引用本文： 張韻, 黃子星, 宋彬. 肝細胞癌生物免疫治療的影像學評價現狀. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(7): 867-872. doi: 10.7507/1007-9424.201806043 復制
肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球發病率最高的惡性腫瘤之一。中國為 HCC 高發國家，據 Globocan 2012 統計數據[1]顯示，中國新發 HCC 病例近 40 萬例，約占全球的 50% 以上。2018 年 1 月中國國家癌癥登記中心（National Central Cancer Registry of China，NCCRC）更新了 2014 年全國癌癥數據，2014 年我國新發 HCC 病例約 36 萬例，死亡患者高達 31 萬，僅次于死亡率最高的肺癌[2]。由于早期 HCC 幾乎無任何癥狀，多數患者一旦就診則多為中晚期。采用肝切除或肝移植、局部治療或靶向藥物治療已不能達到治愈的目的。目前也有研究者們采用以手術治療為主而非手術治療為輔的聯合方式治療，其已成為了提高中晚期 HCC 患者生存率的一種新途徑[3-4]。然而，臨床資料[5]表明，盡管手術及放化療聯合治療能在一定程度上緩解 HCC 患者的疾病進展，但是大部分患者最終仍面臨較高的復發率及死亡率。因此，對于 HCC 患者而言，仍迫切需要探尋其他更有效的治療手段。
近年來，癌癥治療領域出現的免疫治療具有無創、特異度高、療效好等特點，其已逐步占據重要的地位。 免疫治療作為一種新興的生物治療手段已逐步成為未來 HCC 診斷與治療的研究熱點，影像學檢查可提供及時及客觀的療效反饋，對患者治療方案的篩選和生存預后的判斷至關重要。筆者綜述了目前國內外有關 HCC 免疫治療療效評估的影像學檢查手段及評價標準，分析并總結現有影像學技術的優缺點和局限性，以期使更多功能影像學指標得到完善和發展，為腫瘤患者藥物治療評價和臨床決策提供有力證據。
1 HCC 的免疫治療
免疫治療屬于生物治療的一種，其核心是動員機體自身免疫系統殺死腫瘤細胞、操縱免疫系統組成部分和基因工程調動患者體內 T 淋巴細胞，從而起到主動識別和攻擊腫瘤的作用[6]。目前，國內外關于生物免疫治療的手段主要包括免疫檢查點療法、腫瘤疫苗療法、過繼細胞免疫治療及細胞因子治療，其中免疫檢查點療法占據了主要地位。
免疫檢查點的本質是免疫抑制性分子，能夠在一定程度上控制體內免疫反應的強度，避免正常組織受到損傷和破壞。程序性細胞蛋白 1（PD-1）及其配體（PD-L1）和細胞毒 T 淋巴細胞相關抗原 4（CTLA-4）是目前研究相對成熟的免疫檢查點[6]。
免疫檢查點療法就是通過共抑制或共刺激信號等一系列途徑來調節 T 淋巴細胞活性來提高抗腫瘤免疫反應的治療方法。2017 年美國臨床腫瘤協會年會發布了一組有關 PD-1 免疫阻斷劑聯合 CTLA-4 阻斷劑治療 HCC 的臨床數據[7]，結果顯示，40 例 HCC 患者對其治療后的腫瘤緩解率為 20%，在無肝炎感染的 HCC 患者中其緩解率高達 40%。此外，由于放化療治療能夠提高腫瘤細胞的免疫原性和對效應細胞殺傷的敏感度。因此，免疫治療或聯合傳統放化療的治療手段或可成為 HCC 治療的一種重要手段。
2 HCC 免疫治療的影像學評價技術及指標
目前關于 HCC 免疫治療后療效評價的影像學技術主要包括計算機斷層掃描（CT）、核磁共振成像（MRI）、正電子發射計算機斷層成像（positron emission computed tomography，PET）-CT 和超聲檢查，不同的影像學檢查手段具有不同的影像學評價指標，對于指導 HCC 患者免疫治療具有重要意義。
2.1 CT
CT 在腫瘤定位和定性診斷、評估治療后反應、隨訪監測腫瘤進展等方面有著重要的價值[8-9]。
CT 掃描評估 HCC 免疫治療常用腫瘤大小、數量、強化程度及有無復發和轉移來評價。Chen 等[10]對索拉非尼耐藥的 HCC 患者行磷酸化的細胞外調節蛋白激酶（pERK）激活 PD-1 免疫檢查點治療，CT 檢查顯示，pERK 強表達的 HCC 患者在治療后腫瘤體積縮小明顯，而 pERK 弱表達的 HCC 患者腫瘤大小沒有明顯變化，結果提示，CT 檢查可以很好地評估 HCC 免疫治療后腫瘤大小的變化，免疫治療對索拉非尼耐藥的 pERK 強表達的 HCC 患者效果較好。
