引用本文： 張一茂, 靳曙光, 向波, 楊家印, 黃斌, 李可為, 汪俊祥. 兒童膽管缺失綜合征行肝移植術治療. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(11): 1360-1365. doi: 10.7507/1007-9424.201805086 復制
膽管缺失綜合征作為一種罕見的疾病，在臨床工作中卻容易被臨床醫生忽視，其與先天性膽道閉鎖難以鑒別。雖然先天性膽道閉鎖也主要表現為肝內外膽管阻塞并導致淤膽性肝纖維化而最終發生肝功能衰竭，但其鏡下可見增生的小膽管，不表現為膽管缺失。膽管缺失綜合征的診斷缺乏統一的標準且無相應的專家共識，其臨床表現也無特異性，多需要病理診斷。發生肝功能衰竭的膽管缺失綜合征患兒與先天性膽道閉鎖患兒一樣[1]，肝移植治療為其最終有效的治療方式[2]。筆者現通過對 1 例確診為膽管缺失綜合征患兒的診治過程進行分析，以探究其臨床診治策略。
1 臨床資料
1.1 病史簡介
患兒，男，2 歲零 6 個月，因“發現皮膚、鞏膜黃染 2+ 年”而入院。患兒曾于出生后 1 d 無明顯誘因出現皮膚、鞏膜黃染，于當地醫院行藍光治療10 d，皮膚、鞏膜黃染無明顯減退，予以保肝、退黃等對癥支持治療效果不佳，于院外考慮診斷為“先天性膽道閉鎖”，后黃疸緩慢加重。患兒 1 歲時，于外院行串聯質譜檢查提示遺傳代謝性肝病可能，MRI 提示膽管狹窄，患兒皮膚、鞏膜黃染急性進行性加重，肝功能嚴重損害，終末期肝病擬行肝移植術而多次等待肝源未果；患兒 2 歲時擬行同種異體心臟死亡器官捐獻（donation after cardiac death，DCD）肝移植手術收入四川大學華西醫院。
1.2 實驗室檢查
術前血常規：血紅蛋白（Hb）112 g/L，血小板（PLT）137×109/L，白細胞（WBC）3.77×109/L；血生化：總膽紅素（TB）108 μmol/L，直接膽紅素（DB）98.9 μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）1 391 U/L，門冬氨酸氨基轉移酶（AST）1 915 U/L，總蛋白（TP） 55 g/L，白蛋白（Alb） 46.4 g/L；凝血常規：凝血酶原時間（PT）32.7 s，國際標準化比值（INR） 2.83，活化部分凝血活酶時間（APTT）80.9 s。
1.3 影像學檢查
術前超聲檢查提示：肝硬變；脾臟長大。全腹增強 CT 檢查提示：肝臟、脾臟明顯增大，肝臟大小約 14.7 cm×9.5 cm×3.0 cm，脾臟大小約 11.7 cm×3.7 cm×2.0 cm，肝臟及脾臟增強掃描顯示灌注欠均勻，門靜脈增粗，見圖 1a和1b。
1.4 術前評估
1.4.1 患兒狀況評估
患兒 Ⅰ 度營養不良（低于標準體質量 25%）。查體：患兒全身皮膚、鞏膜黃染；腹部膨隆；肝臟肋下 3 cm 可捫及，質地較硬；脾臟肋下約 3 cm，質韌。術前予以對癥支持治療后內環境穩定，肝功能評估為 Child B 級。
1.4.2 手術可行性評估
患兒肝功能損害進行性加重，經過積極糾正后經評估，目前可以耐受肝移植手術。
1.4.3 術前討論
經肝臟外科、放射科、超聲科等多科會診后一致認為，患兒目前初步考慮為：肝代謝性疾病；終末期肝病；脾臟長大。具備肝移植手術指征，擬行同種異體 DCD 劈裂肝移植術（左外葉），并與患兒家屬充分溝通后，患兒家屬全面了解病情并同意行同種異體 DCD 劈裂肝移植術。術前給予患兒保肝、營養支持治療，小兒外科、肝臟外科、介入科等多科討論后制定手術方案。
2 手術步驟
