引用本文： 黃亞運, 王海久, 張靈強, 王志鑫, 陽丹才讓, 任利, 周瀛, 樊海寧, 侯立朝. 全胰腺切除+脾切除術治療胰腺癌. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(11): 1353-1359. doi: 10.7507/1007-9424.201806076 復制
胰腺癌在消化道腫瘤中惡性程度最高，早期診斷及治療困難，預后極差，號稱“癌中之王”[1]。胰腺癌生長部位多見于胰頭，大約占 60% 以上，其次為胰體尾部，全胰腺最少，不足 10%。近年來胰腺癌的發病率在國內外均呈升高趨勢。美國癌癥協會最新統計數據[2]表明，2018 年全美胰腺癌病死率已超越乳腺癌，居惡性腫瘤相關病死率第 3 位，預計到 2030 年胰腺癌將成為美國第 2 大癌癥死亡原因[3]；而我國國家癌癥中心發布的最新數據[4]顯示，中國胰腺癌發病率上升至第 10 位，癌癥相關病死率居于第 6 位。由于胰腺癌早期診斷率低，早、中期胰腺癌治療不規范，晚期治療不積極、對預后缺乏信心，胰腺癌治療效果差，約 75% 患者在確診后 1 年內死亡，5 年生存率 5%～7%[5-8]。目前胰腺癌最主要的治療方法是 Whipple 術（經典的胰十二指腸切除術）[9]。Whipple 術后并發癥發生率較高，尤其是術后吻合口出血、胰瘺等，嚴重情況下需再次手術[8-11]。而隨著消化酶制劑的產生及對控制血糖水平的提高，全胰腺切除術在治療特殊胰腺癌中受到越來越多的重視。青海大學附屬醫院近期收治 1 例胰腺癌患者，擬行經典的胰十二指腸切除術，術中多次送病檢均提示惡性腫瘤，后改行全胰腺切除+脾切除術，術后恢復良好。現結合相關文獻探討全胰十二指腸切除術治療胰腺癌的安全性和應用價值。
1 臨床資料
1.1 病史簡介
患者，男，57 歲。因“發現胰腺占位半年余，皮膚、黃染伴瘙癢 1 周余”入青海大學附屬醫院。半年前，患者因上腹部疼痛不適曾于外院行腹部 CT 檢查提示“胰腺占位性病變”，后于青海大學附屬醫院進一步檢查未提示惡性病變而給予對癥治療后好轉。本次入院前 1 周，患者無明顯誘因出現皮膚黃染，黃疸進行性加重，伴皮膚瘙癢，伴消瘦、乏力，無腹部疼痛，無后背部放射痛，輕度惡心，無嘔吐，無反酸、呃逆，無發熱、寒戰，無腹瀉、便秘等其他不適，近半年體質量減輕約 13 kg。入院查體：皮膚黏膜及鞏膜中度黃染，腹部見紅色丘疹破潰抓痕，上腹部無明顯壓痛，無反跳痛，無肌緊張。患者入院時重度黃疸，未合并發熱及膽管炎表現，經討論及超聲探查后行經皮經肝膽囊穿刺引流術減黃，其后保肝、補液、加強營養等對癥治療。
1.2 實驗室檢查
血、尿、大便常規、凝血功能、甲胎蛋白、CA19-9、CA125、CA242、癌胚抗原（CEA）均未見異常。入院時肝功能：丙氨酸氨基轉移酶（ALT）79 U/L，門冬氨酸氨基轉移酶（AST）190 U/L，總膽紅素（TB）361 μmol/L，直接膽紅素（DB）213.1 μmol/L；經皮經肝膽囊穿刺置管術減黃3 d后復查：ALT 93 U/L，AST 77 U/L，TB 223.2 μmol/L、DB 140.8 μmol/L，堿性磷酸酶118 U/L，白蛋白31.9 g/L，余電解質、腎功能、胰腺功能指標正常，無傳染病。
1.3 影像學檢查
肝膽彩超檢查結果提示：胰腺鉤突部實性占位（圖 1a）、主胰管內徑擴張（圖 1b）、膽囊壁繼發性改變、膽囊腔內置管回聲、膽總管擴張、脾大。CT 檢查結果提示：胰腺體尾部萎縮，頭部體積增大（圖 1c、1d），結構紊亂，局部軟組織團塊狀，增強后強化不均勻，主胰管及肝內外膽管、膽總管明顯擴張，胃十二指腸動脈包繞，考慮胰頭占位；膽囊炎。MRI 檢查結果提示：與前次相比，胰腺頭部病灶范圍較前增大（圖 1e、1f），周邊滲出較前略減少，膽管系統梗阻擴張加重；胰體尾萎縮明顯，胰頭病灶，考慮占位；膽囊內置管。
1.4 術前評估
1.4.1 患者狀況評估（手術耐受性評估）
患者為中老年男性，既往高血壓病史 6 年余，最高血壓達 180/100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），現停用降壓藥，血壓控制在正常范圍。心電圖、胸片未見異常，心功能Ⅱ級，心臟彩超提示左心室射血分數為 74%；既往吸煙 20 余年，2 支/d，入院前戒煙 3 個月余；肺功能提示輕度阻塞性通氣功能障礙，通儲比為 89%，同時患者未合并糖尿病、腎功能不全等其他疾病。
1.4.2 手術可行性評估
臨床上對胰腺癌進行可切除性評估最常用的手段為 CT[12]。根據 2014 胰腺癌診治指南[13]，可切除標準為：① 無遠處轉移；② 影像學檢查顯示腸系膜上靜脈或門靜脈形態結構正常；③ 腹腔動脈干、肝動脈、腸系膜上動脈周圍脂肪境界清晰。可能切除標準為：① 無遠處轉移；② 腸系膜上靜脈或門靜脈局限受累、狹窄、扭曲或閉塞，但其遠近端正常，可切除重建；③ 腫瘤包裹胃十二指腸動脈或肝動脈局限性包裹，但未浸潤至腹腔動脈干；④ 腫瘤緊貼腸系膜上動脈，但未超過 180°。本例患者 CT 檢查示主胰管及肝內、外膽管、膽總管明顯擴張，胃十二指腸動脈包繞，未提示周圍大血管及神經侵犯，且患者 MRI 檢查未提示淋巴結、肝臟等其他器官轉移；本治療小組結合患者年齡、一般狀況、臨床癥狀、合并癥、血清學及影像學檢查結果完成診斷及鑒別診斷并評估病灶符合可能切除標準，擬行 Whipple 手術。
