引用本文： 何玉霜, 馬步云, 彭玉蘭, 周潔宏. 甲狀腺乳頭狀癌的超聲術前風險評估探討. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(12): 1476-1481. doi: 10.7507/1007-9424.201807003 復制
近年來，由于患者對甲狀腺檢查的認知度提高，且超聲檢查對甲狀腺結節的診斷操作較便捷和高效，因此甲狀腺超聲檢查人數居高不下。相關文獻[1-2]顯示，人群中有 30%～70% 的個體患有甲狀腺結節，其中惡性結節的比例占 10%～15%。最常見的是分化型甲狀腺癌（DTC），每年新發病例數占到所有新發癌癥的 1%～5%[3]。由于患者基數大，檢查時間有限，甲狀腺專科醫生人數不足，加之臨床任務繁多，因此中、高危患者很難從龐大的人群中得到高效和準確的診療。雖然甲狀腺乳頭狀癌患者的 10 年生存率高達 90% 且預后良好[4]，但據研究報道，甲狀腺乳頭狀癌的術后 2 年復發率大約為 18%[5]，5 年復發率約為 19.9%[6]，有 30%～80% 的患者可出現淋巴結轉移[7-8]。甲狀腺癌的術后復發增加了原手術區域二次切除的手術難度，同時也使可能的致死率增高，因此術后復發不論對于患者還是醫生來說，都是十分不利的[9]。四川大學華西醫院馬步云教授等通過研讀美國甲狀腺協會（American Thyroid Association，ATA）指南[10]中的對初治 DTC 術后復發風險的分層標準，結合自身多年的臨床經驗，通過對甲狀腺乳頭狀癌患者術前的常規超聲檢查，總結、歸納與術后復發風險分層標準相關的超聲聲像圖特征，以期探索術前超聲檢查對病灶進行術后復發風險分層的價值，關注中危和高危患者的診治效能，并探索其與術后復發風險分層的相關性。
1 資料與方法
1.1 納入及排除標準
1.1.1 納入標準
① 18～80 歲；② 患者為首次治療且接受甲狀腺全切除手術；③ 術后病理學檢查證實為甲狀腺乳頭狀癌；④ 術后完成臨床復發風險評測，包括相關的 131I 治療、BRAFV600E 基因檢測等。
1.1.2 排除標準
① 患者既往接受過甲狀腺手術治療；② 術后病理學檢查證實為非甲狀腺乳頭狀癌；③ 術后未完成臨床復發風險評測，包括相關的 131I 治療、BRAFV600E 基因檢測等。
1.2 研究對象
回顧性收集 2017 年 1–12 月期間在四川大學華西醫院進行手術切除且術后病理學檢查證實為甲狀腺乳頭狀癌的患者 400 例，均系單發病灶患者。其中男 114 例（28.5%），女 286 例（71.5%）；年齡 18～76 歲、（43±12）歲；腫瘤直徑 4～60 mm、（12.8±8.5）mm，其中≤10 mm 者 214 例（53.5%），10～40 mm 者 178 例（44.5%），>40 mm 者 8 例（2.0%）；發生淋巴結轉移 242 例（60.5%），出現被膜侵犯 309 例（77.3%）；所有患者術前均進行專科甲狀腺超聲評估，并行超聲引導下細針穿刺細胞學抽吸（fine needle aspiration，FNA），病理學結果提示為惡性腫瘤，行甲狀腺全切除手術。其中超聲準確預測低危的 93 例患者中，4 例在術后進行131I 全身顯像，未出現甲狀腺床外的攝取。
1.3 臨床初治成人 DTC 術后復發風險分層標準[11 ]
1.3.1 低危
① 甲狀腺乳頭狀癌（需滿足以下全部條件）：無局部或遠處轉移；肉眼可見的腫瘤已被切除；局部組織或結構無腫瘤侵犯；非侵襲性病理組織學類型；無血管侵犯；淋巴結轉移臨床分期為 N0 期或病理分期為 N1 期，且轉移個數≤5 枚及轉移性淋巴結最大直徑<0.2 cm；如果已給予 131I 治療，在治療首次 131I 全身顯像沒有發現甲狀腺床外攝取。② 甲狀腺乳頭狀癌濾泡亞型。③ 甲狀腺內僅包膜浸潤的分化型濾泡狀甲狀腺癌。④ 甲狀腺內的微小乳頭狀癌，單發或多發病灶，包括 BRAFV600E 基因發生突變。
1.3.2 中危