① 麻醉后患者取仰臥位，取上腹部“人”字切口逐層入腹。② 分離肝門處粘連，解剖第 1 肝門及肝十二指腸韌帶，游離左右肝動脈并離斷備用。③ 解剖肝周韌帶及第 2 肝門，暴露肝上下腔靜脈側壁，肝上下腔靜脈套尿管備用。④ 解剖第 3 肝門，切斷肝短靜脈，斷端確切縫合止血。⑤ 阻斷門靜脈、肝上及肝下下腔靜脈，切除病肝并修剪肝靜脈，將供肝左肝靜脈與受體整形后的肝靜脈入口進行吻合。供肝門靜脈左支與受體門靜脈主干（約10 mm）進行吻合，緩慢開放受體肝上下腔靜脈、門靜脈及肝下下腔靜脈。⑥ 因受體肝固有動脈血管較細，將供肝固有動脈（約 2 mm）與受體肝總動脈（約 1.5 mm）行端-端吻合（圖 1c），供肝副肝動脈（約 1.5 mm）經大隱靜脈搭橋與供肝肝固有動脈行端-側吻合（圖 1d），開放循環后檢查供肝血供良好、膽汁分泌通暢，術中血管超聲提示動脈、門靜脈及腔靜脈吻合口均血流良好。⑦ 距 Treiz 韌帶 15 cm 離斷空腸，將空腸 Y 腸襻（約 45 cm）與供肝左肝管（約 3.5 mm）端側吻合，行 Roux-en-Y 膽腸吻合術，關閉系膜裂孔。⑧ 檢查腹腔無明顯出血，右側肝裸區及肝門安置引流管。術中所見：肝臟呈小結節樣硬化表現，明顯淤膽，肝臟體積增大（大小約 14 cm×9 cm×3 cm），膽囊體積較小（大小約 1.2 cm×1.0 cm×0.5 cm），肝外膽管直徑約 2 mm，肝固有動脈纖細（直徑約 0.5 mm），肝總動脈直徑約 1.5 mm，脾臟中度增大（大小約 11 cm×3 cm×2 cm），供肝質量約 359 g。
3 術后過程
術后患兒轉入兒童重癥監護病房進行重癥監護及生命支持，動態監測肝功能（圖 1e和1f），肝移植專科超聲每日監測移植肝情況，超聲提示肝動脈血流良好、門靜脈吻合口通暢。術后第 20 天，患兒按需喂養，肝功能及凝血功能正常，移植肝血流信號良好，他克莫司血藥濃度穩定，安排出院。術后已隨訪至 11 個月，定期復查肝功能及血管超聲，無明顯異常。
術后病理檢查結果（圖 1g和1h）提示：可見肝細胞羽毛變性，伴點灶狀壞死。Foot 及 Masson 染色示門管區纖維組織增生，可見纖維隔形成，伴炎細胞浸潤。角蛋白 7（CK7）和角蛋白 9（CK9）染色示部分門管區伴行小膽管缺失。診斷為肝內膽管缺失綜合征伴繼發性（不全分割性）膽汁淤積性肝硬變形成。
圖1
示患者術前 CT 掃描結果、術中手術情況、手術前后肝功能情況以及肝臟的病理學改變
a：術前腹部增強 CT 提示肝硬變、脾臟增大（黃箭）；b：術前腹部增強 CT 見門靜脈增粗（黃箭）；c：供肝固有動脈（黃箭）與受體肝總動脈進行吻合；d：供肝副肝動脈經大隱靜脈（黃箭）搭橋與供肝肝固有動脈行端-側吻合；e：TB 水平（1：術前；2–9：分別為術后第1–8天；10：術后第10天；11：術后第14天；12：術后第17天）；f：轉氨酶水平（1：術前；2–9：分別為術后第1–8天；10：術后第10天；11：術后第14天；12：術后第17天）；g：門管區纖維組織增生伴炎細胞浸潤（黃箭，HE ×100）；h：門管區周圍肝細胞淤膽明顯，肝細胞羽毛狀變性（黃箭，HE ×200）
4 討論
膽管缺失綜合征是由 Sherlock[3]第 1 次系統提出，它是由于不同原因引起肝內膽管炎癥，導致膽管損傷，局部或彌漫肝內膽管消失（匯管區膽管消失>50%），從而出現肝內膽汁淤積的一類臨床疾病，可由發育、免疫、血管、感染、腫瘤、藥物等多種因素引起。現針對膽管缺失綜合征的病因、診斷和治療進行討論并分析。
4.1 膽管缺失綜合征的主要病因
4.1.1 先天性和遺傳因素
① 膽管缺失綜合征最早見于嬰幼兒肝臟疾病，在胚胎發育的約第 4 周，前腸尾端腹側靠近卵黃囊蒂的內胚層增厚，繼而形成憩室樣突起，形成肝憩室；在胚胎發育至第 7 周時，肝母細胞在卵黃靜脈的毛細血管間排列形成索狀，形成原始肝臟，但此時還未出現肝內膽管；在胚胎發育至第 8 周時，與較大門靜脈分支周圍間質相接觸的肝母細胞變小，并像袖套一樣纏繞門靜脈的肝內分支，稱為膽管板[4-5]。膽管板是肝內膽管發育的始基，此時的肝母細胞已開始向膽管上皮細胞方向分化。膽管板的形成是肝內膽管發育的重要環節，它在胎兒及嬰兒兩個時期不斷重塑，而在這一過程中出現異常均可導致先天性膽管發育不良或缺失。② 引起膽管缺失綜合征的遺傳性疾病則以 Alagille 綜合征報道較多[6]。Alagille 綜合征是一種可累及多個系統的常染色體顯性疾病[6]，國外相關文獻[7]報道此病的發病率大概為 1/700 00，表現為肝臟明顯腫大，顯微鏡下大多數門管區無膽管，有時可見發育不良的膽管，多無明顯管腔，伴有明顯的淤膽現象和門管區輕度纖維化，睪丸可見間質纖維，肝內膽汁淤積而出現黃疸為其最主要的臨床表現，同時可伴發其他系統的畸形[6]。本例患兒無家族性遺傳病史，產前檢查亦無異常發現，但先天性因素仍不能排外。