1.5 術前討論
侯立朝副主任醫師認為，該患者為無痛性黃疸，影像學發現胰頭部腫塊，根據患者癥狀，近期體質量下降較多，黃疸進行性加重，胰頭部明顯增大，CT 提示腫物為囊實性，雖然多次復查腫瘤指標 CA19-9 正常，但仍然考慮惡性可能大，因為 Lewis 抗原陰性的胰腺癌患者不表達 CA19-9；即使為慢性胰腺炎也為癌前病變，手術區別在于是否行淋巴結清掃，惡性腫瘤治療原則為早切除，查看是否有淋巴結轉移情況，術中探查區活檢送冰凍，若術中發現為慢性胰腺炎可做保留幽門的胰十二指腸切除術，若為惡性則行標準胰十二指腸切除術。
陽丹才讓副主任醫師認為，該患者既往無胰腺炎發作病史，血糖正常，無腹瀉，不支持慢性胰腺炎，目前該胰頭部腫塊較前有所增大，應該積極手術探查，術中行病理檢查，手術方式選擇胰十二指腸切除消化道重建術。
任利副主任醫師認為，CT 顯示胰頭腫物為囊實性，不排除乳頭狀瘤，有惡性傾向，病灶直徑>3 cm，需病理進一步明確，一般情況下經穿刺活檢陽性率低，同意術中冰凍進一步明確診斷，另病灶直徑>3 cm，有切除指征，周圍水腫嚴重，手術方式建議行標準胰十二指腸切除術，治療更徹底。
王海久主任醫師總結：患者為中老年男性，以“進行性加重黃疸，伴皮膚瘙癢”入院，現影像學資料高度考慮胰腺惡性腫瘤，患者具備手術治療條件，無禁忌證，一般情況可，經評估可耐受手術治療，為防止病情進一步惡化，同意盡快行手術治療，手術方法贊同行標準胰十二指腸切除術，術中送冰凍，根據術中快速冰凍病理結果調整具體手術方式。
2 手術步驟
經過積極的術前準備，在全身麻醉下行 Whipple 術，具體步驟如下：① 取右上腹旁正中切口暴露術野并游離出膽囊：麻醉生效后常規消毒鋪巾，取右上腹旁正中切口（圖 2a）約 20 cm（探查后改為“L”形切口，上框架拉鉤），逐層切開腹壁各層入腹，離斷肝圓韌帶，腹壁拉鉤充分顯露術野。探查肝臟、腹盆腔未見轉移；胰頭部明顯增大，整個胰腺質硬。鉗夾并提起膽囊底，逆行自膽囊床漿膜下游離膽囊，電凝止血，直至膽囊三角處（圖 2b），游離出膽囊動脈，鉗夾、切斷、近端雙重結扎。② 探查腫瘤范圍：分離肝十二指腸韌帶右側與膽囊粘連組織，行 Kocher 切口游離十二指腸第二段和胰頭，向左掀起十二指腸，分離至十二指腸水平部，探查腫塊與下腔、腹主動脈無侵犯。提起大網膜，自橫結腸附著處游離大網膜及橫結腸系膜前葉直至胰腺下緣。分離系膜根部，找到腸系膜上靜脈主干，結扎切斷 Hele 干，以避免牽拉十二指腸時該靜脈破裂出血。于肝臟附著處離斷肝胃韌帶；離斷胃右動脈，解剖出肝總動脈，清除肝總動脈旁淋巴結（No.8）并送檢，找到胃十二指腸動脈，切斷，近端雙重結扎。③ 肝十二指腸韌帶骨骼化+膽總管離斷：骨骼化肝十二指腸韌帶（圖 2c），自膽囊頸管匯入膽總管上方肝總管處橫斷膽管，近端膽道放入引流管（圖 2d、2e），避免膽汁繼續外流。④ 切斷胃體：以法蘭克曼直線切割閉合器斷胃（圖 2f），近端邊緣包埋。⑤ 建立胰后隧道、切斷胰腺：于胰腺下緣腸系膜上靜脈前方以大彎鉗小心向上分離建立胰后隧道（圖 2g），7 號絲線捆綁胰腺頭側。自曲氏韌帶下方 20 cm 處處理空腸血管后離斷，遠端殘端關閉，漿肌層包埋殘端。空腸近端自腸系膜上動靜脈后方提向右側。胰腺上下緣各縫置一針。自腸系膜上靜脈前方胰腺頸部切斷胰腺，可見胰管內流出膿性胰液，生理鹽水沖洗胰管（圖 2h）。于保留側斷面取組織送冰凍活。仔細處理腸系膜上靜脈右側各屬支，自腸系膜上動脈右側離斷十二指腸系膜，切除標本（圖 2i）。⑥ 殘余胰腺及脾臟聯合切除：充分止血，蒸餾水沖洗清潔創面，病理報告切緣陽性，向胰尾方向游離胰腺 3 cm 切除，再次取保留側胰腺切面組織送檢（圖 2j），病理報告仍考慮腫瘤。考慮患者胰腺腫瘤可能侵及全胰，向患者家屬交待病情，并建議行全胰腺+脾切除術，并詳細告知術后預后不良及終生需胰島素治療，患者家屬表示知情理解，并同意全胰腺+脾切除（圖 2k）。離斷脾周韌帶，將脾臟向右翻起，切除殘余胰腺及脾臟（圖 2l）。⑦ 清掃淋巴結：解剖出腸系膜上動脈，將腸系膜上動脈周圍神經組織向頭側剝離，行 360° 裸化，清除 No.14 淋巴結，同時清除腹腔干周圍神經結締組織，清除 No.9 淋巴結，清除 No.a2 和 No.16b1 淋巴結（圖 2m），淋巴結徹底清掃后的血管見圖 2n。⑧ 膽管-空腸端側吻合：在橫結腸系膜無血管區切開，將遠端空腸自結腸后上提，3-0 可吸收線連續行膽管空腸端側吻合（圖 2o），小圓針 1 號絲線加固縫合漿肌層。⑨ 胃-空腸端側吻合：距膽腸吻合口 60 cm 處結腸前行胃空腸側側吻合（直線切割閉合器），將胃管置入輸入攀，縫閉胃及空腸開口（圖 2p），漿肌層包埋。