引用本文： 譚清元, 鄧力琿, 夏慶. 生長分化因子 15 與消化系統腫瘤的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(7): 873-877. doi: 10.7507/1007-9424.201712079 復制
生長分化因子 15（growth differentiation factor 15，GDF15）最早發現于 20 世紀 90 年代末，屬于轉化生長因子 β 超家族成員。在生理情況下，GDF15 在除胎盤組織之外的其他組織中表達較少；而在炎癥、應激、缺血再灌注、腫瘤等病理情況下，受累器官組織中 GDF15 表達水平明顯增加，且血清中 GDF15 表達水平亦升高。目前認為，GDF15 作為多生物學活性的細胞因子在腫瘤中扮演了多重角色，一方面抑癌基因激活 GDF15 誘導腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤發生；然而在某些腫瘤中 GDF15 的高表達又與腫瘤的復發、轉移及低生存率相關[1-3]。在疾病狀態下 GDF15 在血清中的表達穩定，檢測方便，是理想的潛在生物學標志物。筆者現就近年來常見消化系統腫瘤中有關 GDF15 的最新研究情況作一綜述，從基礎研究與臨床應用相結合的角度總結 GDF15 在消化系統腫瘤中的作用。
1 GDF15 與食管癌
食管癌是常見的消化道腫瘤，預后極差，總體死亡率為 4.9%[4]。我國是世界上食管癌高發地區之一，我國大陸食管癌發病率已居各類惡性腫瘤的第 3 位，死亡率居第 4 位[5]。
目前普遍認為，胃腸道酸性物質反流造成食管鱗狀上皮的反復炎癥反應而引起 Barrett 食管，繼而引起食管上皮癌變，這是食管癌發生的主要發病機制，但其具體確切的發病機制仍不完全清楚。
有研究[6]用脫氧膽酸處理鱗狀上皮來源的 HET-1A 細胞和腺癌來源的 SKGT4 細胞，再用基因芯片檢測細胞中 GDF15 基因表達的差異，結果發現，脫氧膽酸誘導 HET-1A 細胞中 GDF15 表達水平顯著升高，而 SKGT4 細胞經脫氧膽酸作用后其中的 GDF15 表達水平無明顯變化，該結果提示，GDF15 參與酸性物質誘導的鱗狀上皮分化，其在 Barrett 食管向食管癌進展的過程中發揮了一定的作用。
有研究[7]在食管癌患者的組織及血清中發現 GDF15 表達明顯升高，提示 GDF15 對食管癌的診斷有潛在的應用價值，可作為食管鱗狀上皮癌的標志物和治療靶點[8]。
由于食管癌患者存在吞咽困難和進食減少而容易引起營養不良甚至惡病質，加之全身炎癥反應，這兩個因素可縮短食管癌患者的生存時間。雖有研究[9]發現，GDF15 表達與食管癌患者的組織學分級、腫瘤分期、進食多少和全身炎癥反應有關，但其并不是判斷營養不良和生存率的獨立因素。
鑒于 GDF15 與食管癌的相關研究有限，近兩年沒有太大進展，GDF15 在食管癌中的作用有待進一步研究。
2 GDF15 與胃癌
胃癌是最常見的消化道腫瘤之一，居全球惡性腫瘤致死率的第 3 位[4]。我國是胃癌高發病率國家，根據最新中國癌癥數據報告，我國每年胃癌發病率和病死率在惡性腫瘤中均高居第 2 位，我國胃癌新發病例和死亡病例約占全球的 42.6% 和 45.0%[10]。
胃癌的發生相當復雜，是多步驟的病理過程，也是環境、進食、幽門螺桿菌感染造成胃潰瘍和宿主基因等多因素相互作用的結果。
GDF15 在胃潰瘍組織中高表達，其通過激活凋亡前體蛋白而影響胃潰瘍愈合[11]；GDF15 可增強胃癌細胞的侵襲性，抑制胃癌細胞凋亡[12-13]。