Sawada 等[11]團隊的一項 2 期臨床試驗報道了1 例索拉非尼耐藥的 HCC 患者在接種血清磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3（glypcian-3，GPC-3）衍生肽疫苗后腫瘤組織的病理學變化，研究者在患者第 2 次接種 GPC-3 衍生肽疫苗后對其進行增強 CT 掃描，CT 檢查結果顯示，在 HCC 腫瘤實質內出現大面積低密度無強化區，提示腫瘤細胞的壞死，證實了 GPC-3 衍生肽疫苗對索拉非尼耐藥的 HCC 患者具有良好的治療效果，腫瘤實質內無強化低密度區能夠反映腫瘤早期的治療效果，可作為評估腫瘤疫苗對 HCC 治療效果的早期預測指標。
另外，Cui 等[12]研究還指出，射頻消融治療聯合免疫細胞治療 HCC 安全及有效，研究者在 HCC 患者射頻消融治療前后分別行增強 CT 掃描，結果顯示，經射頻消融治療后原明顯強化的 HCC 腫瘤病灶此時未見強化，提示經射頻消融治療后未見腫瘤殘留病變，在此基礎上進行免疫細胞治療可有效延長 HCC 患者的無進展生存期。
CT 掃描作為一種方便及快捷的檢測技術，可準確測量 HCC 免疫治療前后腫瘤大小變化，判斷腫瘤細胞有無壞死或殘留病變，是目前用于 HCC 免疫治療療效評價最常用的一種手段。
2.2 MRI
MRI 多參數及多序列的成像特點使其能在 HCC 療效評估方面提供更豐富的信息[9, 13]。
多項研究[14-17]已證實，MRI 在 HCC 的發現和定性診斷方面相較 CT 而言具有更高的靈敏度和特異度，尤其是對于小 HCC 的診斷，CT 的靈敏度為 47%，而 MRI 則高達 84%[18-19]。同時，MRI 具有極高的空間軟組織分辨率，在顯示腫瘤成分判斷有無細胞壞死方面較 CT 更為敏感，可作為短期內預測腫瘤治療反應的手段。Maataoui 等[19]的一項動物實驗中，對小鼠 HCC 模型實施經動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）聯合免疫治療，使用動態增強 MRI 掃描分別測量 HCC 治療前后的體積（V1、V2），計算腫瘤生長速率比（V2/V1），結果顯示，TACE 聯合免疫治療后腫瘤病灶體積未見縮小反而有所增大，但病灶由較均一的長 T1、長 T2 信號變為周圍高信號、中心低信號邊緣模糊的腫塊，提示瘤內成分已發生改變；同時，聯合免疫治療后腫瘤平均生長速率比從 9.14 降至 4.01，提示 TACE 聯合免疫治療能夠顯著延緩腫瘤生長速度，明顯改善腫瘤患者的預后，同時也說明 MRI 評估瘤內信號改變和腫瘤體積比是預測 HCC 免疫治療早期效果的有力手段。
與 CT 技術相比，MRI 提供了較好的軟組織對比、空間和時間分辨率，能夠在腫瘤大小發生變化之前盡早監測腫瘤成分的變化，同時對腫瘤復發、遠處淋巴結和器官轉移灶的診斷較 CT 更為敏感。
2.3 超聲
超聲技術的優勢是可探測器官血流變化，目前其已被較多地運用于腫瘤的療效評估，尤其是對于腫瘤靶向治療的評估，然而其在 HCC 免疫治療評估方面的研究還較少。
El Ansary 等[20]在對樹突狀細胞治療中晚期 HCC 效果的研究中，將腫瘤的超聲回聲變化作為評價樹突狀細胞疫苗對 HCC 治療效果的指標，研究者分別在治療前、治療后 3 和 6 個月對 HCC 腫瘤組織進行超聲檢查，對比治療前后腫瘤病灶個數、腫瘤大小及微血管侵犯數量，結果顯示，聯合樹突狀細胞治療后，腫瘤大小沒有明顯變化，部分多發性病灶數量有所減少，腫瘤微血管侵犯程度能夠基本控制，患者的生存期得以延長。Marinelli 等[21]將免疫治療聯合 TACE 或抗血管生成靶向治療，通過超聲檢查對比治療前后瘤體血管生成變化來預測 HCC 的治療效果，研究者在肝細胞癌的小鼠模型中模擬不同的抗血管生成治療（短暫或最終治療停止）的應用條件下的腫瘤反應，使用血管內皮生長因子受體 2 型靶向對比增強超聲檢查分別在 0、5、9、11 及 13 d 進行超聲血管造影以評估腫瘤的血供，結果顯示，抗血管生成治療的短暫中斷并不妨礙腫瘤反應的恢復，抗血管生成治療逃逸途徑的發展與腫瘤侵襲性增強有關。
