引用本文： 黃子星, 李謀, 于浩鵬, 汪翊, 宋彬. CT圖像紋理分析鑒別不典型胰腺實性假乳頭狀腫瘤與胰腺導管腺癌的初步研究. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(10): 1249-1253. doi: 10.7507/1007-9424.201809007 復制
胰腺實性假乳頭狀腫瘤（solid pseudopapillary tumor，SPT）是一種較為少見的胰腺腫瘤，多數為良性，少數呈低度惡性，SPT 僅占全部胰腺外分泌腫瘤的 0.2%～2.7%，近年其發病率呈上升趨勢，多發于中青年女性[1]。臨床上惡性病例較為少見，肝臟是其常見轉移部位[2]。目前，SPT 的治療方法首選手術切除，早期確診及手術治療后患者多預后良好。典型的 SPT 具有較為典型的影像學特點，可以與胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adeno- carcinoma，PDAC）相鑒別。典型的 SPT 在 CT 圖像上表現為病灶較大、具有包膜、多見囊變與出血，增強后可見“血管瘤”樣向心性強化。但當 SPT 體積較小時，其包膜及囊變不明顯，這種不典型的 SPT，則難以與 PDAC 相鑒別。紋理分析是對圖像像素灰度值的局部特征、像素灰度值的變化規律及其分布模式進行研究[3-4]。在醫學圖像中，紋理特征的定量或定性變化往往反映機體的病理改變。因此，國內外研究人員嘗試利用各種紋理分析技術對多種醫學成像圖像進行分析，以探索疾病診斷和治療的新途徑[5]。CT 檢查是胰腺腫瘤的主要影像學檢查手段，本研究探討基于 CT 圖像的紋理分析鑒別不典型 SPT 和 PDAC 的可行性。
1 資料與方法
1.1 研究對象
SPT 納入標準：① 病理學檢查證實；② SPT 需為實性（增強后未見確切囊變區域）；③ 術前或治療前進行 CT 多期增強掃描；④ 病灶直徑不小于 10 mm。排除標準：① SPT 出現囊變及壞死；② 未行 CT 掃描或掃描前做過治療；③ CT 圖像有累及病灶的偽影。PDAC 納入標準：① 治療前1 個月之內接受了腹部多期增強 CT 掃描；② 病灶最大橫截面長徑≥10 mm。排除標準：① 掃描前接受過其他治療（化療、放療、核素治療、靶向治療等）；② CT 圖像出現病灶區域有偽影。回顧性收集四川大學華西醫院于 2010 年 1 月至 2017 年 1 月期間收治的不典型 SPT 患者，根據 1∶2 配比法[6]，按病灶出現的位置配比（分為胰頭、胰體及胰尾），納入同期收治的 PDAC 患者。以入院時間先后順序納入 PDAC 病例，每例不典型 SPT 匹配的 PDAC 以納滿即止。
1.2 檢查方法
CT 掃描采用西門子（Siemens Somatom Definition FLASH）和飛利浦（Brilliance 64）掃描機，管電壓 120～140 kV，管電流 210 mA，掃描層厚 2～5 mm，重建層厚 5 mm，窗寬 200～300 HU，窗位 30～40 HU，螺距自動匹配，矩陣 512×512。采用高壓注射器注入非離子對比劑（碘海醇注射液，揚子江藥業集團有限公司，300 mg/mL），劑量為1.5 mL/kg，注射流率為 2.0～3.0 mL/s。采用觸發式掃描，trigger 位于腹主動脈，當 CT 值大于 100 HU 時觸發動脈期（AP）掃描，動脈期掃描后 35 s 進行門靜脈期（PVP）掃描。
1.3 紋理分析
1.3.1 感興趣區（ROI）的選擇
