引用本文： 周凱, 何鑫, 陳衛霞, 邱萌, 鐘曉緋, 廖明恒, 岑瑛, 吳泓. 腹腔促結締組織增生性小圓細胞腫瘤肝轉移 1 例 MDT 討論并文獻回顧. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(10): 1242-1248. doi: 10.7507/1007-9424.201808052 復制
促結締組織增生性小圓細胞腫瘤（desmoplastic small round cell tumor，DSRCT）是一種好發于年輕男性的軟組織肉瘤，主要出現在腹腔或盆腔[1]，缺乏特異性臨床表現，大多在診斷時已發生轉移。其診斷主要依靠免疫組織化學檢查及基因檢測，具有典型的 t（11；22）（p13；q12）易位，形成特異性的 EWSR1-WT1 融合基因[2]，與尤文肉瘤具有相似的癌基因激活途徑，但目前沒有針對該腫瘤的標準治療方案[3]。四川大學華西醫院于 2017 年 10 月收治了 1 例多發肝轉移的 DSRCT 患者，現報道其診療經過，并結合文獻復習，對該腫瘤的臨床病理學特點進行總結，從而提高大家對該腫瘤的認識。
1 臨床資料
1.1 病史簡介
患者，男，25 歲，因“反復上腹部不適 2 個月余，加重 10 d”入四川大學華西醫院治療。入院前 2 個月該患者于飯后出現上腹部疼痛，呈陣發性隱痛，約在 2 h 內自行緩解，于飯后再發，無惡心、嘔吐及腹瀉，無皮膚鞏膜黃染、食欲不振、嘔血黑便等不適。患者因疼痛可自行緩解，未予處理。10 d 前，患者上述癥狀發作頻繁，且呈加重趨勢，于四川大學華西醫院行 CT 檢查發現脾胃韌帶區及肝臟多個腫塊，門診以“脾胃韌帶區及肝臟腫塊”收住四川大學華西醫院肝臟外科。自患病以來，患者神志清楚，精神良好，飲食睡眠佳，大小便正常，體質量無明顯變化。否認既往乙肝、高血壓及糖尿病病史。
1.2 查體
T：36.4 ℃；P：86 次/min；R：20 次/min，BP：118/68 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。患者神志清楚，皮膚鞏膜無黃染，全身淺表淋巴結未捫及腫大，頸靜脈未見異常，心界正常，心律齊，各瓣膜區未聞及雜音。腹部外形正常，未見胃腸型和蠕動波，腹壁靜脈未見曲張；腸鳴音 7 次/min，無氣過水聲或其他雜音，肝脾濁音界正常，移動性濁音（–）；全腹軟，肝區有壓痛，無反跳痛，Murphy 征（–）。
1.3 實驗室檢查
該患者的乳酸脫氫酶（LDH）和羥丁酸脫氫酶（HBDH）升高明顯，谷氨酰轉肽酶（GGT）、異常凝血酶原-Ⅱ（PIVKA-Ⅱ）及直接膽紅素（DBIL）輕度升高，其余肝功能、血清腫瘤標志物、血常規及凝血功能指標均正常。該患者的實驗室檢查結果具體見表 1。
表1
該例患者的實驗室檢查結果
1.4 影像學檢查
上腹部增強 CT 檢查（圖 1）結果顯示，脾胃韌帶區見一軟組織腫塊，約 8.0 cm×5.4 cm 大，不均勻強化，邊界欠清，局部與鄰近腸壁分界不清；肝臟內見 4 個低密度團塊，邊緣見稍低密度影，增強后邊緣輕度強化；較大者位于肝右葉，約 10.5 cm×10.1 cm 大；另肝左內葉見一約 1.0 cm×0.7 cm 大的動脈期呈明顯強化的結節，門靜脈期呈等密度。
圖1
示術前 CT 檢查結果
a–c：靜脈期圖像，黑箭指示胃脾間隙包塊，白箭指示肝臟囊性腫塊；d：動脈期圖像，白箭指示肝左外葉上段結節
2 MDT 討論
2.1 影像學科醫師
四川大學華西醫院影像科陳衛霞教授協助閱片后考慮：胃脾間隙后下份分葉狀軟組織腫塊，不均勻中等度強化，其內見雜亂血管影，與結腸脾區分界不清，脾門區另見多個類似密度小結節；肝內多個囊實性腫塊，以囊性成分為主，囊壁較厚，不均勻中等度強化，周圍無水腫帶，肝左內葉見一約 1.0 cm×0.7 cm 大的結節，動脈期明顯強化，門靜脈期呈等密度，不排除腫瘤可能；腹腔未見增大淋巴結，考慮胃脾間隙后下份間質源性腫瘤肝多發轉移。
2.2 腫瘤科醫師