4.1.2 免疫相關
免疫所致膽管系統損傷也是膽管缺失綜合征的重要發病機制，主要為針對膽管和毛細膽管細胞所致的免疫損傷，隨著病程的進展而逐漸形成膽汁淤積的表現，可見于原發性膽汁性肝硬變、自身免疫性膽管炎、原發性硬化性膽管炎、結節病等[3]。近年來，隨著器官移植的快速發展，由移植免疫所致的急慢性排斥反應累及肝臟后也可導致膽管缺失綜合征，嚴重者甚至需要進行第 2 次肝移植手術[7]。
4.1.3 缺血
肝動脈血流量減少，膽管系統缺血、缺氧致膽管上皮細胞壞死和膽管上皮細胞再生障礙，隨著病情進展最終發生膽管缺失綜合征[7]。此類膽管損傷最多見于肝移植術后的患者，其原因是，一方面肝移植術后本身肝動脈血流量減少，另一方面肝移植術后引起的免疫排斥反應可累及血管，最終導致動脈閉塞，同時供肝的缺血再灌注損傷可引起慢性排斥反應[8-9]。肝移植術后由缺血引起膽管上皮細胞損傷甚至壞死的發病率為 2%～19%，其中約 50% 需要再次行肝移植手術[8]。本例患兒術中可見肝固有動脈較細，缺血致膽管上皮細胞損傷不能排外，其原因考慮為肝固有動脈發育不良可能，因此該患兒不能排外因缺血所致膽管缺失綜合征。
4.1.4 感染
多種病原微生物的感染均可導致膽管缺失綜合征的發生，其中以新生兒病毒感染尤為多見，巨細胞病毒、梅毒、3 型呼腸孤病毒、丙肝均有相關報道[2-3]。其中以巨細胞病毒感染最為常見，其主要發病機制目前還是認為是免疫相關所致的膽管上皮細胞損害[10]。通過查閱本例患兒外院檢查記錄，無感染相關證據。
4.1.5 腫瘤
有文獻[11]報道以霍奇金淋巴瘤伴發膽管缺失綜合征的報道最為多見，其主要臨床表現為在霍奇金淋巴瘤相關癥狀的基礎上出現黃疸、皮膚瘙癢等膽汁淤積的表現，由 Hubscher 等[12]首次報道霍奇金淋巴瘤伴有肝內膽汁淤積和膽管缺失綜合征現象，隨后更多相關的病例陸續被報道[13]，其可能的發病機制為細胞免疫或淋巴細胞分泌的細胞因子導致膽管上皮細胞的損害[14]。膽管缺失綜合征可在霍奇金淋巴瘤診斷之后被發現，少數也可以膽管缺失綜合征的相關癥狀為首發表現[15]。之前國外相關研究人員[11]通過對 37 例霍奇金淋巴瘤合并膽管缺失綜合征的患者進行分析，1 年內的總體存活率及自體肝存活率分別為 43% 和 41%，65% 的患者最終死亡，其中 87% 的患者最終死于肝功能衰竭。
4.1.6 藥物
藥物引起的膽管缺失綜合征在臨床上是最多見的，現有文獻[3, 16-17]中報道可致膽管缺失綜合征的藥物多達 40 余種，即使停藥后膽管缺失綜合征仍有可能會發生。其中最為常見的為抗菌藥物及非甾體類消炎藥，可最先表現為藥物性肝損害，其發展也不盡相同，一部分可完全自愈，一部分可進行性加重，最終進展為膽管缺失綜合征[18-20]。國外研究[20]通過對 363 例藥物性肝損害患者進行隨訪，其中 26 例（7%）最終發展為膽管缺失綜合征，表現為膽汁淤積性肝炎，其中以阿莫西林和（或）克拉維酸鉀、替硝唑、中草藥、阿奇霉素為主。相關研究[21]顯示，大約 19% 的膽管缺失綜合征患者最終死于肝病。總之，藥物所致膽管缺失綜合征的發病機制相當復雜，可能為多因素共同作用的結果，需要進一步研究。
4.1.7 特發性成人肝內膽管缺乏癥
這是一種病因不明、以肝內小葉間膽管缺乏為病理學特征的慢性膽汁淤積性肝病，也為膽管缺失綜合征的病因之一，該病發病罕見，發病機制尚不清楚，1988 年由 Ludwig等[22]提出并制定了診斷標準。特發性成人肝內膽管缺乏癥的預后差異較大，無癥狀者病情多進展緩慢，組織學上膽管減少無明顯加重，預后較好；而有些患者病情進展較快，致膽汁淤積性肝硬變，多伴嚴重黃疸及難治性瘙癢[23-24]。
