTB，其占所有 PTB 的 12%～26%，局部復發率為 14%～25%[9]，遠處轉移率尚無相對準確的數據。2012 年 WHO 對 PTB 的分類及各類型病理組織學特征的闡述見表 1[8]。
表1
不同類型分葉狀腫瘤的組織學特點
3 PTB 的臨床特征
PTB 好發于 35～55 歲的女性[12-13]，也有極少數為男性患者。PTB 通常只累及一側乳腺，左右乳腺發病率大致相當[14]，也有 1% 的患者雙側乳腺可同時或先后發病。PTB 主要表現為單發的無痛性腫塊，好發于乳房外上象限，起病隱匿，進展緩慢，有的患者在原有腫塊大小維持數年不變的基礎上，突然在幾個月內迅速長大[15]。文獻[16]報道，PTB 腫塊大小從數厘米到幾十厘米不等。腫瘤較大時，可使被覆的皮膚受壓變薄、發亮，皮膚表面張力過大時，可因缺血壞死形成皮膚潰瘍。Reinfuss 等[17]在 170 例 PTB 患者的研究中發現：約有 20%的 PTB 患者可觸及腫大的腋窩淋巴結，但多為炎性增生，只有 1 例患者經術后病理學檢查證實為淋巴結轉移。Mangi 等[18]也報道，PTB 的淋巴結轉移陽性率不到 5%。另有文獻[19]報道：惡性 PTB 主要發生血行轉移，且遠處轉移常見于肺、骨骼、肝等部位。
4 PTB 的發生及發展機制
4.1 PTB 來源的研究進展
有關 PTB 和纖維腺瘤的起源及相關性，一直以來受到廣大學者們的關注。Barrio 等[20]報道，在 293 例分葉狀腫瘤患者中，有高達 37%的患者曾患有纖維腺瘤。Zhang 等[9]的研究發現，有 21% 的 PTB 患者同時患有纖維腺瘤。PTB 和纖維腺瘤在組織學和分子學上有很多相似之處，因此，有學者[9]認為，PTB 可能由纖維腺瘤發展而來。Noguchi 等[21]對 3 個同時患有 PTB 和纖維腺瘤的患者進行研究，發現其 PTB 細胞和纖維腺瘤細胞的雄激素受體（AR）的等位基因均因甲基化而失活。此外，Hodges 等[22]研究了 1 例同時患 PTB 和乳腺纖維腺瘤的患者，將其兩種腫瘤的上皮和間質細胞行 PCR 分析，發現兩者上皮和間質細胞均存在 D7S52 等位基因缺失，且 PTB 腫瘤細胞中還存在 TP53 和 D22S264 等位基因的部分片段缺失。故推測：纖維腺瘤可發生 D7S52 基因突變，在此基礎上，若進一步發生 TP53 基因和 D22S264 基因的部分片段缺失，則纖維腺瘤可進展為 PTB。Yoshida 等[23]的研究發現，纖維腺瘤及良性、惡性和交界性 PTB 均發生了 MED12 基因突變，且突變均發生在間質成分中。但在 Pfarr 等[24]報道的文獻中，只有 60% 的纖維上皮性腫瘤發生 MED12 基因突變，其中纖維腺瘤的突變率為 82%，而惡性 PTB 的突變率僅為 20%。值得一提的是，Ng 等[25]的研究顯示：MED12 基因突變（錯義、剪切位點突變、插入及刪失）的腫瘤患者，其無瘤生存時間更長；而缺乏 MED12 基因突變的腫瘤患者，具有更高的復發可能。該結果提示，MED12 基因突變可能是機體的一種保護機制。以上研究均提示，乳腺纖維腺瘤與 PTB 可能存在密切的生物學關系，纖維腺瘤存在進一步發展為 PTB 的可能，但具體機制尚需要進一步研究來證實。
4.2 PTB 與激素受體關系的研究進展
正常乳腺組織的生長發育受到雌二醇和孕酮的共同調節[26]。存在于乳腺上皮細胞中的雌激素受體（ER）與雌激素結合后，可促進導管上皮細胞增生，上皮細胞中的孕激素受體（PR）與孕激素結合后，可與雌激素協同促進乳腺小葉和腺泡的發育[27]。2001 年，盧華莉[28]在 2 例青春期 PTB 患者中發現其乳腺間質細胞中均有 ER 和 PR 表達，并且 ER 和 PR 表達的陽性率和強度均隨間質細胞異常增生程度的增加而增高，故推測 PTB 的發生可能與激素受體的變化有關。