① 顯微鏡下發現腫瘤有甲狀腺周圍組織侵犯；② 治療后首次全身 131I 顯像發現甲狀腺床外有攝取；③ 侵襲性病理組織學類型（如高細胞癌、柱狀細胞癌等）；④ 淋巴結轉移臨床分期為 N1 期或病理學分期為 N1 期，且轉移個數>5 枚及轉移性淋巴結最大直徑<3 cm；⑤ 甲狀腺乳頭狀癌伴血管侵犯；⑥ 甲狀腺乳頭狀癌，原發腫瘤直徑為 1～4 cm 且 BRAFV600E 基因發生突變；⑦ 甲狀腺內的多灶性微小乳頭狀癌伴腺外侵犯和 BRAFV600E 基因突變。
1.3.3 高危
① 肉眼可見腫瘤侵犯甲狀腺周圍軟組織；② 腫瘤未完全切除；③ 出現遠處轉移；④ 淋巴結轉移病理學分期為 N1 期伴任一轉移性淋巴結最大直徑≥3 cm；⑤ 術后血清 Tg 水平異常增高；⑥ 廣泛血管侵犯的濾泡性甲狀腺癌。
以上復發風險分層標準中，除低危組中 ① 項需滿足其項所列的全部條件才可診斷為低危外，其余各項只需滿足任何一條即可判斷至各相應復發風險組。
1.4 本研究定義的超聲術前預測初治甲狀腺乳頭狀癌的各復發風險分層的聲像圖特征
根據本研究定義的超聲術前預測初治甲狀腺乳頭狀癌的復發風險，將患者也分為低危、中危和高危（圖 1）。而對于超聲異常淋巴結，目前報道的特點存在不同，本研究定義診斷異常淋巴結滿足以下聲像圖特征中的其中 1 點即可：① 淋巴結形態異常，縱橫比>1；② 淋巴結內出現微鈣化；③ 淋巴結內出現“棉團樣”高回聲區；④ 淋巴結內血流信號豐富，如點棒狀血流≥4 個。
圖1
示不同初治甲狀腺乳頭狀癌超聲復發風險分層的超聲聲像圖
a：甲狀腺低危結節，病灶最大直徑約 11 mm（白箭），周圍被膜無浸潤，且患者的超聲圖像未顯示頸部轉移淋巴結；b：甲狀腺中危結節，病灶最大直徑約 17 mm（白箭），侵犯周圍被膜，但患者超聲未顯示頸部淋巴結轉移；c 和 d：甲狀腺高危結節，病灶最大直徑約 35 mm（c 圖白箭），侵犯周圍被膜，且超聲顯示頸部Ⅳ區異常增大淋巴結，最大直徑約 30 mm（d 圖白箭）
1.4.1 低危
腺體內的 PTC；無超聲可見的淋巴結轉移或超聲聲像圖可判斷的異常淋巴結≤5 個，無甲狀腺周圍組織侵犯。
1.4.2 中危
甲狀腺被膜侵犯；超聲聲像圖發現異常淋巴結>5 枚且最大淋巴結直徑<3 cm；彌漫硬化型甲狀腺乳頭狀癌（DSV）；腺體內最大徑為 1～4 cm 的 PTC。因 DSV 病理上屬于侵襲性組織學類型，且其超聲表現容易判斷其病理亞型，故分入中危組。DSV 的超聲診斷聲像圖特征包括：密集的砂礫樣微鈣化灶分散于單側或雙側腺體層內，缺乏占位效應，病灶回聲增強、粗糙，且血供較豐富。
1.4.3 高危
甲狀腺周圍組織侵犯；超聲聲像圖診斷存在異常淋巴結且任一異常淋巴結最大徑≥3 cm；超聲可見的血管侵犯；直徑≥4 cm 的甲狀腺乳頭狀癌。
超聲復發風險判斷主要以臨床復發風險分層為標準，本研究側重對甲狀腺乳頭狀癌進行探討。低危組需滿足上述對應組內所列全部條件，中、高危組滿足任一條件即可。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 20.0 統計軟件進行統計學處理。計數資料采用 Fisher-exact 檢驗，等級資料采用秩和檢驗。等級資料的組間一致性檢驗采用 Sperman 秩相關分析，計數資料的組間一致性檢驗采用 Kappa 檢驗。Kappa 值≥0.75 代表組間一致性較好；Kappa 值<0.4 代表組間一致性不夠理想；否則，組間一致性程度中等[12]。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