4.2 膽管缺失綜合征的診斷
膽管缺失綜合征是一種比較少見的疾病，臨床上主要表現為膽汁淤積的相關癥狀，其在兒童中發病率更是罕見，缺乏特異性的臨床表現，對于新生兒膽管缺失綜合征需與先天性膽道閉鎖進行鑒別，二者均可以表現為新生兒黃疸，因此在臨床上進行鑒別有一定困難。先天性膽道閉鎖為新生兒膽汁淤積最常見的原因，其特點為發生于出生后 3 個月內的部分或全部肝外膽管完全性纖維化梗阻，雖然膽道閉鎖與膽管缺失綜合征均可表現為膽汁淤積性肝硬變及肝臟纖維化，但在鏡下膽道閉鎖可見小膽管增生，而膽管缺失綜合征鏡下則為局部或彌漫性的膽管消失，因此病理檢查對于二者的鑒別尤為重要。
盡管有文獻[25]報道稱目前尚無一個特異性和敏感性的指標進行臨床鑒別，但是最近有文獻[26]報道有以肝膽亞胺二醋酸掃描為基礎的核素掃描陽性率明顯升高，使膽道閉鎖的排除率增加。
目前對于膽管缺失綜合征的診斷尚缺乏統一的標準，同時也未達成專家共識，目前主要依靠肝臟組織學檢查進行，而對于藥物所致的膽管缺失綜合征，由于一開始可能表現為藥物性肝損害，有時甚至需要行多次肝穿刺活檢才能明確診斷。在肝移植后并發的膽管缺失綜合征和特發性成人肝內膽管缺乏癥的診斷標準中都是選擇匯管區小葉間膽管至少缺失 50%，為求準確，肝組織活檢標本中應至少包括 11 個以上的匯管區，理想的狀態是不少于 20 個匯管區[27-28]。目前國內也是選擇這個標準用于各種病因引起的膽管缺失綜合征的診斷。
肝組織中 CK7 和 CK9 免疫組織化學染色檢查對診斷膽管缺失綜合征有一定的幫助，但其特異性和敏感性尚需要進一步研究[29]。
總之，對于膽管缺失綜合征的診斷尚需要更加深入的研究，以便能夠早日制定相應指南來支持臨床的診斷和治療。
4.3 膽管缺失綜合征的治療
目前，對于膽管缺失綜合征的治療主要還是針對以病因治療為主[3]，根據病因再行支持治療。
4.3.1 藥物治療
對于藥物所致的膽管缺失綜合征患者首先停用相關藥物，其他的治療方法包括利膽退黃藥物、免疫抑制劑的使用，對于肝功能衰竭的晚期患者甚至需要行肝移植手術。目前在膽管損傷后尚無有效藥物能夠促進膽管上皮細胞的再生，因此，目前的治療主要還是以緩解癥狀和支持治療為主。慢性膽汁淤積可能導致脂溶性維生素缺乏、骨質疏松、膽管炎及高脂血癥，還可以引起膽汁性肝硬化、門靜脈高壓等并發癥，尤以皮膚瘙癢為最常見的癥狀[3]。熊去氧膽酸可用于緩解多種膽汁淤積的癥狀，具有利膽、抗炎、免疫調節、抗凋亡、改變細胞信號轉導、穩定細胞等多重作用，一方面熊去氧膽酸可增加肝臟轉運蛋白的分泌，從而提高肝細胞對毒性物質的清除能力，另一方面也可以阻斷肝細胞的細胞凋亡途徑。大劑量的熊去氧膽酸可以改變膽汁的組成，使得其疏水性降低，減少肝毒性作用[3, 30]，熊去氧膽酸為目前唯一批準用于治療原發性硬化性膽管炎的藥物[3]，因此，其被廣泛應用于膽管缺失綜合征患者。此前相關病例報道提示霍奇金淋巴瘤合并膽管缺失綜合征的患者經過化療后，其膽汁淤積以及肝功能惡化可得到一定程度的緩解，甚至逆轉[31-34]，因此關于其治療主要還是以治療原發病即霍奇金淋巴瘤為主。也有國外文獻[11]報道，放療可以提高霍奇金淋巴瘤合并膽管缺失綜合征患者的自體肝生存時間。
4.3.2 免疫抑制劑治療
免疫抑制劑目前也用于多種原因所致的膽管缺失綜合征。目前有研究[2]發現，免疫抑制劑用于治療原發性膽汁性肝硬變效果欠佳，而用于治療特發性肝內膽管缺乏癥效果較好。但免疫抑制劑用于治療膽管缺失綜合征的療效評價尚需要更多的隨機對照研究來進一步證實。
4.3.3 肝移植治療
對于膽管缺失綜合征已經進展為肝硬化失代償或肝功能衰竭的患者，肝移植為最終的治療方式，在等待肝源的過程中應先行支持治療或評估行人工肝治療的指征[2]。但目前也有文獻[8]報道膽管缺失綜合征患者行肝移植術后再次出現膽管缺失綜合征的報道。肝移植術后肝血流量較少和免疫排斥反應引起膽管上皮細胞損傷者多數需再次行肝移植。