⑩ 腸-腸吻合：距胃腸吻合口連續縫合，吻合口約 2 cm，漿肌層包埋。間斷關閉后腹膜及橫結腸系膜戳孔處。? 空腸營養管：考慮患者術前慢性消耗，體質較差，故術中于腸腸吻合口下方 15 cm 放置空腸造瘺管并固定于腹壁，早期可行空腸營養支持。? 沖洗、置管、關腹：蒸餾水沖洗腹腔，檢查無活動性出血及膽汁漏，清點器械紗布如數，腹腔內置透明質酸鈉 20 mL，各吻合口處噴灑生物蛋白膠，于膽腸吻合口后方置引流管 1 根，刀口右側引出固定，刀口左側引出空腸造瘺管，普迪斯縫線關腹，逐層關閉切口。術畢患者送 ICU 觀察。手術順利，麻醉滿意，術中失血約 1 200 mL，術中輸注紅細胞懸液 2 U，輸血漿 190 mL，補液 2 300 mL，尿量 500 mL，標本送患者家屬目檢后送病檢。
圖2
示患者主要手術步驟圖片
a：取右上腹旁正中切口；b：解剖膽囊三角；c：肝十二指腸韌帶骨骼化；d：放置膽道引流管；e：膽總管離斷并引流膽汁；f：切斷胃體；g：建立胰后隧道后離斷胰頭；h：離斷胰腺后沖洗胰管內膿液；i：等病檢結果間隙切除胰十二指腸；j：切緣陽性，繼續離斷胰體送病檢；k：聯合切除胰尾與脾臟；l：手術大體標本；m：徹底清掃淋巴結；n：淋巴結徹底清掃后的血管；o：膽腸吻合；p：胃腸吻合
圖1
示患者術前的影像學檢查結果
a：彩超示胰腺鉤突部實性占位（白箭）；b：彩超示主胰管內徑擴張（白箭）；c（橫斷面）、d（冠狀面）：CT 示胰腺體尾部萎縮，頭部體積增大（白箭）；e（橫斷面）、f（冠狀面）：MRI 可見胰頭明顯腫大（白箭）
3 術后過程
患者術后送入重癥加強護理病房觀察，持續泵入胰島素，監測血糖，次日拔除氣管插管轉入普通病房，患者生命體征逐漸穩定，予持續胰島素泵入（2 U/h），血糖控制在 5～10 mmol/L。術后第 3 天經空腸造瘺給予糖鹽水，胰島素泵調整血糖，第 4 天經造瘺管給予腸內營養液，將胰酶腸溶膠囊（得美通）溶于腸內營養混懸液（百普力）中，每瓶 3 片，患者飲食逐漸恢復，正常進食后改為皮下注射胰島素，口服胰酶腸溶膠囊（3 次/d，每次 2 片），于術后第 25 天好轉出院。出院后每 3 個月隨訪 1 次，截至目前 3 個月患者恢復良好。術后病理結果：結合免疫組織化學及形態學符合高-中分化導管腺癌，脈管侵犯（+），神經侵犯（+） ，十二指腸乳頭部（–），胰腺切緣（–），膽管切緣（–），膽囊管（–），胃切緣（–），十二指腸切緣（–），其中腸系膜上動脈側壁纖維組織中見癌組織浸潤。送檢 No.14 淋巴結病理組織見癌結節 1 枚，其余淋巴結未見癌轉移。
4 討論
由于胰腺癌的就診時間一般滯后于早期癥狀的出現時間，且缺乏敏感性、特異性高的腫瘤標志物；同時對于早期胰腺癌患者影像學檢查的敏感性及特異性不高，難以滿足早期確診的臨床需要，使得它的早期診斷極為困難。
本例患者 CA19-9 等腫瘤指標未見明顯異常。CA19-9 是目前廣泛應用的最有價值的胰腺癌血清學腫瘤標志物，其診斷胰腺癌的敏感度為 79%～81%，特異度為 82%～90%，但其陽性多見于進展期胰腺癌，對早期小胰腺癌的診斷效能低[14]。3%～7% 的胰腺癌患者為 Lewis 抗原陰性血型結構，其不表達 CA19-9，對此檢測不到 CA19-9 水平的異常[13]。在 Lewis 抗原陰性的胰腺癌患者中會出現假陰性，故主要用于判斷胰腺癌分期、手術切除效率及檢測術后復發[15]。目前認為單獨檢測 CA19-9 并不適用于早期胰腺癌尤其是小胰腺癌的檢測及其與良性疾病的鑒別[16]。可以說，現有血清學腫瘤標志物對早期胰腺癌的診斷價值不大。但是 CA19-9 和 CA125 水平能一定程度上預測胰頭癌可切除性，提供了除影像學以外的另一種較廉價、快捷的胰腺癌可切除性的評估手段，尤其是在對于臨界可切除胰腺癌的評估可能具有重要參考價值，但是單獨應用效率較低[17-19]。
本例患者入院時存在重度黃疸。對于擬行胰十二指腸切除術的患者常合并膽管梗阻，若合并發熱、膽管炎等感染表現時建議術前行膽道引流以控制感染，以提高圍手術期安全性。但對于不合并膽管炎的患者，術前是否需要膽道引流尚存在爭議。對于嚴重黃疸患者（血清 TB>250 μmol/L）術前是否膽道引流，建議經多學科協作組討論后綜合判斷是否行術前膽道引流及合適的引流方式[20]。本例患者入院時 TB 361 μmol/L，經討論后擬行膽道穿刺術，術中彩超示肝內膽管擴張不明顯，膽囊明顯腫大，改為經皮經肝膽囊穿刺術減黃治療，穿刺后減黃效果明顯。