400 個病灶的術后復發風險分層：低危 224 個（56.0%），中危 148 個（37.0%），高危 28 個（7.0%）；術前超聲的復發風險分層：低危 111 個（27.8%），中危 270 個（67.5%），高危 19 個（4.7%）。術后復發風險分層為判斷術前超聲復發風險分層效果的金標準。本研究結果顯示，術后復發風險分層為低危的患者中，術前超聲復發風險分層的診斷符合率為 41.5%（93/224），在中危患者中為 85.1%（126/148），在高危患者中為 53.6%（15/28），總體符合率為 58.5%（234/400）。術后復發風險分層和術前超聲復發風險分層的一致性中等，Kappa 值為 0.414（P<0.01）。具體見表 1。
表1
術前超聲復發風險分層與術后復發風險分層結果
2.1 淋巴結轉移
400 例患者中有 242 例患者出現了頸部淋巴結轉移（經病理證實明確診斷），其中 52 例為頸側區淋巴結轉移。超聲術前正確診斷淋巴結轉移 103 例，漏診 139 例。139 例中，119 例為轉移數量<5 枚的中央區淋巴結轉移，16 例為轉移數量≥5 枚的中央區淋巴結轉移，且轉移淋巴結最大直徑均不超過 5 mm；4 例為頸側區單發淋巴結轉移。中央區淋巴結漏診病例占所有漏診病例的 97.1%（135/139），頸側區淋巴結超聲漏診率為 2.9%（4/139）。超聲誤診淋巴結轉移 15 例，占 158 例實際未發生淋巴結轉移患者的 9.5%，其中 10 例為中央區淋巴結轉移誤診，5 例為頸側區淋巴結轉移誤診。超聲檢查與臨床對于淋巴結轉移診斷的一致性較差，Kappa 值為 0.291（P<0.05），具體見表 2。
表2
超聲與臨床對頸部淋巴結轉移的診斷
2.2 被膜侵犯
400 例患者中，有 309 例患者出現了病灶周圍被膜侵犯（經病理證實明確診斷），其中超聲正確診斷 255 例，漏診病例 54 例，漏診率為 17.5%；超聲誤診 36 例，誤診率為 39.6%。超聲與臨床對于被膜侵犯判斷的一致性中等，Kappa 值為 0.402（P<0.05）。見表 3。
表3
超聲與臨床對病灶被膜受累的判斷
3 討論
甲狀腺疾病近年來因其發病率逐年增高引起了人們的注意，就診檢查人數也是大幅增加。在龐大的檢查人群中，如何篩選和分流甲狀腺癌及其中需要及時診治的患者是十分重要的。對甲狀腺患者進行超聲風險評估是有效的解決途徑。筆者所在醫院周潔宏等聯合多學科共建了甲狀腺惡性腫瘤綠色通道，曾對 10 787 例患者進行了風險評估，篩選出 509 例高風險患者，使得這些患者通過綠色通道就診，較常規患者相同流程縮短了 32.5 d 的就診時間，減少了非必要重復及侵入性檢查（待發表）。對甲狀腺患者的超聲風險評估內容包括：腫瘤直徑、腫瘤數目、有無被膜浸潤、頸部淋巴結轉移情況等，評估內容對后續手術治療的方式選擇也給予輔助參考。2015 年新發布的 ATA 指南[11]以及 2009 年版 ATA 指南[13]都鼓勵術前超聲評估，但 2015 年版本有一些明顯的不同，最明顯的改變在于甲狀腺癌手術方式的改變[14]：對于低危患者，初次甲狀腺手術方式推薦單側葉加峽部切除，近全切除或全切除可根據臨床風險分層和患者意向來選擇。臨床術前甲狀腺超聲評估通過對腫瘤進行更加專科和詳細的分析，對腫瘤復發風險進行初步評估，為患者提供更加專業、科學及準確的疾病知識，也為下一步手術提供更加詳盡的資料。
DTC 的相關死亡率為 0.5/10 萬左右[15]，這也意味著有很多的人，在甲狀腺術后需要進行隨訪。其中約有 30% 的患者在術后 20 年內可出現復發[16-18]，因此需要對患者進行復發風險評估。2015 年 ATA 指南對 DTC 患者術后進行高、中及低危分層，并在 2009 年的版本上進行了擴充[14]。分層標準主要根據以下幾點來衡量：腫瘤病灶的單、多發，腫瘤對周圍被膜、軟組織及血管的浸潤，腫瘤是否完整切除，腫瘤的病理學類型，淋巴結轉移數量、轉移淋巴結的直徑， BRAFV600E 基因是否突變等。本研究超聲術前判斷復發風險分層與臨床復發風險分層的標準大體保持一致。本研究結果表明，術后復發風險分層和術前超聲復發風險分層的總體一致性中等；超聲檢查正確判斷病灶的準確率為 58.5%，在低危患者中為 41.5%，在中危及高危患者中均高于 50%，其中中危病灶的正確判斷率高達 85.1%。