總之，膽管缺失綜合征的病因及發病機制復雜，可能為多因素共同作用的結果；與先天性膽道閉鎖難以鑒別；其治療在針對原發病病因的同時給予對癥支持治療，若已發展為終末期肝病，則肝移植為唯一有效的治療方法；術后應長期隨訪，檢測移植肝臟的血流及他克莫司血藥濃度，以防止術后再次出現膽管缺失綜合征。
膽管缺失綜合征作為一種罕見的疾病，在臨床工作中卻容易被臨床醫生忽視，其與先天性膽道閉鎖難以鑒別。雖然先天性膽道閉鎖也主要表現為肝內外膽管阻塞并導致淤膽性肝纖維化而最終發生肝功能衰竭，但其鏡下可見增生的小膽管，不表現為膽管缺失。膽管缺失綜合征的診斷缺乏統一的標準且無相應的專家共識，其臨床表現也無特異性，多需要病理診斷。發生肝功能衰竭的膽管缺失綜合征患兒與先天性膽道閉鎖患兒一樣[1]，肝移植治療為其最終有效的治療方式[2]。筆者現通過對 1 例確診為膽管缺失綜合征患兒的診治過程進行分析，以探究其臨床診治策略。
1 臨床資料
1.1 病史簡介
患兒，男，2 歲零 6 個月，因“發現皮膚、鞏膜黃染 2+ 年”而入院。患兒曾于出生后 1 d 無明顯誘因出現皮膚、鞏膜黃染，于當地醫院行藍光治療10 d，皮膚、鞏膜黃染無明顯減退，予以保肝、退黃等對癥支持治療效果不佳，于院外考慮診斷為“先天性膽道閉鎖”，后黃疸緩慢加重。患兒 1 歲時，于外院行串聯質譜檢查提示遺傳代謝性肝病可能，MRI 提示膽管狹窄，患兒皮膚、鞏膜黃染急性進行性加重，肝功能嚴重損害，終末期肝病擬行肝移植術而多次等待肝源未果；患兒 2 歲時擬行同種異體心臟死亡器官捐獻（donation after cardiac death，DCD）肝移植手術收入四川大學華西醫院。
1.2 實驗室檢查
術前血常規：血紅蛋白（Hb）112 g/L，血小板（PLT）137×109/L，白細胞（WBC）3.77×109/L；血生化：總膽紅素（TB）108 μmol/L，直接膽紅素（DB）98.9 μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）1 391 U/L，門冬氨酸氨基轉移酶（AST）1 915 U/L，總蛋白（TP） 55 g/L，白蛋白（Alb） 46.4 g/L；凝血常規：凝血酶原時間（PT）32.7 s，國際標準化比值（INR） 2.83，活化部分凝血活酶時間（APTT）80.9 s。
1.3 影像學檢查
術前超聲檢查提示：肝硬變；脾臟長大。全腹增強 CT 檢查提示：肝臟、脾臟明顯增大，肝臟大小約 14.7 cm×9.5 cm×3.0 cm，脾臟大小約 11.7 cm×3.7 cm×2.0 cm，肝臟及脾臟增強掃描顯示灌注欠均勻，門靜脈增粗，見圖 1a和1b。
1.4 術前評估
1.4.1 患兒狀況評估
患兒 Ⅰ 度營養不良（低于標準體質量 25%）。查體：患兒全身皮膚、鞏膜黃染；腹部膨隆；肝臟肋下 3 cm 可捫及，質地較硬；脾臟肋下約 3 cm，質韌。術前予以對癥支持治療后內環境穩定，肝功能評估為 Child B 級。
1.4.2 手術可行性評估
患兒肝功能損害進行性加重，經過積極糾正后經評估，目前可以耐受肝移植手術。
1.4.3 術前討論
經肝臟外科、放射科、超聲科等多科會診后一致認為，患兒目前初步考慮為：肝代謝性疾病；終末期肝病；脾臟長大。具備肝移植手術指征，擬行同種異體 DCD 劈裂肝移植術（左外葉），并與患兒家屬充分溝通后，患兒家屬全面了解病情并同意行同種異體 DCD 劈裂肝移植術。術前給予患兒保肝、營養支持治療，小兒外科、肝臟外科、介入科等多科討論后制定手術方案。
2 手術步驟
① 麻醉后患者取仰臥位，取上腹部“人”字切口逐層入腹。② 分離肝門處粘連，解剖第 1 肝門及肝十二指腸韌帶，游離左右肝動脈并離斷備用。③ 解剖肝周韌帶及第 2 肝門，暴露肝上下腔靜脈側壁，肝上下腔靜脈套尿管備用。④ 解剖第 3 肝門，切斷肝短靜脈，斷端確切縫合止血。⑤ 阻斷門靜脈、肝上及肝下下腔靜脈，切除病肝并修剪肝靜脈，將供肝左肝靜脈與受體整形后的肝靜脈入口進行吻合。供肝門靜脈左支與受體門靜脈主干（約10 mm）進行吻合，緩慢開放受體肝上下腔靜脈、門靜脈及肝下下腔靜脈。