既往的研究[28]顯示，激素受體的變化與 PTB 的發生發展有一定的關系，但近年來的研究則表明這兩者的關系并不密切。相關研究[29-30]顯示：ERα 對乳腺的發育和泌乳十分重要，但幾乎僅存在于乳腺上皮細胞中；而 ERβ 雖然可存在于乳腺間質中，但與乳腺的發育關系不大。Tse 等[31]對 143 例 PTB 患者進行研究后發現，性激素受體大部分存在于上皮組織，間質組織中很少表達；ER 在上皮中的表達陽性率為 58%，在間質中僅為 2.8%；PR 在上皮中的表達陽性率高達 74.8%，而在間質中僅為 1.4%。Kim 等[32]對 82 例 PTB 患者進行研究后也得到類似的結果：ERα 和 PR 僅在上皮成分中表達，而 ERβ 只在 24 例（29.3%）患者的間質腫瘤細胞中表達。此外，Tse 等[31]還發現，在 ERβ 高表達的 PTB 患者中，其間質細胞增生程度也更顯著，這提示：ERβ 的表達程度可能對 PTB 的分類有預測作用。但由于病例數較少，尚需更多研究來證實性激素受體的高低表達是否與 PTB 的發生發展直接相關。
4.3 PTB 與上皮間質轉化（epithelial mesenchymal transition，EMT）的關系
1968 年 Hay 首次提出了 EMT 的概念，即上皮細胞逐漸失去其上皮分化特性并獲得間質表型的過程，在這一過程中上皮細胞之間的黏附作用和頂面-底側極性逐漸消失，取而代之的是細胞骨架和形狀的改變、細胞足突和運動能力的增加以及遷徙和侵襲能力的提高[33]。具體表現為上皮細胞黏附分子，如 E-鈣黏蛋白（E-cadherin）、N-鈣黏蛋白（N-cadherin）以及鈣黏蛋白 11（cadherin11）的表達下調，而運動性相關的間質標志物如波形蛋白（vimentin）、α-肌動蛋白（α-SMA）等表達上調。近年來，越來越多的研究顯示，EMT 參與了腫瘤的發生及發展[34]。
關于 EMT 參與 PTB 發生及發展的研究也有相關報道。Kwon 等[35]的研究顯示：在 PTB 中，存在部分 EMT 標志物 ［SIOOA4 蛋白、HMGA2 蛋白、Twist 轉錄因子及轉化生長因子-β（TGF-β）］ 的表達，并且其表達強度隨腫瘤惡性程度的增高而增加，提示 PTB 的生長及進展可能均有 EMT 參與。Feng 等[36]的研究顯示：EMT 標志物（Snail 轉錄因子、Slug 轉錄因子以及 Twist 轉錄因子）在交界性 PTB 和惡性 PTB 中的表達水平比良性 PTB 高，提示這些標志物可能有助于 PTB 的分級診斷。Lim 等[37]的研究顯示：PTB 患者腫瘤細胞核內如果發生 Foxc2 蛋白聚集，其局部復發率和遠處轉移率均會增加；同時，另一種 EMT 標志物 Twist 的高表達會增加 PTB 患者的復發風險，并且與 PTB 患者的死亡率升高相關。以上研究均提示，EMT 與 PTB 發生發展有著密切的關聯，但具體機制仍需進一步研究證實。
4.4 PTB 與 Wnt-β-catenin 信號通路的關系
研究[38]報道，Wnt-β-catenin 信號通路是 Wnt 通路中最經典的一種類型，在腫瘤的形成及 EMT 過程中均發揮了重要作用。Wnt 通路中的 β-catenin 是一種多功能蛋白，錨定在細胞膜內側，其對維持上皮細胞正常形態結構以及細胞間連接具有重要作用[38]。Lacroix-Triki 等[39]對 23 例 PTB 患者的乳腺標本進行免疫組織化學染色后發現，有 93%的 PTB 間質細胞中呈現出 β-catenin 的核內表達。β-catenin 核內聚集后與核內轉錄因子即 T 細胞因子（T-cell factor，TCF） 結合，調控靶基因的表達，促進細胞大量增殖，凋亡減少，從而促進腫瘤的發生。Sawyer 等[40]發現，本應該位于細胞膜內側的 β-catenin 大量聚集在良性 PTB 的細胞核中，而在惡性 PTB 中則無明顯胞核聚集現象或僅有少量聚集，故而提出，良性葉狀腫瘤中可能存在 Wnt-β-catenin 信號通路。隨著腫瘤惡性程度的增加，上皮與間質細胞聯系的緊密程度下降，相互作用逐漸消失，導致 Wnt-β-catenin 信號通路中斷，β-catenin 不再核內聚積，而由間質細胞中新突變的基因表達的分子誘導間質細胞增殖。但是，目前相關研究還很缺乏，仍需更多的研究來證實 PTB 的發展發展是否與 Wnt-β-catenin 信號通路有關。