近年來，盡管手術技術和術后管理方面有了很大提升，但胰腺癌根治性手術切除率仍然較低，術后復發率仍較高。因此，術前對胰腺癌的可切除性進行準確的判斷尤為重要。胰腺癌胰周血管受侵、肝轉移和腹膜轉移是胰腺癌常見的不可切除的原因，其中以胰周血管受侵最常見。是否侵犯鄰近血管是術前評估胰腺癌是否可切除的最重要指標，術前同時做多層螺旋 CT 血管造影、門靜脈成像，對胰腺癌胰周主要血管侵犯的準確判斷可提供更為直接的可靠依據[12]。CT 作為診斷胰腺癌的首選方法，對胰腺癌周圍神經侵犯的診斷也具有一定的價值。但是對于腫瘤直徑≤2 cm 的胰腺癌病灶，尤其是病灶內纖維組織增多及小靜脈擴張造成病灶呈等強化或明顯強化，CT 掃描一般難以診斷[21-23]。MRI 可作為 CT 的一種重要補充檢查手段，對疾病診斷、肝轉移和預后評估有重要的指導價值。淋巴結轉移與根治性切除術后復發及轉移密切相關，是影響胰腺癌患者預后的一個獨立危險因素[24]。MRI 對診斷區域淋巴結轉移的特異度、準確度及陽性預測值明顯優于 CT，可分辨部分小轉移性淋巴結并有效排除非癌性腫大淋巴結[25]。胰腺癌最常發生的遠處轉移臟器為肝臟[26]。有文獻[27]報道 MRI 對胰腺癌肝轉移的評估優于 CT。隨著手術、血管外科、人工材料等相關學科的進一步發展，聯合血管切除的胰腺癌切除術已成為可能，腫瘤侵及門靜脈及廣泛區域性淋巴結轉移者在專科醫院已不再是手術的絕對禁忌證[28]。本例患者經術前評估符合可能切除標準，擬行手術治療。
手術切除是胰腺癌“唯一有效和可治愈”的手段，但是胰腺癌手術切除率低（20%～30%），術后復發和轉移率高（1–2 年內 80%）[29]。全胰腺切除術是指為治療胰腺疾病及壺腹部腫瘤而將胰腺全部切除的一種手術方式[30]，其手術步驟同時包括胰十二指腸切除術（Whipple 手術）和胰腺體尾部切除術時的手術要點。
在外科學發展早期，由于胰腺缺失會導致患者消化功能障礙和血糖調節失衡，全胰腺切除術在 20 世紀 80 年代前流行一段時間后逐漸被視為手術禁忌。然而，隨著控制血糖水平的提高及消化酶制劑的產生，胰腺缺失造成的嚴重后果可很大程度減輕，全胰腺切除術在治療胰腺相關疾病中的價值和意義得到重新認可[31]。由于部分胰腺腫瘤呈多灶性的生物學特征，對于施行胰腺腫瘤根治術的患者，胰腺切緣的陰性一般很難達到。有研究者[32]提出，當手術切緣的冷凍病理結果顯示陽性時，即使包括高級別瘤變，均應積極切除來獲得 R0 切除。本例患者術中發現為全胰腺癌，中途改行全胰腺切除術，以達到根治性切除。
全胰腺切除包括胰十二指腸切除+胰體尾切除術，胰腺體尾部切除加脾切除術是胰體尾切除術的經典術式，本例患者腫瘤病灶已侵犯脾靜脈而未能保留脾臟。全胰腺切除術相比于傳統胰十二指腸切除術存在諸多優點，它不僅使全胰腺癌患者徹底切除了腫瘤，降低術后復發風險，同時避免了術后胰漏及由此引起的大出血。由經驗豐富的外科醫師在掌握好適應證的基礎上應用于胰腺外科，不但是安全的，而且患者更受益。但是全胰腺切除后，消化吸收不良、腹瀉等癥狀出現的概率較其他胰腺手術明顯增多。由于胰腺外分泌功能缺失、消化系統轉路縮短、神經方面等會導致全胰腺切除后的各種消化不良及體質量減輕問題。隨著醫療技術的進步，這些術后并發癥可通過補充外源性消化酶來治療。另外，全胰腺切除術后最主要的并發癥是因缺乏胰島素引起的 1 型糖尿病，在全胰腺切除后，通過皮下注射胰島素可良好地控制血糖水平。隨著手術技術的提高及術后管理的加強，全胰腺切除將成為治療胰腺癌的一種很好的選擇，但對于該術式的應用尚需循證醫學進行大樣本隨機對照研究來權衡其利弊。
5 經驗體會及注意事項
本例胰腺癌患者，術前擬行經典 Whipple 術治療，而術中發現為全胰腺癌且侵犯脾動靜脈，遂改行聯合脾切除的全胰十二指腸切除術，術后患者生命體征恢復平穩，未發生吻合口漏及出血。通過口服胰酶制劑，患者飲食恢復尚可，血糖可經皮下胰島素注射得到控制。本次手術的經驗及體會如下：
因胰腺癌發現晚、發展快、預后差等特點，其確診后約 65% 的患者 6 個月內死亡[33]。胰腺癌根治術仍是最佳治療方案，也是唯一可能治愈性的手段。胰腺癌患者術后生存時間的長短取決于切緣是否陰性以及術后能否進行良好化療。因此，是否能達到手術切緣陰性對于患者的預后有著最直接的影響。
胰十二指腸手術操作復雜，手術時間長，術前需對患者腫瘤的可切除性做嚴格評估，術中需主刀醫師有足夠的耐心進行精細操作，充分切除胰腺前方筋膜和胰腺后方的軟組織、鉤突部與局部淋巴液回流區域的組織、區域內的神經叢及大血管間的疏松結締組織。胰周神經叢浸潤是胰腺癌特有的生物學行為，是術后復發的一大主因，胰周神經的切除往往被忽略，從而導致治療失敗，整塊切除腹膜后胰周神經組織是根治手術的重要原則之一。另外，淋巴結清掃需重點關注，其中腹主動脈旁淋巴結轉移與腫瘤大小無關，即使原發病灶較小，也可出現該處淋巴結轉移，術中應嚴格注意切除范圍、切緣及淋巴結清掃范圍，慎重且有選擇地應用血管切除和重建技術。2016 年 NCCN 胰腺癌臨床實踐指南（V1 版）強調多學科綜合治療協作組在胰腺癌診治中的價值，強調以患者為中心，提供個體化、規范化、連續性的最優診療方案。胰腺癌個體化的診療計劃包括腫瘤的診斷、可切除性評估、新輔助治療、術后輔助治療計劃等。研究[8]發現，新輔助治療后 CA19-9 和 CEA 水平顯著下降的患者往往對治療有良好的反應性，指南中提及新輔助治療可作為 CA19-9 水平很高、腫瘤體積大、區域淋巴結腫大、過高體質量和極度疼痛的可切除胰腺癌患者的選擇之一。本例患者術前 CA19-9 一直不高，經討論后綜合利弊未行相關化療。