該結果提示，超聲對于中高危復發風險人群的判斷是具有一定效果的。中高危患者的根治手術需要規范化，因為這部分患者易出現頸部淋巴結轉移，且范圍不僅僅局限于中央區，多有頸側區的受累，因此至少應該選擇實施甲狀腺全切除+頸部淋巴結清掃。術前方案的制定和淋巴結的清掃范圍主要依賴于影像學檢查，而高頻超聲為首選檢查方式。對于中高危患者，頸部淋巴結的徹底清掃可減少癌灶殘留，以達到根治目的和便于術后隨訪。超聲術前專科評估可以對頸部Ⅰ～Ⅶ區異常淋巴結進行比較準確的定位，為手術過程中淋巴結的清掃范圍及手術切口位置提供更為詳細的信息。本研究結果顯示，在 52 例發生頸側區淋巴結轉移的患者中，超聲漏診 4 例，超聲診斷頸側區淋巴結轉移的正確率為 92.3%（48/52），超聲能夠較好地提示頸側區異常淋巴結。
2015 年 ATA 指南[11]對初治 DTC 患者復發風險分層進行了更新，對淋巴結轉移、病理學亞型及分子生物學特征進行了細化，更加準確地評估腫瘤復發風險，規避了以往指南[19-20]中提及的存在任何一枚淋巴結微轉移就歸入中危組的爭議。由于超聲觀察腫瘤被膜周圍與頸部淋巴結轉移存在局限性，如被膜局灶浸潤、頸部淋巴結局灶轉移或者淋巴結轉移直徑小于 5 mm 等，都可能影響超聲對病灶復發風險的判斷。故本研究單獨將腫瘤被膜浸潤以及頸部淋巴結轉移超聲評估的確診、漏診及誤診情況與最終臨床結果進行比較。從一定程度上說，術前超聲評估甲狀腺病灶的復發風險是可行的。
根據以往的 ATA 指南、甲狀腺影像報告和數據系統（Thyroid Imaging Reporting and Data System，TI-RADS）分級標準等，可以看出，術前超聲檢查可以對甲狀腺病灶本身及周圍組織，尤其是淋巴結轉移與否進行有效判斷，診斷惡性結節的陽性預測值可達 89.6%[21]。頸部淋巴結的轉移會增加甲狀腺癌的術后復發風險，也是提示預后不良、高致死率以及二次手術風險增加的重要因素[22-24]。本研究結果卻表明，超聲檢查對于中央區淋巴結判斷具有局限性。結合本研究數據分析其原因，可以看出，對頸部淋巴結轉移數目<5 枚、轉移淋巴結直徑<5 mm 的病灶，超聲聲像圖的不典型特征不足以支持診斷淋巴結轉移。由于轉移淋巴結的超聲聲像并無明確的標準，對于典型征象如淋巴結結構異常、淋巴結內出現砂粒體等可以快速判斷，但對于非典型的轉移征象，不同的超聲醫師的判斷會出現一定的差異。因此，如何判斷淋巴結轉移及轉移與否與儀器分辨率、轉移淋巴結的位置以及操作者自身的局限性都有不可分割的關系。此外，對于甲狀腺病灶被膜侵犯的判斷，在超聲征象上也存在判斷的主觀性，不易區分包膜是否有侵出，因此易將低危風險患者劃分至中危風險，導致了低危風險組超聲評估與臨床病理學評估的一致性降低。由于現臨床手術常規對于患者進行頸部中央區淋巴結的清掃，在一定程度上降低了超聲檢查對中央區淋巴結判斷的局限性。本研究屬于初步探討階段，評估內容相對較為簡單，以上所述局限性，尤其是中央區淋巴結的判定及解讀，作為影響整體風險分層的重要因子，一致性較差，故本研究的 Kappa 值整體欠理想，但在今后的研究中將進一步優化具體分層風險細則，以期 Kappa 值達到理想狀態。
綜上，超聲檢查對于術后中、高危復發風險的人群的監控、隨訪，能夠給予較明確的參考價值。本研究討論的超聲聲像圖僅為初步探索，主要評估參數均基于常規超聲結果。而彈性超聲、超聲造影等新技術現被廣泛使用，病灶軟硬度和微循環狀況能夠給予臨床醫生更多的信息，加入新技術和新方法，多模態評估病灶及其風險，是今后我們需要進一步完善的方向。術前超聲評估復發風險分層，側重于個體化的術前評估，評估內容更加詳細、細致，更利于中高危患者術前制定規范的手術方案，有助于后續治療及平衡早期篩查復發風險，對優化隨訪計劃是有利的。但初治復發風險評估只是靜態的病情評估，患者對初始治療的反應難以反映患者術后長時間的病情狀態，具有局限性[25]。加之現有的超聲評估因報告質量參差不齊及術后風險分層的滯后性，初治風險分層只有 15%～20% 達到理想的預測結果（甲狀腺微小癌）[26]。因此規范化報告及提高術前超聲甲狀腺癌風險分層評估質量，可以為患者術前提供更為明朗及科學化的指導。