超聲檢查依賴性強，可重復性較差，在探測腫瘤大小及形態變化方面遠遠不及 CT 和 MRI 直觀，但對于腫瘤血供的變化卻具有極高的敏感性。目前，超聲檢查在評價 HCC 靶向治療及射頻消融治療療效方面已占據重要地位，而在 HCC 免疫治療療效評價方面還需進一步挖掘并研究。
2.4 PET-CT
早在 2009 年，Wahl 等[22]就提出將 PET 作為實體瘤療效評價的重要手段。經查閱文獻發現，目前已有部分病例報道和小樣本研究[23-24]證實了氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）PET 評價腫瘤免疫治療反應存在一定價值。
Song 等[25]研究發現，HCC 組織對18F-FDG 的攝取主要基于腫瘤負荷的增加，包括腫瘤增大或數目增多，該研究結果提示，18F-FDG PET/CT 可作為提前預測 HCC 治療反應的影像手段之一。另外，Torizuka 等[26]的研究結果還發現，活的腫瘤組織的 FDG 攝取會遠遠高于發生壞死的腫瘤組織。以上研究結果提示，FDG-PET/CT 可以用于診斷免疫治療后 HCC 腫瘤細胞的壞死、預測其治療反應及評價 HCC 進展和復發情況。
然而有更多研究[27-29]證實，FDG-PET/CT 對診斷原發性 HCC 的敏感性并不高，尤其是對于小 HCC 的診斷。因此，目前有關 FDG-PET/CT 在 HCC 免疫治療方面還處于初步探索階段，其有效性還需進一步研究加以證實。
3 HCC 免疫治療的影像學評價標準
腫瘤療效的監測是腫瘤影像必不可少且日益重要的功能，盡早監測出患者對某種臨床治療方法是否能夠大大提高治療的有效性。在過去的 40 年，基于影像的腫瘤療效標準不斷出現更新與修訂，更多精確而客觀的影像學評價指標被納入到新的評價標準中。
3.1 WHO 指南和 RECIST 標準
1979 年世界衛生組織（WHO）確定了實體瘤雙徑測量的標準[30]。該標準提出將腫瘤最大長徑乘以最大垂直徑代表腫瘤面積，以此表示腫瘤體積的變化，但此標準沒有明確納入測量的腫瘤范圍，對疾病進展的定義也比較模糊，并且該標準只是基于 X 射線成像，尚未提及 CT 和 MRI 技術，因此該評價標準目前已基本不再使用。
1999 年美國的 ASCO 會議提出了 RECIST 標準，并于 2000 年在《Bull Cancer》雜志上正式發表[31]。RECIST 標準在 WHO 療效評價標準上進行了修改和補充，采用更為精確的單徑測量來代表腫瘤體積的變化，同時該標準明確指出了應將可測量的所有病灶視為靶病灶，對非目標病灶應進行觀察記錄及隨訪；此外，該標準加入了 CT、MRI 和超聲的測量方法和判斷標準，使得評價更為全面，但是其局限性是不能反映靶向藥物導致的腫瘤壞死。
不論是 WHO 指南還是 RECIST 標準的測量都是基于腫瘤大小的變化，對腫瘤壞死或血供改變等方面均未涉及[31-32]。
3.2 歐洲肝病協會（European Association for the Study of the Liver，EASL）標準和 mRECIST 標準
2000 年，EASL 提出了“存活腫瘤”的概念，即納入增強 CT 和 MRI 評估腫瘤活性部分的評價標準，被稱為 EASL 標準[33]。該標準提出應排除壞死腫瘤的干擾，僅以存活腫瘤作為評估對象，即以病灶在增強掃描動脈期顯影面積作為判斷標準，而未顯影的組織則不納入腫瘤評價測量標準。該標準簡便易行，被較多應用于臨床。
2010 年，Lencioni 等[34]在 EASL 及 RECIST 的基礎上，提出了 mRECIST 標準，完善了影像學的功能評估，mRECIST 成為目前臨床上應用最廣泛的評價標準。
3.3 Choi 標準和 PERCIST 標準
2007 年，Choi 等[35]在研究胃腸道間質瘤的影像學評價時提出了 Choi 標準，該標準對比了腫瘤增強掃描前后 CT 值的改變與腫瘤長徑變化的關系，提出將長徑縮小≥10% 或 CT 值下降≥15% 作為腫瘤治療后的緩解標準，同時證實了此標準與患者的生存預后相關性更好。Choi 標準是綜合了腫瘤大小和密度兩個關鍵指標，相比傳統的 RECIST 標準顯現出明顯的優勢，但其中重要的評估指標 CT 值僅能在影像 PACs 系統上進行測量與評估，臨床醫生往往無法獲得 CT 值的具體數據，因此，臨床工作中使用 Choi 標準通常還需要結合臨床綜合評估。