總之，對于胰腺癌而言，單純依賴外科手術或放療、化療將不足以滿足改善患者生存質量或治愈疾病的要求，多學科聯合診治將使患者最終獲益[34]。
胰腺癌在消化道腫瘤中惡性程度最高，早期診斷及治療困難，預后極差，號稱“癌中之王”[1]。胰腺癌生長部位多見于胰頭，大約占 60% 以上，其次為胰體尾部，全胰腺最少，不足 10%。近年來胰腺癌的發病率在國內外均呈升高趨勢。美國癌癥協會最新統計數據[2]表明，2018 年全美胰腺癌病死率已超越乳腺癌，居惡性腫瘤相關病死率第 3 位，預計到 2030 年胰腺癌將成為美國第 2 大癌癥死亡原因[3]；而我國國家癌癥中心發布的最新數據[4]顯示，中國胰腺癌發病率上升至第 10 位，癌癥相關病死率居于第 6 位。由于胰腺癌早期診斷率低，早、中期胰腺癌治療不規范，晚期治療不積極、對預后缺乏信心，胰腺癌治療效果差，約 75% 患者在確診后 1 年內死亡，5 年生存率 5%～7%[5-8]。目前胰腺癌最主要的治療方法是 Whipple 術（經典的胰十二指腸切除術）[9]。Whipple 術后并發癥發生率較高，尤其是術后吻合口出血、胰瘺等，嚴重情況下需再次手術[8-11]。而隨著消化酶制劑的產生及對控制血糖水平的提高，全胰腺切除術在治療特殊胰腺癌中受到越來越多的重視。青海大學附屬醫院近期收治 1 例胰腺癌患者，擬行經典的胰十二指腸切除術，術中多次送病檢均提示惡性腫瘤，后改行全胰腺切除+脾切除術，術后恢復良好。現結合相關文獻探討全胰十二指腸切除術治療胰腺癌的安全性和應用價值。
1 臨床資料
1.1 病史簡介
患者，男，57 歲。因“發現胰腺占位半年余，皮膚、黃染伴瘙癢 1 周余”入青海大學附屬醫院。半年前，患者因上腹部疼痛不適曾于外院行腹部 CT 檢查提示“胰腺占位性病變”，后于青海大學附屬醫院進一步檢查未提示惡性病變而給予對癥治療后好轉。本次入院前 1 周，患者無明顯誘因出現皮膚黃染，黃疸進行性加重，伴皮膚瘙癢，伴消瘦、乏力，無腹部疼痛，無后背部放射痛，輕度惡心，無嘔吐，無反酸、呃逆，無發熱、寒戰，無腹瀉、便秘等其他不適，近半年體質量減輕約 13 kg。入院查體：皮膚黏膜及鞏膜中度黃染，腹部見紅色丘疹破潰抓痕，上腹部無明顯壓痛，無反跳痛，無肌緊張。患者入院時重度黃疸，未合并發熱及膽管炎表現，經討論及超聲探查后行經皮經肝膽囊穿刺引流術減黃，其后保肝、補液、加強營養等對癥治療。
1.2 實驗室檢查
血、尿、大便常規、凝血功能、甲胎蛋白、CA19-9、CA125、CA242、癌胚抗原（CEA）均未見異常。入院時肝功能：丙氨酸氨基轉移酶（ALT）79 U/L，門冬氨酸氨基轉移酶（AST）190 U/L，總膽紅素（TB）361 μmol/L，直接膽紅素（DB）213.1 μmol/L；經皮經肝膽囊穿刺置管術減黃3 d后復查：ALT 93 U/L，AST 77 U/L，TB 223.2 μmol/L、DB 140.8 μmol/L，堿性磷酸酶118 U/L，白蛋白31.9 g/L，余電解質、腎功能、胰腺功能指標正常，無傳染病。
1.3 影像學檢查
肝膽彩超檢查結果提示：胰腺鉤突部實性占位（圖 1a）、主胰管內徑擴張（圖 1b）、膽囊壁繼發性改變、膽囊腔內置管回聲、膽總管擴張、脾大。CT 檢查結果提示：胰腺體尾部萎縮，頭部體積增大（圖 1c、1d），結構紊亂，局部軟組織團塊狀，增強后強化不均勻，主胰管及肝內外膽管、膽總管明顯擴張，胃十二指腸動脈包繞，考慮胰頭占位；膽囊炎。MRI 檢查結果提示：與前次相比，胰腺頭部病灶范圍較前增大（圖 1e、1f），周邊滲出較前略減少，膽管系統梗阻擴張加重；胰體尾萎縮明顯，胰頭病灶，考慮占位；膽囊內置管。
1.4 術前評估
1.4.1 患者狀況評估（手術耐受性評估）
患者為中老年男性，既往高血壓病史 6 年余，最高血壓達 180/100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），現停用降壓藥，血壓控制在正常范圍。心電圖、胸片未見異常，心功能Ⅱ級，心臟彩超提示左心室射血分數為 74%；既往吸煙 20 余年，2 支/d，入院前戒煙 3 個月余；肺功能提示輕度阻塞性通氣功能障礙，通儲比為 89%，同時患者未合并糖尿病、腎功能不全等其他疾病。
1.4.2 手術可行性評估
臨床上對胰腺癌進行可切除性評估最常用的手段為 CT[12]。根據 2014 胰腺癌診治指南[13]，可切除標準為：① 無遠處轉移；② 影像學檢查顯示腸系膜上靜脈或門靜脈形態結構正常；③ 腹腔動脈干、肝動脈、腸系膜上動脈周圍脂肪境界清晰。可能切除標準為：① 無遠處轉移；② 腸系膜上靜脈或門靜脈局限受累、狹窄、扭曲或閉塞，但其遠近端正常，可切除重建；③ 腫瘤包裹胃十二指腸動脈或肝動脈局限性包裹，但未浸潤至腹腔動脈干；④ 腫瘤緊貼腸系膜上動脈，但未超過 180°。本例患者 CT 檢查示主胰管及肝內、外膽管、膽總管明顯擴張，胃十二指腸動脈包繞，未提示周圍大血管及神經侵犯，且患者 MRI 檢查未提示淋巴結、肝臟等其他器官轉移；本治療小組結合患者年齡、一般狀況、臨床癥狀、合并癥、血清學及影像學檢查結果完成診斷及鑒別診斷并評估病灶符合可能切除標準，擬行 Whipple 手術。