由 2 名放射科醫師（工作年限分別為 13 年和 5 年）在不知道病理結果的情況下共同協商勾畫 ROI，利用 ITK-Snap 軟件（開源軟件，獲取網址：www.itk-snap.org）在 CT 圖像病灶區域手動勾畫三維（3D）ROI，ROI 邊緣盡量接近但不超過病灶邊緣，以減少容積效應，范圍包括整個腫瘤。具體見圖 1。
圖1
示不典型 SPT 的 PVP 圖像上的二維和三維 ROI
a：軸位二維 ROI，紅色區域表示 ROI，病灶同時可見主胰管擴張；b：矢狀位二維 ROI；c：冠狀位二維 ROI；d：三維 ROI
1.3.2 提取紋理特征
利用 A.K.軟件（Analysis-Kit，GE healthcare 公司）從 ROI 區域提取病灶紋理特征，紋理特征包括 4 類：灰度直方圖、矩陣變換紋理、小波變換紋理和濾波轉換紋理。
1.4 統計學方法
應用 R 軟件（3.3.2 版本）去除冗余紋理特征，方法為將任意 2 個紋理特征行相關性分析，以去掉由組學特征組成的無向連通圖中連通度高的特征（保留相關系數>0.7 的紋理特征）。應用 SPSS 22.0 軟件比較不典型 SPT 與 PDAC 患者的臨床病理學特征，其中計量資料采用成組t 檢驗，計數資料采用成組 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法。此外，對剩余紋理特征（未納入臨床病理學特征及 CT 表現）進行二分類 logistic 回歸分析，篩選具有獨立危險因素的紋理特征并建立回歸模型。應用 MedCalc 軟件獲取 logistic 回歸分析篩選出的紋理特征與回歸模型鑒別不典型 SPT 與 PDAC 的靈敏度、特異度及曲線下面積（AUC），同時比較各紋理特征與模型之間的 AUC 值的差異是否有統計學意義。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 納入對象
回顧性收集四川大學華西醫院 2010 年 1 月至 2017 年 1 月期間經病理學檢查證實的 SPT 共 124 例，其中符合納入標準者共 26 例。男 12 例，女 14 例，平均年齡 39 歲（15～58 歲）；納入 PDAC 患者 52 例，男 31 例，女 21 例，平均年齡為 64 歲（40～85 歲）。納入病例均為單發。最終納入不典型 SPT 病灶 26 個、PDAC 病灶 52 個。不典型 SPT 和 PDAC 患者的性別、腫瘤直徑、邊緣、強化程度及胰管擴張情況比較差異均無統計學意義（P>0.05），但 2 組患者的年齡、鈣化情況與肝轉移情況比較差異均有統計學意義（P<0.05），不典型 SPT 組患者的年齡較小，鈣化比例高，肝轉移率低，具體見表 1。
表1
不典型 SPT 與 PDAC 患者的臨床病理學特征比較
2.2 紋理分析
本研究共提取了 792 個紋理特征（AP 396 個，PVP 396 個），應用 R 軟件行紋理特征之間的相關性分析，去冗余后剩余 61 個紋理特征（AP 35 個，PVP 26 個）。61 個紋理特征最終經二分類 logistic 分析選擇出 2 個紋理特征為獨立危險因素（AP 下為 MinIntensity，PVP 下為 Correlation_AllDirection_offset1_SD），其鑒別不典型的 SPT 和 PDAC 的靈敏度及特異度分別為 71.15% 和 76.92% 以及 63.46% 和 76.92%，其 AUC 值分別為 0.740 和 0.754。應用上述 2 個紋理特征（MinIntensity 以及 Correlation_AllDirection_offset1_SD）建立二分類 logistic 回歸模型，其模型的靈敏度和特異度分別為 73.08% 及 80.77%，AUC 值為 0.796。