四川大學華西醫院腫瘤科邱萌教授認為：患者血清腫瘤標志物檢查結果僅 PIVKA-Ⅱ輕度升高，肝功能檢查 LDH 升高，且既往無肝臟疾病病史。結合患者病史及相關檢查結果考慮脾胃韌帶區為腫瘤原發灶，并伴有肝臟多發轉移。目前患者存在多處病灶，但腫瘤性質不明，化療方案較難制定，若可行根治性手術切除，則可以先手術切除明確性質，再行后續治療。
2.3 專科醫師
四川大學華西醫院肝臟外科吳泓教授認為：該患者的影像學表現為脾胃韌帶區及肝臟多處腫塊，結合血清腫瘤標志物檢查不支持原發腫瘤為肝臟來源，影像學檢查多考慮胃腸道間質來源腫瘤，肝臟為轉移灶，綜合考慮診斷為：胃腸道間質性腫瘤伴肝臟多發轉移灶可能性大。結合患者病史、年齡、影像學檢查及實驗室檢查，無明顯手術禁忌，充分評估患者殘肝體積后認為患者的病灶存在 R0 切除可能，根據術后病理學結果以確定進一步綜合治療方案。
綜合討論意見：目前患者病灶有望行根治性切除，無明顯手術禁忌。
3 圍手術期處理
與患者家屬詳細溝通治療方案后，患者及家屬選擇積極手術治療。術前患者各項檢查未見明顯異常，肝功能 Child-Pugh 分級為 A 級，吲哚氰綠（ICG）排泄試驗結果為 3.1%，有手術適應證，無明顯手術禁忌證，經 MDT 團隊討論后擬行手術治療，術式暫定右半肝切除術+左肝外葉切除術+胃大部切除術+膽囊切除術，充分做好術前準備工作。
4 手術及結果
4.1 手術情況
術中探查：肝臟表面可見多個外生性包塊，大網膜和腹膜未見轉移病灶，腹腔未見明顯增大淋巴結，橫結腸近脾區側外生性包塊，質硬，白色，約 10.0 cm×6.0 cm×5.0 cm 大，不規則，包塊累及部分橫結腸，與結腸壁粘連，界限不清；肝左外葉見一約 8.0 cm×8.0 cm×8.0 cm 大的圓形囊性包塊和另一約 1.0 cm×0.8 cm×1.5 cm 大的不規則病灶，質韌，右肝外下葉見一約 9.0 cm×9.5 cm×8.5 cm 大的圓形囊性質韌包塊，右肝外上葉見一約 3.5 cm×4.0 cm×3.0 cm 大的圓形囊性質韌包塊。術中超聲提示右肝內查見數個無回聲團，壁厚，部分內可見細弱點狀回聲沉積，最大約 10.0 cm×9.0 cm 大，邊界較清，形態較規則；左內葉膈面包膜下查見一約 1.5 cm×0.9 cm 大的結節，邊界不清，形態欠規則，內回聲欠均勻（圖 2a–2c）。
結合術中探查所見及超聲檢查結果，該例患者的手術術式確定為：結腸部分切除術+膽囊切除術+右半肝切除術+肝Ⅱ段切除術+肝Ⅲ段包塊切除術（圖 2d–2f）。
圖2
示術中超聲圖像、術中殘肝、大體標本及術后病理學檢查結果
a 和 b：術中超聲見右肝無回聲團塊（白箭）；c：術中超聲見左肝結節（白箭）；d：結腸部分切除后，綠箭指示腸吻合端口；e：切除右半肝、肝Ⅱ段和肝Ⅲ段包塊后的殘肝斷面；f：術后大體標本，白箭指示肝臟轉移瘤，黑箭指示胃脾間隙腫瘤，黃箭指示結腸黏膜；g：腫瘤呈巣團狀，巣團間纖維組織增生（HE ×10）；h：腫瘤侵及肝臟（白箭指示肝臟組織），腫瘤細胞巣內可見壞死（HE ×10）；i：腫瘤細胞較小，核呈圓形或卵圓形，深染，核仁不清，核分裂象易見，胞漿較少，細胞界限不清（HE ×20）
4.2 結果
該患者的手術順利，成功切除結腸脾區腫塊及部分結腸，以及右半肝、肝Ⅱ段及肝Ⅲ段包塊，手術歷時 5 h，術中出血量約 600 mL。術后臨床診斷考慮：胃腸道間質瘤肝多發轉移？術后第 1 天拔除尿管，第 3 天下床活動，第 4 天拔除胃腸減壓管，第 6 天拔除腹腔引流管，第 8 天出院。術后抗生素使用 3 d，保肝藥物使用 7 d。患者術后恢復良好，無出血、膽汁漏、腸瘺等并發癥發生。
5 病理檢查
5.1 大體檢查
① 肝左外葉表面的包塊為 1.2 cm×0.7 cm×0.7 cm 大，切面灰白，實性，質中；② 肝左外葉肝 S2 段見一 11.0 cm×9.0 cm×6.5 cm 大的結節，腫物中央呈囊性，囊腔直徑為 8.0 cm，內壁粗糙，內容物流失；③ 脾胃韌帶區（結腸脾區）帶少許腸黏膜的結節狀腫物 1 個，9.5 cm×7.5 cm×7.5 cm 大，表面薄膜大部完整光滑，腸黏膜大小為 2.6 cm×1.5 cm，腫物切面灰白灰黃，實性，質中，可見出血壞死；④ 右半肝分別見一 10.5 cm×10.0 cm×6.5 cm、8.5 cm×7.5 cm×5.5 cm 及 5.0 cm×4.0 cm×3.0 cm 大的腫物，中央呈囊性，內壁粗糙，內容物流失。