1.5 術前討論
侯立朝副主任醫師認為，該患者為無痛性黃疸，影像學發現胰頭部腫塊，根據患者癥狀，近期體質量下降較多，黃疸進行性加重，胰頭部明顯增大，CT 提示腫物為囊實性，雖然多次復查腫瘤指標 CA19-9 正常，但仍然考慮惡性可能大，因為 Lewis 抗原陰性的胰腺癌患者不表達 CA19-9；即使為慢性胰腺炎也為癌前病變，手術區別在于是否行淋巴結清掃，惡性腫瘤治療原則為早切除，查看是否有淋巴結轉移情況，術中探查區活檢送冰凍，若術中發現為慢性胰腺炎可做保留幽門的胰十二指腸切除術，若為惡性則行標準胰十二指腸切除術。
陽丹才讓副主任醫師認為，該患者既往無胰腺炎發作病史，血糖正常，無腹瀉，不支持慢性胰腺炎，目前該胰頭部腫塊較前有所增大，應該積極手術探查，術中行病理檢查，手術方式選擇胰十二指腸切除消化道重建術。
任利副主任醫師認為，CT 顯示胰頭腫物為囊實性，不排除乳頭狀瘤，有惡性傾向，病灶直徑>3 cm，需病理進一步明確，一般情況下經穿刺活檢陽性率低，同意術中冰凍進一步明確診斷，另病灶直徑>3 cm，有切除指征，周圍水腫嚴重，手術方式建議行標準胰十二指腸切除術，治療更徹底。
王海久主任醫師總結：患者為中老年男性，以“進行性加重黃疸，伴皮膚瘙癢”入院，現影像學資料高度考慮胰腺惡性腫瘤，患者具備手術治療條件，無禁忌證，一般情況可，經評估可耐受手術治療，為防止病情進一步惡化，同意盡快行手術治療，手術方法贊同行標準胰十二指腸切除術，術中送冰凍，根據術中快速冰凍病理結果調整具體手術方式。
2 手術步驟
經過積極的術前準備，在全身麻醉下行 Whipple 術，具體步驟如下：① 取右上腹旁正中切口暴露術野并游離出膽囊：麻醉生效后常規消毒鋪巾，取右上腹旁正中切口（圖 2a）約 20 cm（探查后改為“L”形切口，上框架拉鉤），逐層切開腹壁各層入腹，離斷肝圓韌帶，腹壁拉鉤充分顯露術野。探查肝臟、腹盆腔未見轉移；胰頭部明顯增大，整個胰腺質硬。鉗夾并提起膽囊底，逆行自膽囊床漿膜下游離膽囊，電凝止血，直至膽囊三角處（圖 2b），游離出膽囊動脈，鉗夾、切斷、近端雙重結扎。② 探查腫瘤范圍：分離肝十二指腸韌帶右側與膽囊粘連組織，行 Kocher 切口游離十二指腸第二段和胰頭，向左掀起十二指腸，分離至十二指腸水平部，探查腫塊與下腔、腹主動脈無侵犯。提起大網膜，自橫結腸附著處游離大網膜及橫結腸系膜前葉直至胰腺下緣。分離系膜根部，找到腸系膜上靜脈主干，結扎切斷 Hele 干，以避免牽拉十二指腸時該靜脈破裂出血。于肝臟附著處離斷肝胃韌帶；離斷胃右動脈，解剖出肝總動脈，清除肝總動脈旁淋巴結（No.8）并送檢，找到胃十二指腸動脈，切斷，近端雙重結扎。③ 肝十二指腸韌帶骨骼化+膽總管離斷：骨骼化肝十二指腸韌帶（圖 2c），自膽囊頸管匯入膽總管上方肝總管處橫斷膽管，近端膽道放入引流管（圖 2d、2e），避免膽汁繼續外流。④ 切斷胃體：以法蘭克曼直線切割閉合器斷胃（圖 2f），近端邊緣包埋。⑤ 建立胰后隧道、切斷胰腺：于胰腺下緣腸系膜上靜脈前方以大彎鉗小心向上分離建立胰后隧道（圖 2g），7 號絲線捆綁胰腺頭側。自曲氏韌帶下方 20 cm 處處理空腸血管后離斷，遠端殘端關閉，漿肌層包埋殘端。空腸近端自腸系膜上動靜脈后方提向右側。胰腺上下緣各縫置一針。自腸系膜上靜脈前方胰腺頸部切斷胰腺，可見胰管內流出膿性胰液，生理鹽水沖洗胰管（圖 2h）。于保留側斷面取組織送冰凍活。仔細處理腸系膜上靜脈右側各屬支，自腸系膜上動脈右側離斷十二指腸系膜，切除標本（圖 2i）。⑥ 殘余胰腺及脾臟聯合切除：充分止血，蒸餾水沖洗清潔創面，病理報告切緣陽性，向胰尾方向游離胰腺 3 cm 切除，再次取保留側胰腺切面組織送檢（圖 2j），病理報告仍考慮腫瘤。考慮患者胰腺腫瘤可能侵及全胰，向患者家屬交待病情，并建議行全胰腺+脾切除術，并詳細告知術后預后不良及終生需胰島素治療，患者家屬表示知情理解，并同意全胰腺+脾切除（圖 2k）。離斷脾周韌帶，將脾臟向右翻起，切除殘余胰腺及脾臟（圖 2l）。⑦ 清掃淋巴結：解剖出腸系膜上動脈，將腸系膜上動脈周圍神經組織向頭側剝離，行 360° 裸化，清除 No.14 淋巴結，同時清除腹腔干周圍神經結締組織，清除 No.9 淋巴結，清除 No.a2 和 No.16b1 淋巴結（圖 2m），淋巴結徹底清掃后的血管見圖 2n。⑧ 膽管-空腸端側吻合：在橫結腸系膜無血管區切開，將遠端空腸自結腸后上提，3-0 可吸收線連續行膽管空腸端側吻合（圖 2o），小圓針 1 號絲線加固縫合漿肌層。⑨ 胃-空腸端側吻合：距膽腸吻合口 60 cm 處結腸前行胃空腸側側吻合（直線切割閉合器），將胃管置入輸入攀，縫閉胃及空腸開口（圖 2p），漿肌層包埋。⑩ 腸-腸吻合：距胃腸吻合口連續縫合，吻合口約 2 cm，漿肌層包埋。間斷關閉后腹膜及橫結腸系膜戳孔處。? 空腸營養管：考慮患者術前慢性消耗，體質較差，故術中于腸腸吻合口下方 15 cm 放置空腸造瘺管并固定于腹壁，早期可行空腸營養支持。? 沖洗、置管、關腹：蒸餾水沖洗腹腔，檢查無活動性出血及膽汁漏，清點器械紗布如數，腹腔內置透明質酸鈉 20 mL，各吻合口處噴灑生物蛋白膠，于膽腸吻合口后方置引流管 1 根，刀口右側引出固定，刀口左側引出空腸造瘺管，普迪斯縫線關腹，逐層關閉切口。術畢患者送 ICU 觀察。手術順利，麻醉滿意，術中失血約 1 200 mL，術中輸注紅細胞懸液 2 U，輸血漿 190 mL，補液 2 300 mL，尿量 500 mL，標本送患者家屬目檢后送病檢。