MinIntensity、Correlation_AllDirection_offset1_SD 以及 logistic 模型之間的 AUC值比較差異均無統計學意義（MinIntensity 比 Correlation_All-Direction_offset1_SD，P=0.837；MinIntensity 比 logistic 回歸模型，P=0.268；Correlation_All-Direction_offset1_SD 比 logistic 回歸模型，P=0.210）。具體見表 2、表 3 及圖 2。
表2
二分類 logistic 回歸分析篩選出的紋理特征
表3
二分類 logistic 回歸模型及單個紋理特征的診斷價值
圖2
示二分類 logistic 回歸模型和 2 個紋理特征的 ROC 曲線
3 討論
SPT 是胰腺少見腫瘤，多為良性，少數為低度惡性，常見于年輕女性，通常診斷時較大、有包膜，呈囊實性、伴出血，有時可見鈣化，增強后呈現緩慢向心性強化，強化程度低于周圍正常胰腺實質[7-9]。通常基于上述特征，鑒別典型 SPT 和 PDAC 較容易。當小 SPT 被發現時，腫瘤易表現為實性，幾乎不含囊變或出血區域，且包膜顯示不清。另外，SPT 有時可見胰管擴張和肝轉移，因此在這種情況下不典型的 SPT 難以與 PDAC 相鑒別[10-17]。本研究中不典型 SPT 和 PDAC 患者的性別構成的差異沒有統計學意義，這可能是由于本研究采用的是病灶位置配比法，造成了選擇性偏倚，不能真實地反映 PDAC 的人群概況。采用病灶位置配比法的原因是在于，能更好地分析不同位置病灶所繼發的間接征象，如胰管擴張、膽管擴張等。2 組患者在年齡、鈣化及肝轉移情況上有所不同，一定程度上有助于鑒別不典型 SPT 與 PDAC：SPT 更好發于青年女性[11, 14]，SPT 更容易出現鈣化[11, 14]，PDAC 更容易出現肝轉移[18]。但是，PDAC 也可以發生在中青年女性，慢性胰腺炎背景上的 PDAC 也可以有鈣化[18]，惡性 SPT 也會發生肝轉移[11, 14]。此外，在一些胰腺病變常見的影像學特征上兩者沒有差異，如病灶邊緣情況、病灶強化程度及胰管是否擴張。可見常規的影像學特征在鑒別不典型的 SPT 和 PDAC 上尚存困難。
近年來，紋理分析作為機器學習的基礎，成為了影像醫學的研究熱點。紋理分析是借助計算機技術，提取圖像紋理特征參數，定量分析醫學圖像像素灰度的分布特征，提供肉眼無法識別的圖像信息，往往反映機體的病理學改變[19]。在醫學圖像分析中，紋理分析的應用逐漸增多，從肺結節的檢出、良惡性腫瘤的鑒別、腫瘤病理分級的評價等[20-21]，衍生到紋理與腫瘤基因特點（KRAS 基因突變等）的相關性、紋理特征在病理層面上的意義等[22-24]。目前，國內外關于不典型 SPT 的研究不多，應用圖像紋理分析鑒別不典型 SPT 和 PDAC 的研究更少。
SPT 的病理結構是，由較豐富的細胞組成實性瘤巢，部分腫瘤細胞圍繞其周圍的小血管形成了所謂的假乳頭狀排列[25-26]。而 PDAC 的病理學結構主要是由分化不同程度的導管樣結構的腺體構成，伴有豐富的纖維間質[27]。由于病理結構上的迥然不同，因此筆者推測其圖像紋理應該有較大的差異。本研究通過對不典型的 SPT 和 PDAC 的 CT 圖像進行紋理分析，發現 AP 和 PVP 的圖像各有 1 個紋理特征具有一定的鑒別診斷能力，且兩者構建的二分類 logistic 回歸模型也具有一定的鑒別診斷能力。這提示我們，今后可以從圖像紋理分析方面開展進一步的研究，尋找更有診斷能力的紋理特征。