4.5 PTB 與基因突變的關系
基因突變與腫瘤的發生密切相關，尋找致癌基因來制定有針對性的治療方案，也是目前腫瘤研究的重點。Lv 等[41]學者的基因組雜交結果顯示：良性 PTB 細胞中染色體數目相對恒定，但交界性和惡性 PTB 細胞多表現為染色體數目增加；且 PTB 細胞染色體 1q 及 4q12 區域擴增可能與 PTB 的發生發展相關。Jones 等[42]應用基因芯片技術篩選出過度表達的 4 種基因：SIXl、TGF-β2、PAX3 和 HMGA2，分別在交界性和惡性 PTB 細胞中行基因敲除。其結果發現：SIXl 在惡性 PTB 細胞中敲除，TGF-β2 在交界性 PTB 細胞中敲除，以及 PAX3、HMGA2 在交界性和惡性 PTB 細胞的敲除，都會使得細胞增殖減少，凋亡增多。因此，他們認為，這些特定基因的過度表達可能是 PTB 發生發展的關鍵因素。此外，在 PTB 的組織病理分級方面，Koo 等[43]報道，染色體 1q 增益和 13q 缺失可能是 PTB 病理分級的遺傳學標志物。另外也有研究顯示：P53[44]、Ki-67[44]、CD117[44-45]、表皮生長因子受體（EGFR）[46]、P16[47]及血管內皮生長因子（VEGF）[48]在良性 PTB 中表達較低，在惡性 PTB 中表達較高，因此他們認為這些標志物可能與 PTB 的病理組織學分級密切相關；其中，P53 和 Ki-67 高表達的 PTB 患者，其無瘤生存率和總生存率都較 P53 和 Ki-67 低表達的患者低[44, 49]。但也有研究[50]顯示，P53、Ki67 與 PTB 的臨床生物學行為及 PTB 的局部復發關系不大。筆者認為，腫瘤的發生發展與諸多因素有關，即使同一基因突變或蛋白的異常表達對腫瘤的影響也不全相同，即存在空間異質性、時間異質性等，故尚需更多的研究從基因層面來揭示 PTB 發生發展的機制。
5 小結及展望
PTB 是臨床上較少見的一種乳腺疾病，其發生發展機制尚不清楚。臨床上對其診斷、鑒別診斷以及分類都存在一定困難。越來越多的研究[31, 35, 42]顯示，PTB 的發生發展與諸多因素密切相關，如激素受體、上皮間質轉化、基因突變等。相信隨著研究的不斷深入，關于 PTB 的發生發展機制將會得以揭示，以期為臨床預防、診斷以及治療 PTB 提供理論依據，便于給患者制定個體化的疾病全程管理方式。
乳腺葉狀腫瘤（phyllodes tumor of breast，PTB）是臨床上少見的乳腺疾病，占乳腺腫瘤的 0.3%～0.9%[1]。因國內外有關 PTB 的研究較少，對其發生發展機制尚無統一的認識，更無相關的臨床共識，故臨床診治和管理策略較混亂。現從 Pubmed、Web of Science、CNKI、萬方等數據庫中檢索 1838 年至今（2018 年）與 PTB 發生發展相關的文獻，并進行分析總結，以進一步探討 PTB 的生物學行為。
1 PTB 命名的演變
1838 年，Muller 首次將此病命名為葉狀囊肉瘤，并強調其良性生物學特征，以便與乳腺癌區別[2]。此后的學者對此病也有描述和命名。Salvadori 等[3]報道，在各類文獻綜述中該病的命名多達 60 余種，如假性肉瘤樣腺瘤、分葉狀囊肉瘤、乳腺黏液瘤、巨大乳腺黏液瘤等。1931 年，Lee 等[4]發現 1 例 PTB 患者在單純乳腺切除術后發生了肺轉移，之后才陸續有學者報道該腫瘤具有復發轉移等惡性生物學行為[5]。PTB 在臨床上大多表現為良性，而命名為“肉瘤”則提示了相對惡性的生物學行為，易誤導醫生將其考慮為惡性疾病。故在 1981 年 WHO 公布的新版《乳腺腫瘤組織學分類》中[6]將其正式更名為 PTB，該命名一直沿用至今（2018 年）。