2009 年，Wahl 等[22]提出將 PET-CT 作為腫瘤療效評價的重要手段并制定了PERCIST標準，將腫瘤生物標志物的變化作為隨訪的一項重要參考指標。PERCIST 標準指出，PET-CT 更多可作為一種隨訪手段，用于檢測腫瘤的早期復發及轉移。但由于 PET-CT 價格昂貴且目前尚無一個公認的測量標準，導致其在臨床運用中結果不一致，多種因素導致的假陽性與假陰性也限制了 PET-CT 在 HCC 免疫治療療效評價中的運用。
3.4 irRC 標準和 iRECIST 標準
2009 年，Wolchok 等[36]在研究影像學評價中晚期黑色素瘤的免疫治療效果時提出了 irRC 標準，該標準強調總腫瘤負荷應包括可測量的全部新發病灶，同時應與基線腫瘤負荷進行比較；對腫瘤直徑的測量從每個器官 5 個可測量病灶增加到每個內臟器官 10 個病灶或 5 個皮膚病灶；研究還指出，在評價腫瘤治療療效反應時應進行連續評價，只有當連續 2 次評價腫瘤負荷均有增加且大于 25% 時才被認定為疾病進展，對于腫瘤負荷下降緩慢、雖超過 25% 但不足 50% 的疾病穩定患者也被認為是臨床獲益人群。
2014 年，Nishino 等[37]在 irRC 標準的基礎上又提出了 iRECIST 標準，并由 Seymour 等[38]在最近的研究中對此標準進一步進行了完善，指出應新增加待證實的疾病進展（iUPD）概念，即臨床醫生若判定治療對象為 iUPD 階段且確定患者處于疾病狀態穩定的情況下仍應對其繼續現有治療，這點與 RECIST 標準中疾病進展的定義有所不同。
irRC 和 iRECIST 標準的提出，對實體瘤免疫治療的療效評估進行了完善和補充，標志著免疫治療時代的到來。然而目前使用該標準評價腫瘤療效的相關研究較少，其在 HCC 免疫治療的療效評估方面還需進一步驗證。
4 HCC 免疫治療影像學評價技術的局限性與展望
盡管腫瘤治療療效的評價標準在不斷更新和完善，但是無論是目前使用最廣泛的 mRECIST 標準，還是近年來新提出的 irRC 標準和 iRECIST 標準，其評價指標都是基于腫瘤大小和數量的變化，而對腫瘤細胞功能結構改變卻沒有過多涉及。Tazdait 等[40]在探討 PD-1/PD-L1 抑制劑對非小細胞肺癌治療效果的研究中發現，非小細胞肺癌患者在接受免疫治療后部分會出現假性進展（腫瘤未減小反而增大）或分離性應答（部分腫瘤減小、部分腫瘤增大），而實際上這些患者都具有較高的總體生存率，最終都被確認為臨床獲益。結果提示，在腫瘤免疫治療方面，若僅通過腫瘤大小或數量的變化可能無法真實而全面地反映腫瘤治療的效果。
隨著影像檢查技術的更新和優化，CT 和 MRI 功能成像定量技術在 HCC 的診斷和療效評價方面有了進一步發展和運用。已有文獻[41-43]證實，CT 和 MRI 圖像紋理分析技術能夠對 HCC 異質性及侵襲性進行分析和監測，為預測 HCC 的治療療效評價提供了有力依據。Fu 等[44]及王茹等[45]研究團隊分別將圖像紋理分析技術作為 HCC 局部治療和靶向治療的影像學評價手段，結果顯示，獨立的腫瘤數目、腫瘤大小、CT 的結構參數（包括熵、平均值、非均勻性、偏度和峰度）等指標在 HCC 治療療效的評估方面具有重大的價值。Imai 等[46]研究顯示，釓塞酸二鈉磁共振增強 MRI 相較螺旋 CT 而言，在監測 HCC 放療后腫瘤殘留、復發方面具有更高的靈敏性和特異性，結果提示，釓塞酸二鈉磁共振增強 MRI 在 HCC 治療療效評估方面是一個更好的工具。除此之外，Yang 等[47]研究也表明，體素內不相干運動擴散運動技術可以無創檢測活體水分子的運動，其擴散系數（D 值）和假性擴散系數（D*值）及其變化值在 HCC 局部治療短期療效預測和評估方面能夠提供更多有價值的信息。
免疫治療為中晚期 HCC 患者提供了新的治療機會，而及時有效地評估治療后的反應對 HCC 患者的臨床治療方案選擇和生存預后評估至關重要。然而，目前有關 HCC 免疫治療后的影像學評價研究較少，且國內外尚沒有公認的評價標準，以解剖學為基礎的評價指標仍然是目前 HCC 臨床治療和藥物治療評價的主要依據。隨著個體化醫療時代的到來和功能影像學技術的發展，更多基于腫瘤功能變化的影像學指標需迫切得到完善和發展，相信隨著影像設備的不斷更新和國內外研究的不斷深入，影像學檢查在 HCC 免疫治療的療效評估中將發揮更加重要的作用。
肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球發病率最高的惡性腫瘤之一。中國為 HCC 高發國家，據 Globocan 2012 統計數據[1]顯示，中國新發 HCC 病例近 40 萬例，約占全球的 50% 以上。2018 年 1 月中國國家癌癥登記中心（National Central Cancer Registry of China，NCCRC）更新了 2014 年全國癌癥數據，2014 年我國新發 HCC 病例約 36 萬例，死亡患者高達 31 萬，僅次于死亡率最高的肺癌[2]。由于早期 HCC 幾乎無任何癥狀，多數患者一旦就診則多為中晚期。采用肝切除或肝移植、局部治療或靶向藥物治療已不能達到治愈的目的。目前也有研究者們采用以手術治療為主而非手術治療為輔的聯合方式治療，其已成為了提高中晚期 HCC 患者生存率的一種新途徑[3-4]。然而，臨床資料[5]表明，盡管手術及放化療聯合治療能在一定程度上緩解 HCC 患者的疾病進展，但是大部分患者最終仍面臨較高的復發率及死亡率。因此，對于 HCC 患者而言，仍迫切需要探尋其他更有效的治療手段。
近年來，癌癥治療領域出現的免疫治療具有無創、特異度高、療效好等特點，其已逐步占據重要的地位。 免疫治療作為一種新興的生物治療手段已逐步成為未來 HCC 診斷與治療的研究熱點，影像學檢查可提供及時及客觀的療效反饋，對患者治療方案的篩選和生存預后的判斷至關重要。筆者綜述了目前國內外有關 HCC 免疫治療療效評估的影像學檢查手段及評價標準，分析并總結現有影像學技術的優缺點和局限性，以期使更多功能影像學指標得到完善和發展，為腫瘤患者藥物治療評價和臨床決策提供有力證據。
1 HCC 的免疫治療
免疫治療屬于生物治療的一種，其核心是動員機體自身免疫系統殺死腫瘤細胞、操縱免疫系統組成部分和基因工程調動患者體內 T 淋巴細胞，從而起到主動識別和攻擊腫瘤的作用[6]。目前，國內外關于生物免疫治療的手段主要包括免疫檢查點療法、腫瘤疫苗療法、過繼細胞免疫治療及細胞因子治療，其中免疫檢查點療法占據了主要地位。
免疫檢查點的本質是免疫抑制性分子，能夠在一定程度上控制體內免疫反應的強度，避免正常組織受到損傷和破壞。程序性細胞蛋白 1（PD-1）及其配體（PD-L1）和細胞毒 T 淋巴細胞相關抗原 4（CTLA-4）是目前研究相對成熟的免疫檢查點[6]。
免疫檢查點療法就是通過共抑制或共刺激信號等一系列途徑來調節 T 淋巴細胞活性來提高抗腫瘤免疫反應的治療方法。2017 年美國臨床腫瘤協會年會發布了一組有關 PD-1 免疫阻斷劑聯合 CTLA-4 阻斷劑治療 HCC 的臨床數據[7]，結果顯示，40 例 HCC 患者對其治療后的腫瘤緩解率為 20%，在無肝炎感染的 HCC 患者中其緩解率高達 40%。此外，由于放化療治療能夠提高腫瘤細胞的免疫原性和對效應細胞殺傷的敏感度。因此，免疫治療或聯合傳統放化療的治療手段或可成為 HCC 治療的一種重要手段。
2 HCC 免疫治療的影像學評價技術及指標
目前關于 HCC 免疫治療后療效評價的影像學技術主要包括計算機斷層掃描（CT）、核磁共振成像（MRI）、正電子發射計算機斷層成像（positron emission computed tomography，PET）-CT 和超聲檢查，不同的影像學檢查手段具有不同的影像學評價指標，對于指導 HCC 患者免疫治療具有重要意義。
2.1 CT
CT 在腫瘤定位和定性診斷、評估治療后反應、隨訪監測腫瘤進展等方面有著重要的價值[8-9]。
CT 掃描評估 HCC 免疫治療常用腫瘤大小、數量、強化程度及有無復發和轉移來評價。Chen 等[10]對索拉非尼耐藥的 HCC 患者行磷酸化的細胞外調節蛋白激酶（pERK）激活 PD-1 免疫檢查點治療，CT 檢查顯示，pERK 強表達的 HCC 患者在治療后腫瘤體積縮小明顯，而 pERK 弱表達的 HCC 患者腫瘤大小沒有明顯變化，結果提示，CT 檢查可以很好地評估 HCC 免疫治療后腫瘤大小的變化，免疫治療對索拉非尼耐藥的 pERK 強表達的 HCC 患者效果較好。