5.2 鏡下表現
中倍鏡（10 倍）下可見腫瘤呈巢團狀生長，瘤細胞巢之間為增生的致密結締組織，瘤巢內可見壞死，可見腫瘤侵及肝臟組織；中高倍鏡（20 倍）下腫瘤細胞較小，核深染，呈圓形或卵圓形，核仁不明顯，胞質少，界限不清（圖 2g–2i）。
5.3 免疫組化及基因檢測
免疫組化：結蛋白（Desmin）及 CD99 陽性，Ki-67（MIB-1）陽性率約為 40%，廣譜細胞角蛋白（PCK）、細胞角蛋白 8（CK8）、嗜鉻粒蛋白 A（CgA）、突觸素（Syn）、CD34、肝細胞（Hepa）、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC-3）、S-100、平滑肌抗體（SMA）、轉導蛋白樣分裂增強子-1（TLE-1）、信號轉導和轉錄激活因子 6（STAT6）、肌形成蛋白（myo-genin）、肌源性決定因子 1（myoD1）、鼠雙微體 2（MDM2）及神經元特異烯醇化酶（NSE）均為陰性。
熒光原位雜交（FISH）檢測結果：檢出 EWSR1 基因易位，未檢出 FOXO1 基因易位。
5.4 病理診斷
病理診斷：DSRCT（結腸肝脾區為原發灶，肝臟為轉移灶）。
四川大學華西醫院病理科何鑫主治醫師解讀病理報告：DSRCT 是一種高度侵襲性的軟組織肉瘤，易轉移至肝臟，鏡下可見腫瘤細胞呈典型的巢團狀生長，腫瘤細胞小而圓，并侵及肝臟組織，符合 DSRCT 的鏡下特點，免疫組織化學和基因檢測結果也正好印證了 DSRCT 的診斷，且明確結腸肝脾區為原發灶，肝臟為轉移灶。
6 術后治療及隨訪
四川大學華西醫院腹部腫瘤科邱萌教授認為：患者明確診斷為 DSRCT 并多發肝轉移，目前已行根治性手術切除，后續治療方案參照美國國立癌癥綜合網絡（NCCN）推薦的尤文肉瘤輔助化療方案[4]，即 VAC（長春新堿+阿霉素+環磷酰胺）/IE［異環磷酰胺+依托泊苷（VP16）］ 交替化療。具體化療方案 VAC 為：長春新堿 2 mg+阿霉素 100 mg+環磷酰胺 2 000 mg；IE：異環磷酰胺 3 500 mg，依托泊苷（VP16）200 mg。化療周期為 48 周。隨訪至 2018 年 8 月，共隨訪 10 個月，未見腫瘤復發轉移征象，繼續隨訪。
7 討論
DSRCT 是一類罕見的侵襲性軟組織肉瘤，主要影響年輕男性，典型表現為腹部巨大腫塊，有明顯的向局部淋巴結和腹膜擴散的趨勢，并向遠處器官如肝、肺和骨骼擴散[5]。該病最早由 Gerald 等[6]于 1989 年首次報道。該腫瘤與其他小圓細胞腫瘤的區別在于：存在高度特異性 t（11，22）（p13；q12）染色體易位，形成特征性的 EWSR1-WT1 的融合基因[7]。目前治療主要參照 NCCN 推薦的尤文肉瘤的治療方案，但整體預后效果很差[8]。
7.1 分子生物學改變
有 90% 以上的 DSRCT 病例發生 t（11；22）（p13；q12）易位，它將 EWS 基因的 5′外顯子融合到 WT1 基因的 3′外顯子上，從而形成 EWSR1-WT1 融合基因[9]。據報道[10]，EWSR1-WT1 中 WT1 的鋅指區域丟失，該區域的喪失導致 WT1 從轉錄抑制因子轉變為轉錄激活因子，即致癌基因。結締組織生長因子 2（CCN2）在 DSRCT 組織中呈高表達，正常情況下，CCN2 基因的轉錄受到 WT1 基因的抑制，但在 DSRCT 組織中，WT1 基因抑制其他基因轉錄的功能失活，引起自分泌性和旁分泌性調節的瘤細胞增殖、間質生成和血管形成[11]。此外，EWSR1-WT1 融合蛋白誘導內源性血小板衍化生長因子 A（PDGFA）的產生，而 PDGFA 是一種強有力的成纖維細胞的生長因子，從而使 DSRCT 細胞中含有大量的增生性纖維結締組織[12]。
7.2 臨床表現