⑥ 因受體肝固有動脈血管較細，將供肝固有動脈（約 2 mm）與受體肝總動脈（約 1.5 mm）行端-端吻合（圖 1c），供肝副肝動脈（約 1.5 mm）經大隱靜脈搭橋與供肝肝固有動脈行端-側吻合（圖 1d），開放循環后檢查供肝血供良好、膽汁分泌通暢，術中血管超聲提示動脈、門靜脈及腔靜脈吻合口均血流良好。⑦ 距 Treiz 韌帶 15 cm 離斷空腸，將空腸 Y 腸襻（約 45 cm）與供肝左肝管（約 3.5 mm）端側吻合，行 Roux-en-Y 膽腸吻合術，關閉系膜裂孔。⑧ 檢查腹腔無明顯出血，右側肝裸區及肝門安置引流管。術中所見：肝臟呈小結節樣硬化表現，明顯淤膽，肝臟體積增大（大小約 14 cm×9 cm×3 cm），膽囊體積較小（大小約 1.2 cm×1.0 cm×0.5 cm），肝外膽管直徑約 2 mm，肝固有動脈纖細（直徑約 0.5 mm），肝總動脈直徑約 1.5 mm，脾臟中度增大（大小約 11 cm×3 cm×2 cm），供肝質量約 359 g。
3 術后過程
術后患兒轉入兒童重癥監護病房進行重癥監護及生命支持，動態監測肝功能（圖 1e和1f），肝移植專科超聲每日監測移植肝情況，超聲提示肝動脈血流良好、門靜脈吻合口通暢。術后第 20 天，患兒按需喂養，肝功能及凝血功能正常，移植肝血流信號良好，他克莫司血藥濃度穩定，安排出院。術后已隨訪至 11 個月，定期復查肝功能及血管超聲，無明顯異常。
術后病理檢查結果（圖 1g和1h）提示：可見肝細胞羽毛變性，伴點灶狀壞死。Foot 及 Masson 染色示門管區纖維組織增生，可見纖維隔形成，伴炎細胞浸潤。角蛋白 7（CK7）和角蛋白 9（CK9）染色示部分門管區伴行小膽管缺失。診斷為肝內膽管缺失綜合征伴繼發性（不全分割性）膽汁淤積性肝硬變形成。
圖1
示患者術前 CT 掃描結果、術中手術情況、手術前后肝功能情況以及肝臟的病理學改變
a：術前腹部增強 CT 提示肝硬變、脾臟增大（黃箭）；b：術前腹部增強 CT 見門靜脈增粗（黃箭）；c：供肝固有動脈（黃箭）與受體肝總動脈進行吻合；d：供肝副肝動脈經大隱靜脈（黃箭）搭橋與供肝肝固有動脈行端-側吻合；e：TB 水平（1：術前；2–9：分別為術后第1–8天；10：術后第10天；11：術后第14天；12：術后第17天）；f：轉氨酶水平（1：術前；2–9：分別為術后第1–8天；10：術后第10天；11：術后第14天；12：術后第17天）；g：門管區纖維組織增生伴炎細胞浸潤（黃箭，HE ×100）；h：門管區周圍肝細胞淤膽明顯，肝細胞羽毛狀變性（黃箭，HE ×200）
4 討論
膽管缺失綜合征是由 Sherlock[3]第 1 次系統提出，它是由于不同原因引起肝內膽管炎癥，導致膽管損傷，局部或彌漫肝內膽管消失（匯管區膽管消失>50%），從而出現肝內膽汁淤積的一類臨床疾病，可由發育、免疫、血管、感染、腫瘤、藥物等多種因素引起。現針對膽管缺失綜合征的病因、診斷和治療進行討論并分析。
4.1 膽管缺失綜合征的主要病因
4.1.1 先天性和遺傳因素
① 膽管缺失綜合征最早見于嬰幼兒肝臟疾病，在胚胎發育的約第 4 周，前腸尾端腹側靠近卵黃囊蒂的內胚層增厚，繼而形成憩室樣突起，形成肝憩室；在胚胎發育至第 7 周時，肝母細胞在卵黃靜脈的毛細血管間排列形成索狀，形成原始肝臟，但此時還未出現肝內膽管；在胚胎發育至第 8 周時，與較大門靜脈分支周圍間質相接觸的肝母細胞變小，并像袖套一樣纏繞門靜脈的肝內分支，稱為膽管板[4-5]。膽管板是肝內膽管發育的始基，此時的肝母細胞已開始向膽管上皮細胞方向分化。膽管板的形成是肝內膽管發育的重要環節，它在胎兒及嬰兒兩個時期不斷重塑，而在這一過程中出現異常均可導致先天性膽管發育不良或缺失。② 引起膽管缺失綜合征的遺傳性疾病則以 Alagille 綜合征報道較多[6]。Alagille 綜合征是一種可累及多個系統的常染色體顯性疾病[6]，國外相關文獻[7]報道此病的發病率大概為 1/700 00，表現為肝臟明顯腫大，顯微鏡下大多數門管區無膽管，有時可見發育不良的膽管，多無明顯管腔，伴有明顯的淤膽現象和門管區輕度纖維化，睪丸可見間質纖維，肝內膽汁淤積而出現黃疸為其最主要的臨床表現，同時可伴發其他系統的畸形[6]。本例患兒無家族性遺傳病史，產前檢查亦無異常發現，但先天性因素仍不能排外。