Sawada 等[11]團隊的一項 2 期臨床試驗報道了1 例索拉非尼耐藥的 HCC 患者在接種血清磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3（glypcian-3，GPC-3）衍生肽疫苗后腫瘤組織的病理學變化，研究者在患者第 2 次接種 GPC-3 衍生肽疫苗后對其進行增強 CT 掃描，CT 檢查結果顯示，在 HCC 腫瘤實質內出現大面積低密度無強化區，提示腫瘤細胞的壞死，證實了 GPC-3 衍生肽疫苗對索拉非尼耐藥的 HCC 患者具有良好的治療效果，腫瘤實質內無強化低密度區能夠反映腫瘤早期的治療效果，可作為評估腫瘤疫苗對 HCC 治療效果的早期預測指標。
另外，Cui 等[12]研究還指出，射頻消融治療聯合免疫細胞治療 HCC 安全及有效，研究者在 HCC 患者射頻消融治療前后分別行增強 CT 掃描，結果顯示，經射頻消融治療后原明顯強化的 HCC 腫瘤病灶此時未見強化，提示經射頻消融治療后未見腫瘤殘留病變，在此基礎上進行免疫細胞治療可有效延長 HCC 患者的無進展生存期。
CT 掃描作為一種方便及快捷的檢測技術，可準確測量 HCC 免疫治療前后腫瘤大小變化，判斷腫瘤細胞有無壞死或殘留病變，是目前用于 HCC 免疫治療療效評價最常用的一種手段。
2.2 MRI
MRI 多參數及多序列的成像特點使其能在 HCC 療效評估方面提供更豐富的信息[9, 13]。
多項研究[14-17]已證實，MRI 在 HCC 的發現和定性診斷方面相較 CT 而言具有更高的靈敏度和特異度，尤其是對于小 HCC 的診斷，CT 的靈敏度為 47%，而 MRI 則高達 84%[18-19]。同時，MRI 具有極高的空間軟組織分辨率，在顯示腫瘤成分判斷有無細胞壞死方面較 CT 更為敏感，可作為短期內預測腫瘤治療反應的手段。Maataoui 等[19]的一項動物實驗中，對小鼠 HCC 模型實施經動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）聯合免疫治療，使用動態增強 MRI 掃描分別測量 HCC 治療前后的體積（V1、V2），計算腫瘤生長速率比（V2/V1），結果顯示，TACE 聯合免疫治療后腫瘤病灶體積未見縮小反而有所增大，但病灶由較均一的長 T1、長 T2 信號變為周圍高信號、中心低信號邊緣模糊的腫塊，提示瘤內成分已發生改變；同時，聯合免疫治療后腫瘤平均生長速率比從 9.14 降至 4.01，提示 TACE 聯合免疫治療能夠顯著延緩腫瘤生長速度，明顯改善腫瘤患者的預后，同時也說明 MRI 評估瘤內信號改變和腫瘤體積比是預測 HCC 免疫治療早期效果的有力手段。
與 CT 技術相比，MRI 提供了較好的軟組織對比、空間和時間分辨率，能夠在腫瘤大小發生變化之前盡早監測腫瘤成分的變化，同時對腫瘤復發、遠處淋巴結和器官轉移灶的診斷較 CT 更為敏感。
2.3 超聲
超聲技術的優勢是可探測器官血流變化，目前其已被較多地運用于腫瘤的療效評估，尤其是對于腫瘤靶向治療的評估，然而其在 HCC 免疫治療評估方面的研究還較少。
El Ansary 等[20]在對樹突狀細胞治療中晚期 HCC 效果的研究中，將腫瘤的超聲回聲變化作為評價樹突狀細胞疫苗對 HCC 治療效果的指標，研究者分別在治療前、治療后 3 和 6 個月對 HCC 腫瘤組織進行超聲檢查，對比治療前后腫瘤病灶個數、腫瘤大小及微血管侵犯數量，結果顯示，聯合樹突狀細胞治療后，腫瘤大小沒有明顯變化，部分多發性病灶數量有所減少，腫瘤微血管侵犯程度能夠基本控制，患者的生存期得以延長。Marinelli 等[21]將免疫治療聯合 TACE 或抗血管生成靶向治療，通過超聲檢查對比治療前后瘤體血管生成變化來預測 HCC 的治療效果，研究者在肝細胞癌的小鼠模型中模擬不同的抗血管生成治療（短暫或最終治療停止）的應用條件下的腫瘤反應，使用血管內皮生長因子受體 2 型靶向對比增強超聲檢查分別在 0、5、9、11 及 13 d 進行超聲血管造影以評估腫瘤的血供，結果顯示，抗血管生成治療的短暫中斷并不妨礙腫瘤反應的恢復，抗血管生成治療逃逸途徑的發展與腫瘤侵襲性增強有關。
超聲檢查依賴性強，可重復性較差，在探測腫瘤大小及形態變化方面遠遠不及 CT 和 MRI 直觀，但對于腫瘤血供的變化卻具有極高的敏感性。目前，超聲檢查在評價 HCC 靶向治療及射頻消融治療療效方面已占據重要地位，而在 HCC 免疫治療療效評價方面還需進一步挖掘并研究。