DSRCT 好發于青年男性患者，通常發生在腹腔，多數患者早期無明顯癥狀，當腫瘤生長達到一定程度時才會出現相應的癥狀[13]，其中最常見的癥狀是腹痛和體質量減輕[14]。由于腫瘤影響造成腸梗阻而導致便秘的病例也有報道[15]。有些患者還會表現為腹部腫塊，腫瘤引起腹水過多出現腹脹。該腫瘤在診斷時大多已發生臟器轉移，其中最易受累的是肝臟。此外，淋巴結、肺和骨均可發生轉移，可能轉移途徑為血液傳播[13]。
7.3 診斷
該腫瘤的臨床表現無特異性，術前診斷主要依據影像學檢查及術前穿刺活檢，但大部分病例的診斷依賴于術后病理、免疫組織化學檢查及基因檢測。臨床懷疑該腫瘤時，CT 檢查一般作為首選，該腫瘤的 CT 特征性表現為軟組織腫塊，通常體積較大，呈分葉狀，具有不均勻的低密度區，這些表現存在于多達 3/4 的患者當中[16]，而促結締組織增生反應可將該腫瘤與其他小圓細胞腫瘤區別開[17]。MRI 掃描主要表現為不均勻 T1 低信號和 T2 高信號，注射造影劑后可見不均勻增強，T2 加權像有時可見微小的低信號灶，代表促結締組織增生反應[18]。通常根據氟脫氧葡萄糖正電子發射計算機斷層掃描（FDG-PET/CT）結果與 CT 結果共同決定治療計劃，因為 FDG-PET/CT 在發現淋巴結、骨及腎臟轉移方面優于 CT 檢查，而在肺轉移方面，CT 檢查又優于 FDG-PET/CT 檢查[19-21]。穿刺活檢具有一定的局限性[22]，該腫瘤細胞具有顆粒狀染色質和光滑至不規則的核膜，與尤文肉瘤相比，能夠顯示出核成形、胞質空泡、假玫瑰花結和異染色間質[23]，但因術前活檢取材較局限，所以可能不會出現其特征性的組織學特點。
7.4 治療及預后
DSRCT 是罕見的具有高度侵襲性的軟組織腫瘤，易發生轉移。Lal 等[24]對 66 例 DSRCT 患者的臨床研究報道結果顯示，患者的 3 年和 5 年生存率分別為 44% 和 15%；行手術治療的 DSRCT 患者的 3 年生存率為 58%，未行手術治療的 DSRCT 患者的 3 年生存率為 0。最大限度的減瘤手術對延緩病情至關重要，接受全切除的患者的總體生存率顯著提高[25]。化療主要參照尤文肉瘤的化療方案，即長春新堿、多柔比星和環磷酰胺聯合交替使用異環磷酰胺和依托泊苷（VAC/IE）[26]。而放療最常用于緩解局部癥狀。有研究[27]提示，在腹部微小病變中，全腹放療可作為鞏固化療的方法。有文獻[28]報道，實現腫瘤的 R0 切除聯合腹腔內溫熱化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）治療，可以使患者的中位生存期長達 63 個月之久。目前以最大限度的腫瘤細胞減滅術為基礎的多藥物強化化療及全腹盆腔放療的多模式綜合療法已逐漸成為 DSRCT 患者的標準療法[29]。雖然目前提出了該腫瘤的多種治療方式，但患者的總體預后仍不容樂觀。朱容萱等[30]進行的單變量分析結果顯示，轉移陰性、完全手術切除、輔助化療和輔助放療顯著改善總生存期和無進展生存期；此外，男性、新輔助療法、化療及聯合治療與總生存期的改善有關；腹外腫瘤和腫瘤直徑小與無進展生存期延長有關。
7.5 文獻回顧
回顧既往有關 DSRCT 的回顧性臨床研究（表 2），結果顯示，DSRCT 的好發人群為年輕男性患者，平均年齡為 12～27 歲，中位生存期最長為 39.2 個月，3 年生存率最高為 Hayes-Jordan 等[31]報道的 71%，最低為邢鐠元等[32]報道的 20.8%；手術比例高的研究，患者的中位生存期相對較長。
表2
DSRCT 患者治療及預后的文獻回顧
目前對于 DSRCT 尚無標準的治療方案，本病例采取了根治性手術+輔助化療的治療方案，患者得到了較好的預后效果。該病例手術面臨的最大挑戰是腫瘤的根治性切除，患者就診時已發生肝臟多處轉移，這對于外科醫生來講是 1 次極具挑戰性的極限切除，是對轉移瘤行 R0 切除的 1 次技術考驗，最終筆者所在團隊成功地實現了該腫瘤的 R0 切除，這得益于多學科協作治療的結果。然而遺憾的是，截至目前我們對于該腫瘤的基礎及臨床研究均有限，尚未找到一種針對該腫瘤的標準治療方案，但隨著對該腫瘤研究的逐漸深入，在不久的將來一定會找到一種最適合該腫瘤的治療方法，從而提高該類腫瘤患者的整體生存率。