但本研究存在一些不足：首先，不典型 SPT 患者的樣本量較少；其次，所有圖像并非由同一 CT 掃描儀掃描，且同一臺掃描儀掃描參數也存在變化，對本研究的結論可靠性有一定影響。但本研究初步表明，CT 紋理分析有助于鑒別不典型的 SPT 與 PDAC。
胰腺實性假乳頭狀腫瘤（solid pseudopapillary tumor，SPT）是一種較為少見的胰腺腫瘤，多數為良性，少數呈低度惡性，SPT 僅占全部胰腺外分泌腫瘤的 0.2%～2.7%，近年其發病率呈上升趨勢，多發于中青年女性[1]。臨床上惡性病例較為少見，肝臟是其常見轉移部位[2]。目前，SPT 的治療方法首選手術切除，早期確診及手術治療后患者多預后良好。典型的 SPT 具有較為典型的影像學特點，可以與胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adeno- carcinoma，PDAC）相鑒別。典型的 SPT 在 CT 圖像上表現為病灶較大、具有包膜、多見囊變與出血，增強后可見“血管瘤”樣向心性強化。但當 SPT 體積較小時，其包膜及囊變不明顯，這種不典型的 SPT，則難以與 PDAC 相鑒別。紋理分析是對圖像像素灰度值的局部特征、像素灰度值的變化規律及其分布模式進行研究[3-4]。在醫學圖像中，紋理特征的定量或定性變化往往反映機體的病理改變。因此，國內外研究人員嘗試利用各種紋理分析技術對多種醫學成像圖像進行分析，以探索疾病診斷和治療的新途徑[5]。CT 檢查是胰腺腫瘤的主要影像學檢查手段，本研究探討基于 CT 圖像的紋理分析鑒別不典型 SPT 和 PDAC 的可行性。
1 資料與方法
1.1 研究對象
SPT 納入標準：① 病理學檢查證實；② SPT 需為實性（增強后未見確切囊變區域）；③ 術前或治療前進行 CT 多期增強掃描；④ 病灶直徑不小于 10 mm。排除標準：① SPT 出現囊變及壞死；② 未行 CT 掃描或掃描前做過治療；③ CT 圖像有累及病灶的偽影。PDAC 納入標準：① 治療前1 個月之內接受了腹部多期增強 CT 掃描；② 病灶最大橫截面長徑≥10 mm。排除標準：① 掃描前接受過其他治療（化療、放療、核素治療、靶向治療等）；② CT 圖像出現病灶區域有偽影。回顧性收集四川大學華西醫院于 2010 年 1 月至 2017 年 1 月期間收治的不典型 SPT 患者，根據 1∶2 配比法[6]，按病灶出現的位置配比（分為胰頭、胰體及胰尾），納入同期收治的 PDAC 患者。以入院時間先后順序納入 PDAC 病例，每例不典型 SPT 匹配的 PDAC 以納滿即止。
1.2 檢查方法
CT 掃描采用西門子（Siemens Somatom Definition FLASH）和飛利浦（Brilliance 64）掃描機，管電壓 120～140 kV，管電流 210 mA，掃描層厚 2～5 mm，重建層厚 5 mm，窗寬 200～300 HU，窗位 30～40 HU，螺距自動匹配，矩陣 512×512。采用高壓注射器注入非離子對比劑（碘海醇注射液，揚子江藥業集團有限公司，300 mg/mL），劑量為1.5 mL/kg，注射流率為 2.0～3.0 mL/s。采用觸發式掃描，trigger 位于腹主動脈，當 CT 值大于 100 HU 時觸發動脈期（AP）掃描，動脈期掃描后 35 s 進行門靜脈期（PVP）掃描。
1.3 紋理分析
1.3.1 感興趣區（ROI）的選擇
由 2 名放射科醫師（工作年限分別為 13 年和 5 年）在不知道病理結果的情況下共同協商勾畫 ROI，利用 ITK-Snap 軟件（開源軟件，獲取網址：www.itk-snap.org）在 CT 圖像病灶區域手動勾畫三維（3D）ROI，ROI 邊緣盡量接近但不超過病灶邊緣，以減少容積效應，范圍包括整個腫瘤。具體見圖 1。