近年來，由于患者對甲狀腺檢查的認知度提高，且超聲檢查對甲狀腺結節的診斷操作較便捷和高效，因此甲狀腺超聲檢查人數居高不下。相關文獻[1-2]顯示，人群中有 30%～70% 的個體患有甲狀腺結節，其中惡性結節的比例占 10%～15%。最常見的是分化型甲狀腺癌（DTC），每年新發病例數占到所有新發癌癥的 1%～5%[3]。由于患者基數大，檢查時間有限，甲狀腺專科醫生人數不足，加之臨床任務繁多，因此中、高危患者很難從龐大的人群中得到高效和準確的診療。雖然甲狀腺乳頭狀癌患者的 10 年生存率高達 90% 且預后良好[4]，但據研究報道，甲狀腺乳頭狀癌的術后 2 年復發率大約為 18%[5]，5 年復發率約為 19.9%[6]，有 30%～80% 的患者可出現淋巴結轉移[7-8]。甲狀腺癌的術后復發增加了原手術區域二次切除的手術難度，同時也使可能的致死率增高，因此術后復發不論對于患者還是醫生來說，都是十分不利的[9]。四川大學華西醫院馬步云教授等通過研讀美國甲狀腺協會（American Thyroid Association，ATA）指南[10]中的對初治 DTC 術后復發風險的分層標準，結合自身多年的臨床經驗，通過對甲狀腺乳頭狀癌患者術前的常規超聲檢查，總結、歸納與術后復發風險分層標準相關的超聲聲像圖特征，以期探索術前超聲檢查對病灶進行術后復發風險分層的價值，關注中危和高危患者的診治效能，并探索其與術后復發風險分層的相關性。
1 資料與方法
1.1 納入及排除標準
1.1.1 納入標準
① 18～80 歲；② 患者為首次治療且接受甲狀腺全切除手術；③ 術后病理學檢查證實為甲狀腺乳頭狀癌；④ 術后完成臨床復發風險評測，包括相關的 131I 治療、BRAFV600E 基因檢測等。
1.1.2 排除標準
① 患者既往接受過甲狀腺手術治療；② 術后病理學檢查證實為非甲狀腺乳頭狀癌；③ 術后未完成臨床復發風險評測，包括相關的 131I 治療、BRAFV600E 基因檢測等。
1.2 研究對象
回顧性收集 2017 年 1–12 月期間在四川大學華西醫院進行手術切除且術后病理學檢查證實為甲狀腺乳頭狀癌的患者 400 例，均系單發病灶患者。其中男 114 例（28.5%），女 286 例（71.5%）；年齡 18～76 歲、（43±12）歲；腫瘤直徑 4～60 mm、（12.8±8.5）mm，其中≤10 mm 者 214 例（53.5%），10～40 mm 者 178 例（44.5%），>40 mm 者 8 例（2.0%）；發生淋巴結轉移 242 例（60.5%），出現被膜侵犯 309 例（77.3%）；所有患者術前均進行專科甲狀腺超聲評估，并行超聲引導下細針穿刺細胞學抽吸（fine needle aspiration，FNA），病理學結果提示為惡性腫瘤，行甲狀腺全切除手術。其中超聲準確預測低危的 93 例患者中，4 例在術后進行131I 全身顯像，未出現甲狀腺床外的攝取。
1.3 臨床初治成人 DTC 術后復發風險分層標準[11 ]
1.3.1 低危
① 甲狀腺乳頭狀癌（需滿足以下全部條件）：無局部或遠處轉移；肉眼可見的腫瘤已被切除；局部組織或結構無腫瘤侵犯；非侵襲性病理組織學類型；無血管侵犯；淋巴結轉移臨床分期為 N0 期或病理分期為 N1 期，且轉移個數≤5 枚及轉移性淋巴結最大直徑<0.2 cm；如果已給予 131I 治療，在治療首次 131I 全身顯像沒有發現甲狀腺床外攝取。② 甲狀腺乳頭狀癌濾泡亞型。③ 甲狀腺內僅包膜浸潤的分化型濾泡狀甲狀腺癌。④ 甲狀腺內的微小乳頭狀癌，單發或多發病灶，包括 BRAFV600E 基因發生突變。
1.3.2 中危