2 PTB 的組織病理學分類
PTB 系由乳腺間質和上皮細胞兩種成分構成的一種雙向分化的腫瘤[7]。目前 WHO 的 3 級組織分級法[8]以半定量分析的方式對 PTB 進行評估，進而將其分為良性、交界性及惡性 3 種類型。文獻報道，良性 PTB 占所有 PTB 的 60%～75%，局部復發率約為 20%[9]；惡性 PTB 約占所有 PTB 的 25%[5]，局部復發率為 23%～30%，遠處轉移率約為 9%[10]。惡性 PTB 的間質可呈肉瘤樣分化，通常為纖維肉瘤樣分化，少數可表現為脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤等；上皮增生呈乳頭狀或篩狀，并可有鱗狀上皮化生[11]。病理學特征介于良性和惡性之間的 PTB 屬于交界性 PTB，其占所有 PTB 的 12%～26%，局部復發率為 14%～25%[9]，遠處轉移率尚無相對準確的數據。2012 年 WHO 對 PTB 的分類及各類型病理組織學特征的闡述見表 1[8]。
表1
不同類型分葉狀腫瘤的組織學特點
3 PTB 的臨床特征
PTB 好發于 35～55 歲的女性[12-13]，也有極少數為男性患者。PTB 通常只累及一側乳腺，左右乳腺發病率大致相當[14]，也有 1% 的患者雙側乳腺可同時或先后發病。PTB 主要表現為單發的無痛性腫塊，好發于乳房外上象限，起病隱匿，進展緩慢，有的患者在原有腫塊大小維持數年不變的基礎上，突然在幾個月內迅速長大[15]。文獻[16]報道，PTB 腫塊大小從數厘米到幾十厘米不等。腫瘤較大時，可使被覆的皮膚受壓變薄、發亮，皮膚表面張力過大時，可因缺血壞死形成皮膚潰瘍。Reinfuss 等[17]在 170 例 PTB 患者的研究中發現：約有 20%的 PTB 患者可觸及腫大的腋窩淋巴結，但多為炎性增生，只有 1 例患者經術后病理學檢查證實為淋巴結轉移。Mangi 等[18]也報道，PTB 的淋巴結轉移陽性率不到 5%。另有文獻[19]報道：惡性 PTB 主要發生血行轉移，且遠處轉移常見于肺、骨骼、肝等部位。
4 PTB 的發生及發展機制
4.1 PTB 來源的研究進展
有關 PTB 和纖維腺瘤的起源及相關性，一直以來受到廣大學者們的關注。Barrio 等[20]報道，在 293 例分葉狀腫瘤患者中，有高達 37%的患者曾患有纖維腺瘤。Zhang 等[9]的研究發現，有 21% 的 PTB 患者同時患有纖維腺瘤。PTB 和纖維腺瘤在組織學和分子學上有很多相似之處，因此，有學者[9]認為，PTB 可能由纖維腺瘤發展而來。Noguchi 等[21]對 3 個同時患有 PTB 和纖維腺瘤的患者進行研究，發現其 PTB 細胞和纖維腺瘤細胞的雄激素受體（AR）的等位基因均因甲基化而失活。此外，Hodges 等[22]研究了 1 例同時患 PTB 和乳腺纖維腺瘤的患者，將其兩種腫瘤的上皮和間質細胞行 PCR 分析，發現兩者上皮和間質細胞均存在 D7S52 等位基因缺失，且 PTB 腫瘤細胞中還存在 TP53 和 D22S264 等位基因的部分片段缺失。故推測：纖維腺瘤可發生 D7S52 基因突變，在此基礎上，若進一步發生 TP53 基因和 D22S264 基因的部分片段缺失，則纖維腺瘤可進展為 PTB。Yoshida 等[23]的研究發現，纖維腺瘤及良性、惡性和交界性 PTB 均發生了 MED12 基因突變，且突變均發生在間質成分中。但在 Pfarr 等[24]報道的文獻中，只有 60% 的纖維上皮性腫瘤發生 MED12 基因突變，其中纖維腺瘤的突變率為 82%，而惡性 PTB 的突變率僅為 20%。值得一提的是，Ng 等[25]的研究顯示：MED12 基因突變（錯義、剪切位點突變、插入及刪失）的腫瘤患者，其無瘤生存時間更長；而缺乏 MED12 基因突變的腫瘤患者，具有更高的復發可能。該結果提示，MED12 基因突變可能是機體的一種保護機制。以上研究均提示，乳腺纖維腺瘤與 PTB 可能存在密切的生物學關系，纖維腺瘤存在進一步發展為 PTB 的可能，但具體機制尚需要進一步研究來證實。