圖1
示不典型 SPT 的 PVP 圖像上的二維和三維 ROI
a：軸位二維 ROI，紅色區域表示 ROI，病灶同時可見主胰管擴張；b：矢狀位二維 ROI；c：冠狀位二維 ROI；d：三維 ROI
1.3.2 提取紋理特征
利用 A.K.軟件（Analysis-Kit，GE healthcare 公司）從 ROI 區域提取病灶紋理特征，紋理特征包括 4 類：灰度直方圖、矩陣變換紋理、小波變換紋理和濾波轉換紋理。
1.4 統計學方法
應用 R 軟件（3.3.2 版本）去除冗余紋理特征，方法為將任意 2 個紋理特征行相關性分析，以去掉由組學特征組成的無向連通圖中連通度高的特征（保留相關系數>0.7 的紋理特征）。應用 SPSS 22.0 軟件比較不典型 SPT 與 PDAC 患者的臨床病理學特征，其中計量資料采用成組t 檢驗，計數資料采用成組 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法。此外，對剩余紋理特征（未納入臨床病理學特征及 CT 表現）進行二分類 logistic 回歸分析，篩選具有獨立危險因素的紋理特征并建立回歸模型。應用 MedCalc 軟件獲取 logistic 回歸分析篩選出的紋理特征與回歸模型鑒別不典型 SPT 與 PDAC 的靈敏度、特異度及曲線下面積（AUC），同時比較各紋理特征與模型之間的 AUC 值的差異是否有統計學意義。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 納入對象
回顧性收集四川大學華西醫院 2010 年 1 月至 2017 年 1 月期間經病理學檢查證實的 SPT 共 124 例，其中符合納入標準者共 26 例。男 12 例，女 14 例，平均年齡 39 歲（15～58 歲）；納入 PDAC 患者 52 例，男 31 例，女 21 例，平均年齡為 64 歲（40～85 歲）。納入病例均為單發。最終納入不典型 SPT 病灶 26 個、PDAC 病灶 52 個。不典型 SPT 和 PDAC 患者的性別、腫瘤直徑、邊緣、強化程度及胰管擴張情況比較差異均無統計學意義（P>0.05），但 2 組患者的年齡、鈣化情況與肝轉移情況比較差異均有統計學意義（P<0.05），不典型 SPT 組患者的年齡較小，鈣化比例高，肝轉移率低，具體見表 1。
表1
不典型 SPT 與 PDAC 患者的臨床病理學特征比較
2.2 紋理分析
本研究共提取了 792 個紋理特征（AP 396 個，PVP 396 個），應用 R 軟件行紋理特征之間的相關性分析，去冗余后剩余 61 個紋理特征（AP 35 個，PVP 26 個）。61 個紋理特征最終經二分類 logistic 分析選擇出 2 個紋理特征為獨立危險因素（AP 下為 MinIntensity，PVP 下為 Correlation_AllDirection_offset1_SD），其鑒別不典型的 SPT 和 PDAC 的靈敏度及特異度分別為 71.15% 和 76.92% 以及 63.46% 和 76.92%，其 AUC 值分別為 0.740 和 0.754。應用上述 2 個紋理特征（MinIntensity 以及 Correlation_AllDirection_offset1_SD）建立二分類 logistic 回歸模型，其模型的靈敏度和特異度分別為 73.08% 及 80.77%，AUC 值為 0.796。MinIntensity、Correlation_AllDirection_offset1_SD 以及 logistic 模型之間的 AUC值比較差異均無統計學意義（MinIntensity 比 Correlation_All-Direction_offset1_SD，P=0.837；MinIntensity 比 logistic 回歸模型，P=0.268；Correlation_All-Direction_offset1_SD 比 logistic 回歸模型，P=0.210）。具體見表 2、表 3 及圖 2。