4.1.2 免疫相關
免疫所致膽管系統損傷也是膽管缺失綜合征的重要發病機制，主要為針對膽管和毛細膽管細胞所致的免疫損傷，隨著病程的進展而逐漸形成膽汁淤積的表現，可見于原發性膽汁性肝硬變、自身免疫性膽管炎、原發性硬化性膽管炎、結節病等[3]。近年來，隨著器官移植的快速發展，由移植免疫所致的急慢性排斥反應累及肝臟后也可導致膽管缺失綜合征，嚴重者甚至需要進行第 2 次肝移植手術[7]。
4.1.3 缺血
肝動脈血流量減少，膽管系統缺血、缺氧致膽管上皮細胞壞死和膽管上皮細胞再生障礙，隨著病情進展最終發生膽管缺失綜合征[7]。此類膽管損傷最多見于肝移植術后的患者，其原因是，一方面肝移植術后本身肝動脈血流量減少，另一方面肝移植術后引起的免疫排斥反應可累及血管，最終導致動脈閉塞，同時供肝的缺血再灌注損傷可引起慢性排斥反應[8-9]。肝移植術后由缺血引起膽管上皮細胞損傷甚至壞死的發病率為 2%～19%，其中約 50% 需要再次行肝移植手術[8]。本例患兒術中可見肝固有動脈較細，缺血致膽管上皮細胞損傷不能排外，其原因考慮為肝固有動脈發育不良可能，因此該患兒不能排外因缺血所致膽管缺失綜合征。
4.1.4 感染
多種病原微生物的感染均可導致膽管缺失綜合征的發生，其中以新生兒病毒感染尤為多見，巨細胞病毒、梅毒、3 型呼腸孤病毒、丙肝均有相關報道[2-3]。其中以巨細胞病毒感染最為常見，其主要發病機制目前還是認為是免疫相關所致的膽管上皮細胞損害[10]。通過查閱本例患兒外院檢查記錄，無感染相關證據。
4.1.5 腫瘤
有文獻[11]報道以霍奇金淋巴瘤伴發膽管缺失綜合征的報道最為多見，其主要臨床表現為在霍奇金淋巴瘤相關癥狀的基礎上出現黃疸、皮膚瘙癢等膽汁淤積的表現，由 Hubscher 等[12]首次報道霍奇金淋巴瘤伴有肝內膽汁淤積和膽管缺失綜合征現象，隨后更多相關的病例陸續被報道[13]，其可能的發病機制為細胞免疫或淋巴細胞分泌的細胞因子導致膽管上皮細胞的損害[14]。膽管缺失綜合征可在霍奇金淋巴瘤診斷之后被發現，少數也可以膽管缺失綜合征的相關癥狀為首發表現[15]。之前國外相關研究人員[11]通過對 37 例霍奇金淋巴瘤合并膽管缺失綜合征的患者進行分析，1 年內的總體存活率及自體肝存活率分別為 43% 和 41%，65% 的患者最終死亡，其中 87% 的患者最終死于肝功能衰竭。
4.1.6 藥物
藥物引起的膽管缺失綜合征在臨床上是最多見的，現有文獻[3, 16-17]中報道可致膽管缺失綜合征的藥物多達 40 余種，即使停藥后膽管缺失綜合征仍有可能會發生。其中最為常見的為抗菌藥物及非甾體類消炎藥，可最先表現為藥物性肝損害，其發展也不盡相同，一部分可完全自愈，一部分可進行性加重，最終進展為膽管缺失綜合征[18-20]。國外研究[20]通過對 363 例藥物性肝損害患者進行隨訪，其中 26 例（7%）最終發展為膽管缺失綜合征，表現為膽汁淤積性肝炎，其中以阿莫西林和（或）克拉維酸鉀、替硝唑、中草藥、阿奇霉素為主。相關研究[21]顯示，大約 19% 的膽管缺失綜合征患者最終死于肝病。總之，藥物所致膽管缺失綜合征的發病機制相當復雜，可能為多因素共同作用的結果，需要進一步研究。
4.1.7 特發性成人肝內膽管缺乏癥
這是一種病因不明、以肝內小葉間膽管缺乏為病理學特征的慢性膽汁淤積性肝病，也為膽管缺失綜合征的病因之一，該病發病罕見，發病機制尚不清楚，1988 年由 Ludwig等[22]提出并制定了診斷標準。特發性成人肝內膽管缺乏癥的預后差異較大，無癥狀者病情多進展緩慢，組織學上膽管減少無明顯加重，預后較好；而有些患者病情進展較快，致膽汁淤積性肝硬變，多伴嚴重黃疸及難治性瘙癢[23-24]。
4.2 膽管缺失綜合征的診斷