4.2 PTB 與激素受體關系的研究進展
正常乳腺組織的生長發育受到雌二醇和孕酮的共同調節[26]。存在于乳腺上皮細胞中的雌激素受體（ER）與雌激素結合后，可促進導管上皮細胞增生，上皮細胞中的孕激素受體（PR）與孕激素結合后，可與雌激素協同促進乳腺小葉和腺泡的發育[27]。2001 年，盧華莉[28]在 2 例青春期 PTB 患者中發現其乳腺間質細胞中均有 ER 和 PR 表達，并且 ER 和 PR 表達的陽性率和強度均隨間質細胞異常增生程度的增加而增高，故推測 PTB 的發生可能與激素受體的變化有關。
既往的研究[28]顯示，激素受體的變化與 PTB 的發生發展有一定的關系，但近年來的研究則表明這兩者的關系并不密切。相關研究[29-30]顯示：ERα 對乳腺的發育和泌乳十分重要，但幾乎僅存在于乳腺上皮細胞中；而 ERβ 雖然可存在于乳腺間質中，但與乳腺的發育關系不大。Tse 等[31]對 143 例 PTB 患者進行研究后發現，性激素受體大部分存在于上皮組織，間質組織中很少表達；ER 在上皮中的表達陽性率為 58%，在間質中僅為 2.8%；PR 在上皮中的表達陽性率高達 74.8%，而在間質中僅為 1.4%。Kim 等[32]對 82 例 PTB 患者進行研究后也得到類似的結果：ERα 和 PR 僅在上皮成分中表達，而 ERβ 只在 24 例（29.3%）患者的間質腫瘤細胞中表達。此外，Tse 等[31]還發現，在 ERβ 高表達的 PTB 患者中，其間質細胞增生程度也更顯著，這提示：ERβ 的表達程度可能對 PTB 的分類有預測作用。但由于病例數較少，尚需更多研究來證實性激素受體的高低表達是否與 PTB 的發生發展直接相關。
4.3 PTB 與上皮間質轉化（epithelial mesenchymal transition，EMT）的關系
1968 年 Hay 首次提出了 EMT 的概念，即上皮細胞逐漸失去其上皮分化特性并獲得間質表型的過程，在這一過程中上皮細胞之間的黏附作用和頂面-底側極性逐漸消失，取而代之的是細胞骨架和形狀的改變、細胞足突和運動能力的增加以及遷徙和侵襲能力的提高[33]。具體表現為上皮細胞黏附分子，如 E-鈣黏蛋白（E-cadherin）、N-鈣黏蛋白（N-cadherin）以及鈣黏蛋白 11（cadherin11）的表達下調，而運動性相關的間質標志物如波形蛋白（vimentin）、α-肌動蛋白（α-SMA）等表達上調。近年來，越來越多的研究顯示，EMT 參與了腫瘤的發生及發展[34]。
關于 EMT 參與 PTB 發生及發展的研究也有相關報道。Kwon 等[35]的研究顯示：在 PTB 中，存在部分 EMT 標志物 ［SIOOA4 蛋白、HMGA2 蛋白、Twist 轉錄因子及轉化生長因子-β（TGF-β）］ 的表達，并且其表達強度隨腫瘤惡性程度的增高而增加，提示 PTB 的生長及進展可能均有 EMT 參與。Feng 等[36]的研究顯示：EMT 標志物（Snail 轉錄因子、Slug 轉錄因子以及 Twist 轉錄因子）在交界性 PTB 和惡性 PTB 中的表達水平比良性 PTB 高，提示這些標志物可能有助于 PTB 的分級診斷。Lim 等[37]的研究顯示：PTB 患者腫瘤細胞核內如果發生 Foxc2 蛋白聚集，其局部復發率和遠處轉移率均會增加；同時，另一種 EMT 標志物 Twist 的高表達會增加 PTB 患者的復發風險，并且與 PTB 患者的死亡率升高相關。以上研究均提示，EMT 與 PTB 發生發展有著密切的關聯，但具體機制仍需進一步研究證實。