表2
二分類 logistic 回歸分析篩選出的紋理特征
表3
二分類 logistic 回歸模型及單個紋理特征的診斷價值
圖2
示二分類 logistic 回歸模型和 2 個紋理特征的 ROC 曲線
3 討論
SPT 是胰腺少見腫瘤，多為良性，少數為低度惡性，常見于年輕女性，通常診斷時較大、有包膜，呈囊實性、伴出血，有時可見鈣化，增強后呈現緩慢向心性強化，強化程度低于周圍正常胰腺實質[7-9]。通常基于上述特征，鑒別典型 SPT 和 PDAC 較容易。當小 SPT 被發現時，腫瘤易表現為實性，幾乎不含囊變或出血區域，且包膜顯示不清。另外，SPT 有時可見胰管擴張和肝轉移，因此在這種情況下不典型的 SPT 難以與 PDAC 相鑒別[10-17]。本研究中不典型 SPT 和 PDAC 患者的性別構成的差異沒有統計學意義，這可能是由于本研究采用的是病灶位置配比法，造成了選擇性偏倚，不能真實地反映 PDAC 的人群概況。采用病灶位置配比法的原因是在于，能更好地分析不同位置病灶所繼發的間接征象，如胰管擴張、膽管擴張等。2 組患者在年齡、鈣化及肝轉移情況上有所不同，一定程度上有助于鑒別不典型 SPT 與 PDAC：SPT 更好發于青年女性[11, 14]，SPT 更容易出現鈣化[11, 14]，PDAC 更容易出現肝轉移[18]。但是，PDAC 也可以發生在中青年女性，慢性胰腺炎背景上的 PDAC 也可以有鈣化[18]，惡性 SPT 也會發生肝轉移[11, 14]。此外，在一些胰腺病變常見的影像學特征上兩者沒有差異，如病灶邊緣情況、病灶強化程度及胰管是否擴張。可見常規的影像學特征在鑒別不典型的 SPT 和 PDAC 上尚存困難。
近年來，紋理分析作為機器學習的基礎，成為了影像醫學的研究熱點。紋理分析是借助計算機技術，提取圖像紋理特征參數，定量分析醫學圖像像素灰度的分布特征，提供肉眼無法識別的圖像信息，往往反映機體的病理學改變[19]。在醫學圖像分析中，紋理分析的應用逐漸增多，從肺結節的檢出、良惡性腫瘤的鑒別、腫瘤病理分級的評價等[20-21]，衍生到紋理與腫瘤基因特點（KRAS 基因突變等）的相關性、紋理特征在病理層面上的意義等[22-24]。目前，國內外關于不典型 SPT 的研究不多，應用圖像紋理分析鑒別不典型 SPT 和 PDAC 的研究更少。
SPT 的病理結構是，由較豐富的細胞組成實性瘤巢，部分腫瘤細胞圍繞其周圍的小血管形成了所謂的假乳頭狀排列[25-26]。而 PDAC 的病理學結構主要是由分化不同程度的導管樣結構的腺體構成，伴有豐富的纖維間質[27]。由于病理結構上的迥然不同，因此筆者推測其圖像紋理應該有較大的差異。本研究通過對不典型的 SPT 和 PDAC 的 CT 圖像進行紋理分析，發現 AP 和 PVP 的圖像各有 1 個紋理特征具有一定的鑒別診斷能力，且兩者構建的二分類 logistic 回歸模型也具有一定的鑒別診斷能力。這提示我們，今后可以從圖像紋理分析方面開展進一步的研究，尋找更有診斷能力的紋理特征。
但本研究存在一些不足：首先，不典型 SPT 患者的樣本量較少；其次，所有圖像并非由同一 CT 掃描儀掃描，且同一臺掃描儀掃描參數也存在變化，對本研究的結論可靠性有一定影響。但本研究初步表明，CT 紋理分析有助于鑒別不典型的 SPT 與 PDAC。