2.4 PET-CT
早在 2009 年，Wahl 等[22]就提出將 PET 作為實體瘤療效評價的重要手段。經查閱文獻發現，目前已有部分病例報道和小樣本研究[23-24]證實了氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）PET 評價腫瘤免疫治療反應存在一定價值。
Song 等[25]研究發現，HCC 組織對18F-FDG 的攝取主要基于腫瘤負荷的增加，包括腫瘤增大或數目增多，該研究結果提示，18F-FDG PET/CT 可作為提前預測 HCC 治療反應的影像手段之一。另外，Torizuka 等[26]的研究結果還發現，活的腫瘤組織的 FDG 攝取會遠遠高于發生壞死的腫瘤組織。以上研究結果提示，FDG-PET/CT 可以用于診斷免疫治療后 HCC 腫瘤細胞的壞死、預測其治療反應及評價 HCC 進展和復發情況。
然而有更多研究[27-29]證實，FDG-PET/CT 對診斷原發性 HCC 的敏感性并不高，尤其是對于小 HCC 的診斷。因此，目前有關 FDG-PET/CT 在 HCC 免疫治療方面還處于初步探索階段，其有效性還需進一步研究加以證實。
3 HCC 免疫治療的影像學評價標準
腫瘤療效的監測是腫瘤影像必不可少且日益重要的功能，盡早監測出患者對某種臨床治療方法是否能夠大大提高治療的有效性。在過去的 40 年，基于影像的腫瘤療效標準不斷出現更新與修訂，更多精確而客觀的影像學評價指標被納入到新的評價標準中。
3.1 WHO 指南和 RECIST 標準
1979 年世界衛生組織（WHO）確定了實體瘤雙徑測量的標準[30]。該標準提出將腫瘤最大長徑乘以最大垂直徑代表腫瘤面積，以此表示腫瘤體積的變化，但此標準沒有明確納入測量的腫瘤范圍，對疾病進展的定義也比較模糊，并且該標準只是基于 X 射線成像，尚未提及 CT 和 MRI 技術，因此該評價標準目前已基本不再使用。
1999 年美國的 ASCO 會議提出了 RECIST 標準，并于 2000 年在《Bull Cancer》雜志上正式發表[31]。RECIST 標準在 WHO 療效評價標準上進行了修改和補充，采用更為精確的單徑測量來代表腫瘤體積的變化，同時該標準明確指出了應將可測量的所有病灶視為靶病灶，對非目標病灶應進行觀察記錄及隨訪；此外，該標準加入了 CT、MRI 和超聲的測量方法和判斷標準，使得評價更為全面，但是其局限性是不能反映靶向藥物導致的腫瘤壞死。
不論是 WHO 指南還是 RECIST 標準的測量都是基于腫瘤大小的變化，對腫瘤壞死或血供改變等方面均未涉及[31-32]。
3.2 歐洲肝病協會（European Association for the Study of the Liver，EASL）標準和 mRECIST 標準
2000 年，EASL 提出了“存活腫瘤”的概念，即納入增強 CT 和 MRI 評估腫瘤活性部分的評價標準，被稱為 EASL 標準[33]。該標準提出應排除壞死腫瘤的干擾，僅以存活腫瘤作為評估對象，即以病灶在增強掃描動脈期顯影面積作為判斷標準，而未顯影的組織則不納入腫瘤評價測量標準。該標準簡便易行，被較多應用于臨床。
2010 年，Lencioni 等[34]在 EASL 及 RECIST 的基礎上，提出了 mRECIST 標準，完善了影像學的功能評估，mRECIST 成為目前臨床上應用最廣泛的評價標準。
3.3 Choi 標準和 PERCIST 標準
2007 年，Choi 等[35]在研究胃腸道間質瘤的影像學評價時提出了 Choi 標準，該標準對比了腫瘤增強掃描前后 CT 值的改變與腫瘤長徑變化的關系，提出將長徑縮小≥10% 或 CT 值下降≥15% 作為腫瘤治療后的緩解標準，同時證實了此標準與患者的生存預后相關性更好。Choi 標準是綜合了腫瘤大小和密度兩個關鍵指標，相比傳統的 RECIST 標準顯現出明顯的優勢，但其中重要的評估指標 CT 值僅能在影像 PACs 系統上進行測量與評估，臨床醫生往往無法獲得 CT 值的具體數據，因此，臨床工作中使用 Choi 標準通常還需要結合臨床綜合評估。