① 顯微鏡下發現腫瘤有甲狀腺周圍組織侵犯；② 治療后首次全身 131I 顯像發現甲狀腺床外有攝取；③ 侵襲性病理組織學類型（如高細胞癌、柱狀細胞癌等）；④ 淋巴結轉移臨床分期為 N1 期或病理學分期為 N1 期，且轉移個數>5 枚及轉移性淋巴結最大直徑<3 cm；⑤ 甲狀腺乳頭狀癌伴血管侵犯；⑥ 甲狀腺乳頭狀癌，原發腫瘤直徑為 1～4 cm 且 BRAFV600E 基因發生突變；⑦ 甲狀腺內的多灶性微小乳頭狀癌伴腺外侵犯和 BRAFV600E 基因突變。
1.3.3 高危
① 肉眼可見腫瘤侵犯甲狀腺周圍軟組織；② 腫瘤未完全切除；③ 出現遠處轉移；④ 淋巴結轉移病理學分期為 N1 期伴任一轉移性淋巴結最大直徑≥3 cm；⑤ 術后血清 Tg 水平異常增高；⑥ 廣泛血管侵犯的濾泡性甲狀腺癌。
以上復發風險分層標準中，除低危組中 ① 項需滿足其項所列的全部條件才可診斷為低危外，其余各項只需滿足任何一條即可判斷至各相應復發風險組。
1.4 本研究定義的超聲術前預測初治甲狀腺乳頭狀癌的各復發風險分層的聲像圖特征
根據本研究定義的超聲術前預測初治甲狀腺乳頭狀癌的復發風險，將患者也分為低危、中危和高危（圖 1）。而對于超聲異常淋巴結，目前報道的特點存在不同，本研究定義診斷異常淋巴結滿足以下聲像圖特征中的其中 1 點即可：① 淋巴結形態異常，縱橫比>1；② 淋巴結內出現微鈣化；③ 淋巴結內出現“棉團樣”高回聲區；④ 淋巴結內血流信號豐富，如點棒狀血流≥4 個。
圖1
示不同初治甲狀腺乳頭狀癌超聲復發風險分層的超聲聲像圖
a：甲狀腺低危結節，病灶最大直徑約 11 mm（白箭），周圍被膜無浸潤，且患者的超聲圖像未顯示頸部轉移淋巴結；b：甲狀腺中危結節，病灶最大直徑約 17 mm（白箭），侵犯周圍被膜，但患者超聲未顯示頸部淋巴結轉移；c 和 d：甲狀腺高危結節，病灶最大直徑約 35 mm（c 圖白箭），侵犯周圍被膜，且超聲顯示頸部Ⅳ區異常增大淋巴結，最大直徑約 30 mm（d 圖白箭）
1.4.1 低危
腺體內的 PTC；無超聲可見的淋巴結轉移或超聲聲像圖可判斷的異常淋巴結≤5 個，無甲狀腺周圍組織侵犯。
1.4.2 中危
甲狀腺被膜侵犯；超聲聲像圖發現異常淋巴結>5 枚且最大淋巴結直徑<3 cm；彌漫硬化型甲狀腺乳頭狀癌（DSV）；腺體內最大徑為 1～4 cm 的 PTC。因 DSV 病理上屬于侵襲性組織學類型，且其超聲表現容易判斷其病理亞型，故分入中危組。DSV 的超聲診斷聲像圖特征包括：密集的砂礫樣微鈣化灶分散于單側或雙側腺體層內，缺乏占位效應，病灶回聲增強、粗糙，且血供較豐富。
1.4.3 高危
甲狀腺周圍組織侵犯；超聲聲像圖診斷存在異常淋巴結且任一異常淋巴結最大徑≥3 cm；超聲可見的血管侵犯；直徑≥4 cm 的甲狀腺乳頭狀癌。
超聲復發風險判斷主要以臨床復發風險分層為標準，本研究側重對甲狀腺乳頭狀癌進行探討。低危組需滿足上述對應組內所列全部條件，中、高危組滿足任一條件即可。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 20.0 統計軟件進行統計學處理。計數資料采用 Fisher-exact 檢驗，等級資料采用秩和檢驗。等級資料的組間一致性檢驗采用 Sperman 秩相關分析，計數資料的組間一致性檢驗采用 Kappa 檢驗。Kappa 值≥0.75 代表組間一致性較好；Kappa 值<0.4 代表組間一致性不夠理想；否則，組間一致性程度中等[12]。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
400 個病灶的術后復發風險分層：低危 224 個（56.0%），中危 148 個（37.0%），高危 28 個（7.0%）；術前超聲的復發風險分層：低危 111 個（27.8%），中危 270 個（67.5%），高危 19 個（4.7%）。術后復發風險分層為判斷術前超聲復發風險分層效果的金標準。本研究結果顯示，術后復發風險分層為低危的患者中，術前超聲復發風險分層的診斷符合率為 41.5%（93/224），在中危患者中為 85.1%（126/148），在高危患者中為 53.6%（15/28），總體符合率為 58.5%（234/400）。術后復發風險分層和術前超聲復發風險分層的一致性中等，Kappa 值為 0.414（P<0.01）。具體見表 1。