致謝：感謝賽生醫藥（中國）有限公司對該欄目的大力支持。
促結締組織增生性小圓細胞腫瘤（desmoplastic small round cell tumor，DSRCT）是一種好發于年輕男性的軟組織肉瘤，主要出現在腹腔或盆腔[1]，缺乏特異性臨床表現，大多在診斷時已發生轉移。其診斷主要依靠免疫組織化學檢查及基因檢測，具有典型的 t（11；22）（p13；q12）易位，形成特異性的 EWSR1-WT1 融合基因[2]，與尤文肉瘤具有相似的癌基因激活途徑，但目前沒有針對該腫瘤的標準治療方案[3]。四川大學華西醫院于 2017 年 10 月收治了 1 例多發肝轉移的 DSRCT 患者，現報道其診療經過，并結合文獻復習，對該腫瘤的臨床病理學特點進行總結，從而提高大家對該腫瘤的認識。
1 臨床資料
1.1 病史簡介
患者，男，25 歲，因“反復上腹部不適 2 個月余，加重 10 d”入四川大學華西醫院治療。入院前 2 個月該患者于飯后出現上腹部疼痛，呈陣發性隱痛，約在 2 h 內自行緩解，于飯后再發，無惡心、嘔吐及腹瀉，無皮膚鞏膜黃染、食欲不振、嘔血黑便等不適。患者因疼痛可自行緩解，未予處理。10 d 前，患者上述癥狀發作頻繁，且呈加重趨勢，于四川大學華西醫院行 CT 檢查發現脾胃韌帶區及肝臟多個腫塊，門診以“脾胃韌帶區及肝臟腫塊”收住四川大學華西醫院肝臟外科。自患病以來，患者神志清楚，精神良好，飲食睡眠佳，大小便正常，體質量無明顯變化。否認既往乙肝、高血壓及糖尿病病史。
1.2 查體
T：36.4 ℃；P：86 次/min；R：20 次/min，BP：118/68 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。患者神志清楚，皮膚鞏膜無黃染，全身淺表淋巴結未捫及腫大，頸靜脈未見異常，心界正常，心律齊，各瓣膜區未聞及雜音。腹部外形正常，未見胃腸型和蠕動波，腹壁靜脈未見曲張；腸鳴音 7 次/min，無氣過水聲或其他雜音，肝脾濁音界正常，移動性濁音（–）；全腹軟，肝區有壓痛，無反跳痛，Murphy 征（–）。
1.3 實驗室檢查
該患者的乳酸脫氫酶（LDH）和羥丁酸脫氫酶（HBDH）升高明顯，谷氨酰轉肽酶（GGT）、異常凝血酶原-Ⅱ（PIVKA-Ⅱ）及直接膽紅素（DBIL）輕度升高，其余肝功能、血清腫瘤標志物、血常規及凝血功能指標均正常。該患者的實驗室檢查結果具體見表 1。
表1
該例患者的實驗室檢查結果
1.4 影像學檢查
上腹部增強 CT 檢查（圖 1）結果顯示，脾胃韌帶區見一軟組織腫塊，約 8.0 cm×5.4 cm 大，不均勻強化，邊界欠清，局部與鄰近腸壁分界不清；肝臟內見 4 個低密度團塊，邊緣見稍低密度影，增強后邊緣輕度強化；較大者位于肝右葉，約 10.5 cm×10.1 cm 大；另肝左內葉見一約 1.0 cm×0.7 cm 大的動脈期呈明顯強化的結節，門靜脈期呈等密度。
圖1
示術前 CT 檢查結果
a–c：靜脈期圖像，黑箭指示胃脾間隙包塊，白箭指示肝臟囊性腫塊；d：動脈期圖像，白箭指示肝左外葉上段結節
2 MDT 討論
2.1 影像學科醫師
四川大學華西醫院影像科陳衛霞教授協助閱片后考慮：胃脾間隙后下份分葉狀軟組織腫塊，不均勻中等度強化，其內見雜亂血管影，與結腸脾區分界不清，脾門區另見多個類似密度小結節；肝內多個囊實性腫塊，以囊性成分為主，囊壁較厚，不均勻中等度強化，周圍無水腫帶，肝左內葉見一約 1.0 cm×0.7 cm 大的結節，動脈期明顯強化，門靜脈期呈等密度，不排除腫瘤可能；腹腔未見增大淋巴結，考慮胃脾間隙后下份間質源性腫瘤肝多發轉移。
2.2 腫瘤科醫師
四川大學華西醫院腫瘤科邱萌教授認為：患者血清腫瘤標志物檢查結果僅 PIVKA-Ⅱ輕度升高，肝功能檢查 LDH 升高，且既往無肝臟疾病病史。結合患者病史及相關檢查結果考慮脾胃韌帶區為腫瘤原發灶，并伴有肝臟多發轉移。目前患者存在多處病灶，但腫瘤性質不明，化療方案較難制定，若可行根治性手術切除，則可以先手術切除明確性質，再行后續治療。