膽管缺失綜合征是一種比較少見的疾病，臨床上主要表現為膽汁淤積的相關癥狀，其在兒童中發病率更是罕見，缺乏特異性的臨床表現，對于新生兒膽管缺失綜合征需與先天性膽道閉鎖進行鑒別，二者均可以表現為新生兒黃疸，因此在臨床上進行鑒別有一定困難。先天性膽道閉鎖為新生兒膽汁淤積最常見的原因，其特點為發生于出生后 3 個月內的部分或全部肝外膽管完全性纖維化梗阻，雖然膽道閉鎖與膽管缺失綜合征均可表現為膽汁淤積性肝硬變及肝臟纖維化，但在鏡下膽道閉鎖可見小膽管增生，而膽管缺失綜合征鏡下則為局部或彌漫性的膽管消失，因此病理檢查對于二者的鑒別尤為重要。
盡管有文獻[25]報道稱目前尚無一個特異性和敏感性的指標進行臨床鑒別，但是最近有文獻[26]報道有以肝膽亞胺二醋酸掃描為基礎的核素掃描陽性率明顯升高，使膽道閉鎖的排除率增加。
目前對于膽管缺失綜合征的診斷尚缺乏統一的標準，同時也未達成專家共識，目前主要依靠肝臟組織學檢查進行，而對于藥物所致的膽管缺失綜合征，由于一開始可能表現為藥物性肝損害，有時甚至需要行多次肝穿刺活檢才能明確診斷。在肝移植后并發的膽管缺失綜合征和特發性成人肝內膽管缺乏癥的診斷標準中都是選擇匯管區小葉間膽管至少缺失 50%，為求準確，肝組織活檢標本中應至少包括 11 個以上的匯管區，理想的狀態是不少于 20 個匯管區[27-28]。目前國內也是選擇這個標準用于各種病因引起的膽管缺失綜合征的診斷。
肝組織中 CK7 和 CK9 免疫組織化學染色檢查對診斷膽管缺失綜合征有一定的幫助，但其特異性和敏感性尚需要進一步研究[29]。
總之，對于膽管缺失綜合征的診斷尚需要更加深入的研究，以便能夠早日制定相應指南來支持臨床的診斷和治療。
4.3 膽管缺失綜合征的治療
目前，對于膽管缺失綜合征的治療主要還是針對以病因治療為主[3]，根據病因再行支持治療。
4.3.1 藥物治療
對于藥物所致的膽管缺失綜合征患者首先停用相關藥物，其他的治療方法包括利膽退黃藥物、免疫抑制劑的使用，對于肝功能衰竭的晚期患者甚至需要行肝移植手術。目前在膽管損傷后尚無有效藥物能夠促進膽管上皮細胞的再生，因此，目前的治療主要還是以緩解癥狀和支持治療為主。慢性膽汁淤積可能導致脂溶性維生素缺乏、骨質疏松、膽管炎及高脂血癥，還可以引起膽汁性肝硬化、門靜脈高壓等并發癥，尤以皮膚瘙癢為最常見的癥狀[3]。熊去氧膽酸可用于緩解多種膽汁淤積的癥狀，具有利膽、抗炎、免疫調節、抗凋亡、改變細胞信號轉導、穩定細胞等多重作用，一方面熊去氧膽酸可增加肝臟轉運蛋白的分泌，從而提高肝細胞對毒性物質的清除能力，另一方面也可以阻斷肝細胞的細胞凋亡途徑。大劑量的熊去氧膽酸可以改變膽汁的組成，使得其疏水性降低，減少肝毒性作用[3, 30]，熊去氧膽酸為目前唯一批準用于治療原發性硬化性膽管炎的藥物[3]，因此，其被廣泛應用于膽管缺失綜合征患者。此前相關病例報道提示霍奇金淋巴瘤合并膽管缺失綜合征的患者經過化療后，其膽汁淤積以及肝功能惡化可得到一定程度的緩解，甚至逆轉[31-34]，因此關于其治療主要還是以治療原發病即霍奇金淋巴瘤為主。也有國外文獻[11]報道，放療可以提高霍奇金淋巴瘤合并膽管缺失綜合征患者的自體肝生存時間。
4.3.2 免疫抑制劑治療
免疫抑制劑目前也用于多種原因所致的膽管缺失綜合征。目前有研究[2]發現，免疫抑制劑用于治療原發性膽汁性肝硬變效果欠佳，而用于治療特發性肝內膽管缺乏癥效果較好。但免疫抑制劑用于治療膽管缺失綜合征的療效評價尚需要更多的隨機對照研究來進一步證實。
4.3.3 肝移植治療
對于膽管缺失綜合征已經進展為肝硬化失代償或肝功能衰竭的患者，肝移植為最終的治療方式，在等待肝源的過程中應先行支持治療或評估行人工肝治療的指征[2]。但目前也有文獻[8]報道膽管缺失綜合征患者行肝移植術后再次出現膽管缺失綜合征的報道。肝移植術后肝血流量較少和免疫排斥反應引起膽管上皮細胞損傷者多數需再次行肝移植。
總之，膽管缺失綜合征的病因及發病機制復雜，可能為多因素共同作用的結果；與先天性膽道閉鎖難以鑒別；其治療在針對原發病病因的同時給予對癥支持治療，若已發展為終末期肝病，則肝移植為唯一有效的治療方法；術后應長期隨訪，檢測移植肝臟的血流及他克莫司血藥濃度，以防止術后再次出現膽管缺失綜合征。