表1
術前超聲復發風險分層與術后復發風險分層結果
2.1 淋巴結轉移
400 例患者中有 242 例患者出現了頸部淋巴結轉移（經病理證實明確診斷），其中 52 例為頸側區淋巴結轉移。超聲術前正確診斷淋巴結轉移 103 例，漏診 139 例。139 例中，119 例為轉移數量<5 枚的中央區淋巴結轉移，16 例為轉移數量≥5 枚的中央區淋巴結轉移，且轉移淋巴結最大直徑均不超過 5 mm；4 例為頸側區單發淋巴結轉移。中央區淋巴結漏診病例占所有漏診病例的 97.1%（135/139），頸側區淋巴結超聲漏診率為 2.9%（4/139）。超聲誤診淋巴結轉移 15 例，占 158 例實際未發生淋巴結轉移患者的 9.5%，其中 10 例為中央區淋巴結轉移誤診，5 例為頸側區淋巴結轉移誤診。超聲檢查與臨床對于淋巴結轉移診斷的一致性較差，Kappa 值為 0.291（P<0.05），具體見表 2。
表2
超聲與臨床對頸部淋巴結轉移的診斷
2.2 被膜侵犯
400 例患者中，有 309 例患者出現了病灶周圍被膜侵犯（經病理證實明確診斷），其中超聲正確診斷 255 例，漏診病例 54 例，漏診率為 17.5%；超聲誤診 36 例，誤診率為 39.6%。超聲與臨床對于被膜侵犯判斷的一致性中等，Kappa 值為 0.402（P<0.05）。見表 3。
表3
超聲與臨床對病灶被膜受累的判斷
3 討論
甲狀腺疾病近年來因其發病率逐年增高引起了人們的注意，就診檢查人數也是大幅增加。在龐大的檢查人群中，如何篩選和分流甲狀腺癌及其中需要及時診治的患者是十分重要的。對甲狀腺患者進行超聲風險評估是有效的解決途徑。筆者所在醫院周潔宏等聯合多學科共建了甲狀腺惡性腫瘤綠色通道，曾對 10 787 例患者進行了風險評估，篩選出 509 例高風險患者，使得這些患者通過綠色通道就診，較常規患者相同流程縮短了 32.5 d 的就診時間，減少了非必要重復及侵入性檢查（待發表）。對甲狀腺患者的超聲風險評估內容包括：腫瘤直徑、腫瘤數目、有無被膜浸潤、頸部淋巴結轉移情況等，評估內容對后續手術治療的方式選擇也給予輔助參考。2015 年新發布的 ATA 指南[11]以及 2009 年版 ATA 指南[13]都鼓勵術前超聲評估，但 2015 年版本有一些明顯的不同，最明顯的改變在于甲狀腺癌手術方式的改變[14]：對于低危患者，初次甲狀腺手術方式推薦單側葉加峽部切除，近全切除或全切除可根據臨床風險分層和患者意向來選擇。臨床術前甲狀腺超聲評估通過對腫瘤進行更加專科和詳細的分析，對腫瘤復發風險進行初步評估，為患者提供更加專業、科學及準確的疾病知識，也為下一步手術提供更加詳盡的資料。
DTC 的相關死亡率為 0.5/10 萬左右[15]，這也意味著有很多的人，在甲狀腺術后需要進行隨訪。其中約有 30% 的患者在術后 20 年內可出現復發[16-18]，因此需要對患者進行復發風險評估。2015 年 ATA 指南對 DTC 患者術后進行高、中及低危分層，并在 2009 年的版本上進行了擴充[14]。分層標準主要根據以下幾點來衡量：腫瘤病灶的單、多發，腫瘤對周圍被膜、軟組織及血管的浸潤，腫瘤是否完整切除，腫瘤的病理學類型，淋巴結轉移數量、轉移淋巴結的直徑， BRAFV600E 基因是否突變等。本研究超聲術前判斷復發風險分層與臨床復發風險分層的標準大體保持一致。本研究結果表明，術后復發風險分層和術前超聲復發風險分層的總體一致性中等；超聲檢查正確判斷病灶的準確率為 58.5%，在低危患者中為 41.5%，在中危及高危患者中均高于 50%，其中中危病灶的正確判斷率高達 85.1%。該結果提示，超聲對于中高危復發風險人群的判斷是具有一定效果的。中高危患者的根治手術需要規范化，因為這部分患者易出現頸部淋巴結轉移，且范圍不僅僅局限于中央區，多有頸側區的受累，因此至少應該選擇實施甲狀腺全切除+頸部淋巴結清掃。