2.3 專科醫師
四川大學華西醫院肝臟外科吳泓教授認為：該患者的影像學表現為脾胃韌帶區及肝臟多處腫塊，結合血清腫瘤標志物檢查不支持原發腫瘤為肝臟來源，影像學檢查多考慮胃腸道間質來源腫瘤，肝臟為轉移灶，綜合考慮診斷為：胃腸道間質性腫瘤伴肝臟多發轉移灶可能性大。結合患者病史、年齡、影像學檢查及實驗室檢查，無明顯手術禁忌，充分評估患者殘肝體積后認為患者的病灶存在 R0 切除可能，根據術后病理學結果以確定進一步綜合治療方案。
綜合討論意見：目前患者病灶有望行根治性切除，無明顯手術禁忌。
3 圍手術期處理
與患者家屬詳細溝通治療方案后，患者及家屬選擇積極手術治療。術前患者各項檢查未見明顯異常，肝功能 Child-Pugh 分級為 A 級，吲哚氰綠（ICG）排泄試驗結果為 3.1%，有手術適應證，無明顯手術禁忌證，經 MDT 團隊討論后擬行手術治療，術式暫定右半肝切除術+左肝外葉切除術+胃大部切除術+膽囊切除術，充分做好術前準備工作。
4 手術及結果
4.1 手術情況
術中探查：肝臟表面可見多個外生性包塊，大網膜和腹膜未見轉移病灶，腹腔未見明顯增大淋巴結，橫結腸近脾區側外生性包塊，質硬，白色，約 10.0 cm×6.0 cm×5.0 cm 大，不規則，包塊累及部分橫結腸，與結腸壁粘連，界限不清；肝左外葉見一約 8.0 cm×8.0 cm×8.0 cm 大的圓形囊性包塊和另一約 1.0 cm×0.8 cm×1.5 cm 大的不規則病灶，質韌，右肝外下葉見一約 9.0 cm×9.5 cm×8.5 cm 大的圓形囊性質韌包塊，右肝外上葉見一約 3.5 cm×4.0 cm×3.0 cm 大的圓形囊性質韌包塊。術中超聲提示右肝內查見數個無回聲團，壁厚，部分內可見細弱點狀回聲沉積，最大約 10.0 cm×9.0 cm 大，邊界較清，形態較規則；左內葉膈面包膜下查見一約 1.5 cm×0.9 cm 大的結節，邊界不清，形態欠規則，內回聲欠均勻（圖 2a–2c）。
結合術中探查所見及超聲檢查結果，該例患者的手術術式確定為：結腸部分切除術+膽囊切除術+右半肝切除術+肝Ⅱ段切除術+肝Ⅲ段包塊切除術（圖 2d–2f）。
圖2
示術中超聲圖像、術中殘肝、大體標本及術后病理學檢查結果
a 和 b：術中超聲見右肝無回聲團塊（白箭）；c：術中超聲見左肝結節（白箭）；d：結腸部分切除后，綠箭指示腸吻合端口；e：切除右半肝、肝Ⅱ段和肝Ⅲ段包塊后的殘肝斷面；f：術后大體標本，白箭指示肝臟轉移瘤，黑箭指示胃脾間隙腫瘤，黃箭指示結腸黏膜；g：腫瘤呈巣團狀，巣團間纖維組織增生（HE ×10）；h：腫瘤侵及肝臟（白箭指示肝臟組織），腫瘤細胞巣內可見壞死（HE ×10）；i：腫瘤細胞較小，核呈圓形或卵圓形，深染，核仁不清，核分裂象易見，胞漿較少，細胞界限不清（HE ×20）
4.2 結果
該患者的手術順利，成功切除結腸脾區腫塊及部分結腸，以及右半肝、肝Ⅱ段及肝Ⅲ段包塊，手術歷時 5 h，術中出血量約 600 mL。術后臨床診斷考慮：胃腸道間質瘤肝多發轉移？術后第 1 天拔除尿管，第 3 天下床活動，第 4 天拔除胃腸減壓管，第 6 天拔除腹腔引流管，第 8 天出院。術后抗生素使用 3 d，保肝藥物使用 7 d。患者術后恢復良好，無出血、膽汁漏、腸瘺等并發癥發生。
5 病理檢查
5.1 大體檢查
① 肝左外葉表面的包塊為 1.2 cm×0.7 cm×0.7 cm 大，切面灰白，實性，質中；② 肝左外葉肝 S2 段見一 11.0 cm×9.0 cm×6.5 cm 大的結節，腫物中央呈囊性，囊腔直徑為 8.0 cm，內壁粗糙，內容物流失；③ 脾胃韌帶區（結腸脾區）帶少許腸黏膜的結節狀腫物 1 個，9.5 cm×7.5 cm×7.5 cm 大，表面薄膜大部完整光滑，腸黏膜大小為 2.6 cm×1.5 cm，腫物切面灰白灰黃，實性，質中，可見出血壞死；④ 右半肝分別見一 10.5 cm×10.0 cm×6.5 cm、8.5 cm×7.5 cm×5.5 cm 及 5.0 cm×4.0 cm×3.0 cm 大的腫物，中央呈囊性，內壁粗糙，內容物流失。