2009 年，Wahl 等[22]提出將 PET-CT 作為腫瘤療效評價的重要手段并制定了PERCIST標準，將腫瘤生物標志物的變化作為隨訪的一項重要參考指標。PERCIST 標準指出，PET-CT 更多可作為一種隨訪手段，用于檢測腫瘤的早期復發及轉移。但由于 PET-CT 價格昂貴且目前尚無一個公認的測量標準，導致其在臨床運用中結果不一致，多種因素導致的假陽性與假陰性也限制了 PET-CT 在 HCC 免疫治療療效評價中的運用。
3.4 irRC 標準和 iRECIST 標準
2009 年，Wolchok 等[36]在研究影像學評價中晚期黑色素瘤的免疫治療效果時提出了 irRC 標準，該標準強調總腫瘤負荷應包括可測量的全部新發病灶，同時應與基線腫瘤負荷進行比較；對腫瘤直徑的測量從每個器官 5 個可測量病灶增加到每個內臟器官 10 個病灶或 5 個皮膚病灶；研究還指出，在評價腫瘤治療療效反應時應進行連續評價，只有當連續 2 次評價腫瘤負荷均有增加且大于 25% 時才被認定為疾病進展，對于腫瘤負荷下降緩慢、雖超過 25% 但不足 50% 的疾病穩定患者也被認為是臨床獲益人群。
2014 年，Nishino 等[37]在 irRC 標準的基礎上又提出了 iRECIST 標準，并由 Seymour 等[38]在最近的研究中對此標準進一步進行了完善，指出應新增加待證實的疾病進展（iUPD）概念，即臨床醫生若判定治療對象為 iUPD 階段且確定患者處于疾病狀態穩定的情況下仍應對其繼續現有治療，這點與 RECIST 標準中疾病進展的定義有所不同。
irRC 和 iRECIST 標準的提出，對實體瘤免疫治療的療效評估進行了完善和補充，標志著免疫治療時代的到來。然而目前使用該標準評價腫瘤療效的相關研究較少，其在 HCC 免疫治療的療效評估方面還需進一步驗證。
4 HCC 免疫治療影像學評價技術的局限性與展望
盡管腫瘤治療療效的評價標準在不斷更新和完善，但是無論是目前使用最廣泛的 mRECIST 標準，還是近年來新提出的 irRC 標準和 iRECIST 標準，其評價指標都是基于腫瘤大小和數量的變化，而對腫瘤細胞功能結構改變卻沒有過多涉及。Tazdait 等[40]在探討 PD-1/PD-L1 抑制劑對非小細胞肺癌治療效果的研究中發現，非小細胞肺癌患者在接受免疫治療后部分會出現假性進展（腫瘤未減小反而增大）或分離性應答（部分腫瘤減小、部分腫瘤增大），而實際上這些患者都具有較高的總體生存率，最終都被確認為臨床獲益。結果提示，在腫瘤免疫治療方面，若僅通過腫瘤大小或數量的變化可能無法真實而全面地反映腫瘤治療的效果。
隨著影像檢查技術的更新和優化，CT 和 MRI 功能成像定量技術在 HCC 的診斷和療效評價方面有了進一步發展和運用。已有文獻[41-43]證實，CT 和 MRI 圖像紋理分析技術能夠對 HCC 異質性及侵襲性進行分析和監測，為預測 HCC 的治療療效評價提供了有力依據。Fu 等[44]及王茹等[45]研究團隊分別將圖像紋理分析技術作為 HCC 局部治療和靶向治療的影像學評價手段，結果顯示，獨立的腫瘤數目、腫瘤大小、CT 的結構參數（包括熵、平均值、非均勻性、偏度和峰度）等指標在 HCC 治療療效的評估方面具有重大的價值。Imai 等[46]研究顯示，釓塞酸二鈉磁共振增強 MRI 相較螺旋 CT 而言，在監測 HCC 放療后腫瘤殘留、復發方面具有更高的靈敏性和特異性，結果提示，釓塞酸二鈉磁共振增強 MRI 在 HCC 治療療效評估方面是一個更好的工具。除此之外，Yang 等[47]研究也表明，體素內不相干運動擴散運動技術可以無創檢測活體水分子的運動，其擴散系數（D 值）和假性擴散系數（D*值）及其變化值在 HCC 局部治療短期療效預測和評估方面能夠提供更多有價值的信息。
免疫治療為中晚期 HCC 患者提供了新的治療機會，而及時有效地評估治療后的反應對 HCC 患者的臨床治療方案選擇和生存預后評估至關重要。然而，目前有關 HCC 免疫治療后的影像學評價研究較少，且國內外尚沒有公認的評價標準，以解剖學為基礎的評價指標仍然是目前 HCC 臨床治療和藥物治療評價的主要依據。隨著個體化醫療時代的到來和功能影像學技術的發展，更多基于腫瘤功能變化的影像學指標需迫切得到完善和發展，相信隨著影像設備的不斷更新和國內外研究的不斷深入，影像學檢查在 HCC 免疫治療的療效評估中將發揮更加重要的作用。