術前方案的制定和淋巴結的清掃范圍主要依賴于影像學檢查，而高頻超聲為首選檢查方式。對于中高危患者，頸部淋巴結的徹底清掃可減少癌灶殘留，以達到根治目的和便于術后隨訪。超聲術前專科評估可以對頸部Ⅰ～Ⅶ區異常淋巴結進行比較準確的定位，為手術過程中淋巴結的清掃范圍及手術切口位置提供更為詳細的信息。本研究結果顯示，在 52 例發生頸側區淋巴結轉移的患者中，超聲漏診 4 例，超聲診斷頸側區淋巴結轉移的正確率為 92.3%（48/52），超聲能夠較好地提示頸側區異常淋巴結。
2015 年 ATA 指南[11]對初治 DTC 患者復發風險分層進行了更新，對淋巴結轉移、病理學亞型及分子生物學特征進行了細化，更加準確地評估腫瘤復發風險，規避了以往指南[19-20]中提及的存在任何一枚淋巴結微轉移就歸入中危組的爭議。由于超聲觀察腫瘤被膜周圍與頸部淋巴結轉移存在局限性，如被膜局灶浸潤、頸部淋巴結局灶轉移或者淋巴結轉移直徑小于 5 mm 等，都可能影響超聲對病灶復發風險的判斷。故本研究單獨將腫瘤被膜浸潤以及頸部淋巴結轉移超聲評估的確診、漏診及誤診情況與最終臨床結果進行比較。從一定程度上說，術前超聲評估甲狀腺病灶的復發風險是可行的。
根據以往的 ATA 指南、甲狀腺影像報告和數據系統（Thyroid Imaging Reporting and Data System，TI-RADS）分級標準等，可以看出，術前超聲檢查可以對甲狀腺病灶本身及周圍組織，尤其是淋巴結轉移與否進行有效判斷，診斷惡性結節的陽性預測值可達 89.6%[21]。頸部淋巴結的轉移會增加甲狀腺癌的術后復發風險，也是提示預后不良、高致死率以及二次手術風險增加的重要因素[22-24]。本研究結果卻表明，超聲檢查對于中央區淋巴結判斷具有局限性。結合本研究數據分析其原因，可以看出，對頸部淋巴結轉移數目<5 枚、轉移淋巴結直徑<5 mm 的病灶，超聲聲像圖的不典型特征不足以支持診斷淋巴結轉移。由于轉移淋巴結的超聲聲像并無明確的標準，對于典型征象如淋巴結結構異常、淋巴結內出現砂粒體等可以快速判斷，但對于非典型的轉移征象，不同的超聲醫師的判斷會出現一定的差異。因此，如何判斷淋巴結轉移及轉移與否與儀器分辨率、轉移淋巴結的位置以及操作者自身的局限性都有不可分割的關系。此外，對于甲狀腺病灶被膜侵犯的判斷，在超聲征象上也存在判斷的主觀性，不易區分包膜是否有侵出，因此易將低危風險患者劃分至中危風險，導致了低危風險組超聲評估與臨床病理學評估的一致性降低。由于現臨床手術常規對于患者進行頸部中央區淋巴結的清掃，在一定程度上降低了超聲檢查對中央區淋巴結判斷的局限性。本研究屬于初步探討階段，評估內容相對較為簡單，以上所述局限性，尤其是中央區淋巴結的判定及解讀，作為影響整體風險分層的重要因子，一致性較差，故本研究的 Kappa 值整體欠理想，但在今后的研究中將進一步優化具體分層風險細則，以期 Kappa 值達到理想狀態。
綜上，超聲檢查對于術后中、高危復發風險的人群的監控、隨訪，能夠給予較明確的參考價值。本研究討論的超聲聲像圖僅為初步探索，主要評估參數均基于常規超聲結果。而彈性超聲、超聲造影等新技術現被廣泛使用，病灶軟硬度和微循環狀況能夠給予臨床醫生更多的信息，加入新技術和新方法，多模態評估病灶及其風險，是今后我們需要進一步完善的方向。術前超聲評估復發風險分層，側重于個體化的術前評估，評估內容更加詳細、細致，更利于中高危患者術前制定規范的手術方案，有助于后續治療及平衡早期篩查復發風險，對優化隨訪計劃是有利的。但初治復發風險評估只是靜態的病情評估，患者對初始治療的反應難以反映患者術后長時間的病情狀態，具有局限性[25]。加之現有的超聲評估因報告質量參差不齊及術后風險分層的滯后性，初治風險分層只有 15%～20% 達到理想的預測結果（甲狀腺微小癌）[26]。因此規范化報告及提高術前超聲甲狀腺癌風險分層評估質量，可以為患者術前提供更為明朗及科學化的指導。