5.2 鏡下表現
中倍鏡（10 倍）下可見腫瘤呈巢團狀生長，瘤細胞巢之間為增生的致密結締組織，瘤巢內可見壞死，可見腫瘤侵及肝臟組織；中高倍鏡（20 倍）下腫瘤細胞較小，核深染，呈圓形或卵圓形，核仁不明顯，胞質少，界限不清（圖 2g–2i）。
5.3 免疫組化及基因檢測
免疫組化：結蛋白（Desmin）及 CD99 陽性，Ki-67（MIB-1）陽性率約為 40%，廣譜細胞角蛋白（PCK）、細胞角蛋白 8（CK8）、嗜鉻粒蛋白 A（CgA）、突觸素（Syn）、CD34、肝細胞（Hepa）、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC-3）、S-100、平滑肌抗體（SMA）、轉導蛋白樣分裂增強子-1（TLE-1）、信號轉導和轉錄激活因子 6（STAT6）、肌形成蛋白（myo-genin）、肌源性決定因子 1（myoD1）、鼠雙微體 2（MDM2）及神經元特異烯醇化酶（NSE）均為陰性。
熒光原位雜交（FISH）檢測結果：檢出 EWSR1 基因易位，未檢出 FOXO1 基因易位。
5.4 病理診斷
病理診斷：DSRCT（結腸肝脾區為原發灶，肝臟為轉移灶）。
四川大學華西醫院病理科何鑫主治醫師解讀病理報告：DSRCT 是一種高度侵襲性的軟組織肉瘤，易轉移至肝臟，鏡下可見腫瘤細胞呈典型的巢團狀生長，腫瘤細胞小而圓，并侵及肝臟組織，符合 DSRCT 的鏡下特點，免疫組織化學和基因檢測結果也正好印證了 DSRCT 的診斷，且明確結腸肝脾區為原發灶，肝臟為轉移灶。
6 術后治療及隨訪
四川大學華西醫院腹部腫瘤科邱萌教授認為：患者明確診斷為 DSRCT 并多發肝轉移，目前已行根治性手術切除，后續治療方案參照美國國立癌癥綜合網絡（NCCN）推薦的尤文肉瘤輔助化療方案[4]，即 VAC（長春新堿+阿霉素+環磷酰胺）/IE［異環磷酰胺+依托泊苷（VP16）］ 交替化療。具體化療方案 VAC 為：長春新堿 2 mg+阿霉素 100 mg+環磷酰胺 2 000 mg；IE：異環磷酰胺 3 500 mg，依托泊苷（VP16）200 mg。化療周期為 48 周。隨訪至 2018 年 8 月，共隨訪 10 個月，未見腫瘤復發轉移征象，繼續隨訪。
7 討論
DSRCT 是一類罕見的侵襲性軟組織肉瘤，主要影響年輕男性，典型表現為腹部巨大腫塊，有明顯的向局部淋巴結和腹膜擴散的趨勢，并向遠處器官如肝、肺和骨骼擴散[5]。該病最早由 Gerald 等[6]于 1989 年首次報道。該腫瘤與其他小圓細胞腫瘤的區別在于：存在高度特異性 t（11，22）（p13；q12）染色體易位，形成特征性的 EWSR1-WT1 的融合基因[7]。目前治療主要參照 NCCN 推薦的尤文肉瘤的治療方案，但整體預后效果很差[8]。
7.1 分子生物學改變
有 90% 以上的 DSRCT 病例發生 t（11；22）（p13；q12）易位，它將 EWS 基因的 5′外顯子融合到 WT1 基因的 3′外顯子上，從而形成 EWSR1-WT1 融合基因[9]。據報道[10]，EWSR1-WT1 中 WT1 的鋅指區域丟失，該區域的喪失導致 WT1 從轉錄抑制因子轉變為轉錄激活因子，即致癌基因。結締組織生長因子 2（CCN2）在 DSRCT 組織中呈高表達，正常情況下，CCN2 基因的轉錄受到 WT1 基因的抑制，但在 DSRCT 組織中，WT1 基因抑制其他基因轉錄的功能失活，引起自分泌性和旁分泌性調節的瘤細胞增殖、間質生成和血管形成[11]。此外，EWSR1-WT1 融合蛋白誘導內源性血小板衍化生長因子 A（PDGFA）的產生，而 PDGFA 是一種強有力的成纖維細胞的生長因子，從而使 DSRCT 細胞中含有大量的增生性纖維結締組織[12]。
7.2 臨床表現
DSRCT 好發于青年男性患者，通常發生在腹腔，多數患者早期無明顯癥狀，當腫瘤生長達到一定程度時才會出現相應的癥狀[13]，其中最常見的癥狀是腹痛和體質量減輕[14]。由于腫瘤影響造成腸梗阻而導致便秘的病例也有報道[15]。有些患者還會表現為腹部腫塊，腫瘤引起腹水過多出現腹脹。該腫瘤在診斷時大多已發生臟器轉移，其中最易受累的是肝臟。此外，淋巴結、肺和骨均可發生轉移，可能轉移途徑為血液傳播[13]。