4.4 PTB 與 Wnt-β-catenin 信號通路的關系
研究[38]報道，Wnt-β-catenin 信號通路是 Wnt 通路中最經典的一種類型，在腫瘤的形成及 EMT 過程中均發揮了重要作用。Wnt 通路中的 β-catenin 是一種多功能蛋白，錨定在細胞膜內側，其對維持上皮細胞正常形態結構以及細胞間連接具有重要作用[38]。Lacroix-Triki 等[39]對 23 例 PTB 患者的乳腺標本進行免疫組織化學染色后發現，有 93%的 PTB 間質細胞中呈現出 β-catenin 的核內表達。β-catenin 核內聚集后與核內轉錄因子即 T 細胞因子（T-cell factor，TCF） 結合，調控靶基因的表達，促進細胞大量增殖，凋亡減少，從而促進腫瘤的發生。Sawyer 等[40]發現，本應該位于細胞膜內側的 β-catenin 大量聚集在良性 PTB 的細胞核中，而在惡性 PTB 中則無明顯胞核聚集現象或僅有少量聚集，故而提出，良性葉狀腫瘤中可能存在 Wnt-β-catenin 信號通路。隨著腫瘤惡性程度的增加，上皮與間質細胞聯系的緊密程度下降，相互作用逐漸消失，導致 Wnt-β-catenin 信號通路中斷，β-catenin 不再核內聚積，而由間質細胞中新突變的基因表達的分子誘導間質細胞增殖。但是，目前相關研究還很缺乏，仍需更多的研究來證實 PTB 的發展發展是否與 Wnt-β-catenin 信號通路有關。
4.5 PTB 與基因突變的關系
基因突變與腫瘤的發生密切相關，尋找致癌基因來制定有針對性的治療方案，也是目前腫瘤研究的重點。Lv 等[41]學者的基因組雜交結果顯示：良性 PTB 細胞中染色體數目相對恒定，但交界性和惡性 PTB 細胞多表現為染色體數目增加；且 PTB 細胞染色體 1q 及 4q12 區域擴增可能與 PTB 的發生發展相關。Jones 等[42]應用基因芯片技術篩選出過度表達的 4 種基因：SIXl、TGF-β2、PAX3 和 HMGA2，分別在交界性和惡性 PTB 細胞中行基因敲除。其結果發現：SIXl 在惡性 PTB 細胞中敲除，TGF-β2 在交界性 PTB 細胞中敲除，以及 PAX3、HMGA2 在交界性和惡性 PTB 細胞的敲除，都會使得細胞增殖減少，凋亡增多。因此，他們認為，這些特定基因的過度表達可能是 PTB 發生發展的關鍵因素。此外，在 PTB 的組織病理分級方面，Koo 等[43]報道，染色體 1q 增益和 13q 缺失可能是 PTB 病理分級的遺傳學標志物。另外也有研究顯示：P53[44]、Ki-67[44]、CD117[44-45]、表皮生長因子受體（EGFR）[46]、P16[47]及血管內皮生長因子（VEGF）[48]在良性 PTB 中表達較低，在惡性 PTB 中表達較高，因此他們認為這些標志物可能與 PTB 的病理組織學分級密切相關；其中，P53 和 Ki-67 高表達的 PTB 患者，其無瘤生存率和總生存率都較 P53 和 Ki-67 低表達的患者低[44, 49]。但也有研究[50]顯示，P53、Ki67 與 PTB 的臨床生物學行為及 PTB 的局部復發關系不大。筆者認為，腫瘤的發生發展與諸多因素有關，即使同一基因突變或蛋白的異常表達對腫瘤的影響也不全相同，即存在空間異質性、時間異質性等，故尚需更多的研究從基因層面來揭示 PTB 發生發展的機制。
5 小結及展望
PTB 是臨床上較少見的一種乳腺疾病，其發生發展機制尚不清楚。臨床上對其診斷、鑒別診斷以及分類都存在一定困難。越來越多的研究[31, 35, 42]顯示，PTB 的發生發展與諸多因素密切相關，如激素受體、上皮間質轉化、基因突變等。相信隨著研究的不斷深入，關于 PTB 的發生發展機制將會得以揭示，以期為臨床預防、診斷以及治療 PTB 提供理論依據，便于給患者制定個體化的疾病全程管理方式。