圖2
示患者主要手術步驟圖片
a：取右上腹旁正中切口；b：解剖膽囊三角；c：肝十二指腸韌帶骨骼化；d：放置膽道引流管；e：膽總管離斷并引流膽汁；f：切斷胃體；g：建立胰后隧道后離斷胰頭；h：離斷胰腺后沖洗胰管內膿液；i：等病檢結果間隙切除胰十二指腸；j：切緣陽性，繼續離斷胰體送病檢；k：聯合切除胰尾與脾臟；l：手術大體標本；m：徹底清掃淋巴結；n：淋巴結徹底清掃后的血管；o：膽腸吻合；p：胃腸吻合
圖1
示患者術前的影像學檢查結果
a：彩超示胰腺鉤突部實性占位（白箭）；b：彩超示主胰管內徑擴張（白箭）；c（橫斷面）、d（冠狀面）：CT 示胰腺體尾部萎縮，頭部體積增大（白箭）；e（橫斷面）、f（冠狀面）：MRI 可見胰頭明顯腫大（白箭）
3 術后過程
患者術后送入重癥加強護理病房觀察，持續泵入胰島素，監測血糖，次日拔除氣管插管轉入普通病房，患者生命體征逐漸穩定，予持續胰島素泵入（2 U/h），血糖控制在 5～10 mmol/L。術后第 3 天經空腸造瘺給予糖鹽水，胰島素泵調整血糖，第 4 天經造瘺管給予腸內營養液，將胰酶腸溶膠囊（得美通）溶于腸內營養混懸液（百普力）中，每瓶 3 片，患者飲食逐漸恢復，正常進食后改為皮下注射胰島素，口服胰酶腸溶膠囊（3 次/d，每次 2 片），于術后第 25 天好轉出院。出院后每 3 個月隨訪 1 次，截至目前 3 個月患者恢復良好。術后病理結果：結合免疫組織化學及形態學符合高-中分化導管腺癌，脈管侵犯（+），神經侵犯（+） ，十二指腸乳頭部（–），胰腺切緣（–），膽管切緣（–），膽囊管（–），胃切緣（–），十二指腸切緣（–），其中腸系膜上動脈側壁纖維組織中見癌組織浸潤。送檢 No.14 淋巴結病理組織見癌結節 1 枚，其余淋巴結未見癌轉移。
4 討論
由于胰腺癌的就診時間一般滯后于早期癥狀的出現時間，且缺乏敏感性、特異性高的腫瘤標志物；同時對于早期胰腺癌患者影像學檢查的敏感性及特異性不高，難以滿足早期確診的臨床需要，使得它的早期診斷極為困難。
本例患者 CA19-9 等腫瘤指標未見明顯異常。CA19-9 是目前廣泛應用的最有價值的胰腺癌血清學腫瘤標志物，其診斷胰腺癌的敏感度為 79%～81%，特異度為 82%～90%，但其陽性多見于進展期胰腺癌，對早期小胰腺癌的診斷效能低[14]。3%～7% 的胰腺癌患者為 Lewis 抗原陰性血型結構，其不表達 CA19-9，對此檢測不到 CA19-9 水平的異常[13]。在 Lewis 抗原陰性的胰腺癌患者中會出現假陰性，故主要用于判斷胰腺癌分期、手術切除效率及檢測術后復發[15]。目前認為單獨檢測 CA19-9 并不適用于早期胰腺癌尤其是小胰腺癌的檢測及其與良性疾病的鑒別[16]。可以說，現有血清學腫瘤標志物對早期胰腺癌的診斷價值不大。但是 CA19-9 和 CA125 水平能一定程度上預測胰頭癌可切除性，提供了除影像學以外的另一種較廉價、快捷的胰腺癌可切除性的評估手段，尤其是在對于臨界可切除胰腺癌的評估可能具有重要參考價值，但是單獨應用效率較低[17-19]。
本例患者入院時存在重度黃疸。對于擬行胰十二指腸切除術的患者常合并膽管梗阻，若合并發熱、膽管炎等感染表現時建議術前行膽道引流以控制感染，以提高圍手術期安全性。但對于不合并膽管炎的患者，術前是否需要膽道引流尚存在爭議。對于嚴重黃疸患者（血清 TB>250 μmol/L）術前是否膽道引流，建議經多學科協作組討論后綜合判斷是否行術前膽道引流及合適的引流方式[20]。本例患者入院時 TB 361 μmol/L，經討論后擬行膽道穿刺術，術中彩超示肝內膽管擴張不明顯，膽囊明顯腫大，改為經皮經肝膽囊穿刺術減黃治療，穿刺后減黃效果明顯。