7.3 診斷
該腫瘤的臨床表現無特異性，術前診斷主要依據影像學檢查及術前穿刺活檢，但大部分病例的診斷依賴于術后病理、免疫組織化學檢查及基因檢測。臨床懷疑該腫瘤時，CT 檢查一般作為首選，該腫瘤的 CT 特征性表現為軟組織腫塊，通常體積較大，呈分葉狀，具有不均勻的低密度區，這些表現存在于多達 3/4 的患者當中[16]，而促結締組織增生反應可將該腫瘤與其他小圓細胞腫瘤區別開[17]。MRI 掃描主要表現為不均勻 T1 低信號和 T2 高信號，注射造影劑后可見不均勻增強，T2 加權像有時可見微小的低信號灶，代表促結締組織增生反應[18]。通常根據氟脫氧葡萄糖正電子發射計算機斷層掃描（FDG-PET/CT）結果與 CT 結果共同決定治療計劃，因為 FDG-PET/CT 在發現淋巴結、骨及腎臟轉移方面優于 CT 檢查，而在肺轉移方面，CT 檢查又優于 FDG-PET/CT 檢查[19-21]。穿刺活檢具有一定的局限性[22]，該腫瘤細胞具有顆粒狀染色質和光滑至不規則的核膜，與尤文肉瘤相比，能夠顯示出核成形、胞質空泡、假玫瑰花結和異染色間質[23]，但因術前活檢取材較局限，所以可能不會出現其特征性的組織學特點。
7.4 治療及預后
DSRCT 是罕見的具有高度侵襲性的軟組織腫瘤，易發生轉移。Lal 等[24]對 66 例 DSRCT 患者的臨床研究報道結果顯示，患者的 3 年和 5 年生存率分別為 44% 和 15%；行手術治療的 DSRCT 患者的 3 年生存率為 58%，未行手術治療的 DSRCT 患者的 3 年生存率為 0。最大限度的減瘤手術對延緩病情至關重要，接受全切除的患者的總體生存率顯著提高[25]。化療主要參照尤文肉瘤的化療方案，即長春新堿、多柔比星和環磷酰胺聯合交替使用異環磷酰胺和依托泊苷（VAC/IE）[26]。而放療最常用于緩解局部癥狀。有研究[27]提示，在腹部微小病變中，全腹放療可作為鞏固化療的方法。有文獻[28]報道，實現腫瘤的 R0 切除聯合腹腔內溫熱化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）治療，可以使患者的中位生存期長達 63 個月之久。目前以最大限度的腫瘤細胞減滅術為基礎的多藥物強化化療及全腹盆腔放療的多模式綜合療法已逐漸成為 DSRCT 患者的標準療法[29]。雖然目前提出了該腫瘤的多種治療方式，但患者的總體預后仍不容樂觀。朱容萱等[30]進行的單變量分析結果顯示，轉移陰性、完全手術切除、輔助化療和輔助放療顯著改善總生存期和無進展生存期；此外，男性、新輔助療法、化療及聯合治療與總生存期的改善有關；腹外腫瘤和腫瘤直徑小與無進展生存期延長有關。
7.5 文獻回顧
回顧既往有關 DSRCT 的回顧性臨床研究（表 2），結果顯示，DSRCT 的好發人群為年輕男性患者，平均年齡為 12～27 歲，中位生存期最長為 39.2 個月，3 年生存率最高為 Hayes-Jordan 等[31]報道的 71%，最低為邢鐠元等[32]報道的 20.8%；手術比例高的研究，患者的中位生存期相對較長。
表2
DSRCT 患者治療及預后的文獻回顧
目前對于 DSRCT 尚無標準的治療方案，本病例采取了根治性手術+輔助化療的治療方案，患者得到了較好的預后效果。該病例手術面臨的最大挑戰是腫瘤的根治性切除，患者就診時已發生肝臟多處轉移，這對于外科醫生來講是 1 次極具挑戰性的極限切除，是對轉移瘤行 R0 切除的 1 次技術考驗，最終筆者所在團隊成功地實現了該腫瘤的 R0 切除，這得益于多學科協作治療的結果。然而遺憾的是，截至目前我們對于該腫瘤的基礎及臨床研究均有限，尚未找到一種針對該腫瘤的標準治療方案，但隨著對該腫瘤研究的逐漸深入，在不久的將來一定會找到一種最適合該腫瘤的治療方法，從而提高該類腫瘤患者的整體生存率。
致謝：感謝賽生醫藥（中國）有限公司對該欄目的大力支持。