近年來，盡管手術技術和術后管理方面有了很大提升，但胰腺癌根治性手術切除率仍然較低，術后復發率仍較高。因此，術前對胰腺癌的可切除性進行準確的判斷尤為重要。胰腺癌胰周血管受侵、肝轉移和腹膜轉移是胰腺癌常見的不可切除的原因，其中以胰周血管受侵最常見。是否侵犯鄰近血管是術前評估胰腺癌是否可切除的最重要指標，術前同時做多層螺旋 CT 血管造影、門靜脈成像，對胰腺癌胰周主要血管侵犯的準確判斷可提供更為直接的可靠依據[12]。CT 作為診斷胰腺癌的首選方法，對胰腺癌周圍神經侵犯的診斷也具有一定的價值。但是對于腫瘤直徑≤2 cm 的胰腺癌病灶，尤其是病灶內纖維組織增多及小靜脈擴張造成病灶呈等強化或明顯強化，CT 掃描一般難以診斷[21-23]。MRI 可作為 CT 的一種重要補充檢查手段，對疾病診斷、肝轉移和預后評估有重要的指導價值。淋巴結轉移與根治性切除術后復發及轉移密切相關，是影響胰腺癌患者預后的一個獨立危險因素[24]。MRI 對診斷區域淋巴結轉移的特異度、準確度及陽性預測值明顯優于 CT，可分辨部分小轉移性淋巴結并有效排除非癌性腫大淋巴結[25]。胰腺癌最常發生的遠處轉移臟器為肝臟[26]。有文獻[27]報道 MRI 對胰腺癌肝轉移的評估優于 CT。隨著手術、血管外科、人工材料等相關學科的進一步發展，聯合血管切除的胰腺癌切除術已成為可能，腫瘤侵及門靜脈及廣泛區域性淋巴結轉移者在專科醫院已不再是手術的絕對禁忌證[28]。本例患者經術前評估符合可能切除標準，擬行手術治療。
手術切除是胰腺癌“唯一有效和可治愈”的手段，但是胰腺癌手術切除率低（20%～30%），術后復發和轉移率高（1–2 年內 80%）[29]。全胰腺切除術是指為治療胰腺疾病及壺腹部腫瘤而將胰腺全部切除的一種手術方式[30]，其手術步驟同時包括胰十二指腸切除術（Whipple 手術）和胰腺體尾部切除術時的手術要點。
在外科學發展早期，由于胰腺缺失會導致患者消化功能障礙和血糖調節失衡，全胰腺切除術在 20 世紀 80 年代前流行一段時間后逐漸被視為手術禁忌。然而，隨著控制血糖水平的提高及消化酶制劑的產生，胰腺缺失造成的嚴重后果可很大程度減輕，全胰腺切除術在治療胰腺相關疾病中的價值和意義得到重新認可[31]。由于部分胰腺腫瘤呈多灶性的生物學特征，對于施行胰腺腫瘤根治術的患者，胰腺切緣的陰性一般很難達到。有研究者[32]提出，當手術切緣的冷凍病理結果顯示陽性時，即使包括高級別瘤變，均應積極切除來獲得 R0 切除。本例患者術中發現為全胰腺癌，中途改行全胰腺切除術，以達到根治性切除。
全胰腺切除包括胰十二指腸切除+胰體尾切除術，胰腺體尾部切除加脾切除術是胰體尾切除術的經典術式，本例患者腫瘤病灶已侵犯脾靜脈而未能保留脾臟。全胰腺切除術相比于傳統胰十二指腸切除術存在諸多優點，它不僅使全胰腺癌患者徹底切除了腫瘤，降低術后復發風險，同時避免了術后胰漏及由此引起的大出血。由經驗豐富的外科醫師在掌握好適應證的基礎上應用于胰腺外科，不但是安全的，而且患者更受益。但是全胰腺切除后，消化吸收不良、腹瀉等癥狀出現的概率較其他胰腺手術明顯增多。由于胰腺外分泌功能缺失、消化系統轉路縮短、神經方面等會導致全胰腺切除后的各種消化不良及體質量減輕問題。隨著醫療技術的進步，這些術后并發癥可通過補充外源性消化酶來治療。另外，全胰腺切除術后最主要的并發癥是因缺乏胰島素引起的 1 型糖尿病，在全胰腺切除后，通過皮下注射胰島素可良好地控制血糖水平。隨著手術技術的提高及術后管理的加強，全胰腺切除將成為治療胰腺癌的一種很好的選擇，但對于該術式的應用尚需循證醫學進行大樣本隨機對照研究來權衡其利弊。
5 經驗體會及注意事項
本例胰腺癌患者，術前擬行經典 Whipple 術治療，而術中發現為全胰腺癌且侵犯脾動靜脈，遂改行聯合脾切除的全胰十二指腸切除術，術后患者生命體征恢復平穩，未發生吻合口漏及出血。通過口服胰酶制劑，患者飲食恢復尚可，血糖可經皮下胰島素注射得到控制。本次手術的經驗及體會如下：
因胰腺癌發現晚、發展快、預后差等特點，其確診后約 65% 的患者 6 個月內死亡[33]。胰腺癌根治術仍是最佳治療方案，也是唯一可能治愈性的手段。胰腺癌患者術后生存時間的長短取決于切緣是否陰性以及術后能否進行良好化療。因此，是否能達到手術切緣陰性對于患者的預后有著最直接的影響。
胰十二指腸手術操作復雜，手術時間長，術前需對患者腫瘤的可切除性做嚴格評估，術中需主刀醫師有足夠的耐心進行精細操作，充分切除胰腺前方筋膜和胰腺后方的軟組織、鉤突部與局部淋巴液回流區域的組織、區域內的神經叢及大血管間的疏松結締組織。胰周神經叢浸潤是胰腺癌特有的生物學行為，是術后復發的一大主因，胰周神經的切除往往被忽略，從而導致治療失敗，整塊切除腹膜后胰周神經組織是根治手術的重要原則之一。另外，淋巴結清掃需重點關注，其中腹主動脈旁淋巴結轉移與腫瘤大小無關，即使原發病灶較小，也可出現該處淋巴結轉移，術中應嚴格注意切除范圍、切緣及淋巴結清掃范圍，慎重且有選擇地應用血管切除和重建技術。2016 年 NCCN 胰腺癌臨床實踐指南（V1 版）強調多學科綜合治療協作組在胰腺癌診治中的價值，強調以患者為中心，提供個體化、規范化、連續性的最優診療方案。胰腺癌個體化的診療計劃包括腫瘤的診斷、可切除性評估、新輔助治療、術后輔助治療計劃等。研究[8]發現，新輔助治療后 CA19-9 和 CEA 水平顯著下降的患者往往對治療有良好的反應性，指南中提及新輔助治療可作為 CA19-9 水平很高、腫瘤體積大、區域淋巴結腫大、過高體質量和極度疼痛的可切除胰腺癌患者的選擇之一。本例患者術前 CA19-9 一直不高，經討論后綜合利弊未行相關化療。
總之，對于胰腺癌而言，單純依賴外科手術或放療、化療將不足以滿足改善患者生存質量或治愈疾病的要求，多學科聯合診治將使患者最終獲益[34]。