有研究發現，GDF15 對胃癌的診斷有一定的價值[12]，其水平隨著胃癌治療的預后而發生變化[14]，血清 GDF15 聯合基質金屬蛋白酶、微小 RNA-200c 等指標有助于提高胃癌患者的死亡預測價值[15]。但也有研究[9]報道，盡管胃癌患者血漿中 GDF15 水平升高，但是 GDF15 升高的水平不是判斷預后的獨立危險因素。
總之，由于胃癌的發病機制本身非常復雜，GDF15 只是胃組織炎癥或潰瘍向胃癌發展過程中的一個因素，現有研究就 GDF15 對胃癌預后判斷的價值不明確，需進一步研究。
3 GDF15 與結直腸癌
結直腸癌發病率位居消化系統惡性腫瘤首位[4]，也是導致死亡的主要腫瘤之一。我國全部惡性腫瘤中結直腸癌發病率和死亡率均位居第 5 位，并保持上升趨勢[16]。
GDF15 在結直腸癌發展中所起的作用知之尚少。有研究[17]認為，GDF15 是腸道黏膜的內源性保護因子，對直腸癌細胞有抑制作用，抗癌藥物能提高結直腸癌細胞中 GDF15 的表達；在轉基因小鼠體內實驗結果[18]同樣顯示，GDF15 可誘導腫瘤細胞凋亡，從而抑制結直腸癌的發生；腺瘤樣息肉是結腸癌的高危因素，而腺瘤樣息肉患者經非甾體抗炎藥治療后血清 GDF15 水平更高[19]，推測 GDF15 對結腸腺瘤有一定保護作用，可能阻止結腸腺瘤向結腸癌發展。
與上述觀點相反的研究報道，轉化生長因子 β 受體 2 基因可調控 GDF15 的轉錄活化[20]，GDF15 進而與轉化生長因子 β 受體結合，活化 Smad 信號通路，促進結直腸癌細胞上皮-間質轉變，促進結直腸癌的轉移[21]；還有研究[19-22]報道，血清 GDF15 水平與結直腸癌的進展有比較強的相關性，血清 GDF15 水平隨結腸癌演變（結腸腺瘤、不典型增生、局灶性結腸癌、進展期結腸癌）而升高，有助于鑒別結直腸息肉、腺瘤樣息肉和腺癌，可用于結直腸癌的篩查[22]及有助于早期診斷[23-24]；臨床中還可通過血清 GDF15 水平聯合其基因型用于結直腸癌患者病情進展和復發的監測[25]；GDF15 還可以作為結直腸腫瘤良惡性及預后判斷的標志物，結直腸癌患者術前血清 GDF15 水平顯著升高，術后其水平明顯下降[22]，其在直結腸癌組織和血清中的表達水平越高，預示著結直腸癌手術后復發的概率越高及生存期越短[21, 24, 26-28]。
綜上，盡管 GDF15 在結直腸癌的基礎與臨床研究方面均取得了一定進展，但其在結直腸癌發病和演變過程中的作用尚不明朗。GDF15 對結直腸癌究竟是起促進作用還是抑制作用，基礎研究的結論不一。臨床研究傾向于認為血清中 GDF15 水平與直腸息肉、腺瘤樣息肉及腺癌的病情發展演變呈正相關關系，有助于結直腸癌的早期預警和預后評估，但仍需在今后的大樣本研究中進一步證實。
4 GDF15 與肝癌
全球范圍內，原發性肝癌居惡性腫瘤發病率第 6 位、致死率居第 2 位[4]。在我國，原發性肝癌是第 4 位的常見惡性腫瘤及第 3 位的惡性腫瘤致死病因，乙肝、丙肝和乙醇是最主要的病因[29]。
GDF15 在正常小鼠肝臟組織和肝細胞中均有表達，應激和損傷可直接誘導肝細胞中 GDF15 mRNA 表達[30]。體外研究[31]發現，肝癌細胞中 GDF15 過表達導致了 DNA 合成增加、細胞增殖加快，同時誘導諸多肝癌相關分子如 E-鈣黏蛋白、β-聯蛋白及 Cyclin A2/B1/D1 表達上調，從而顯著提高了細胞的侵襲性。但是也有不同研究[32]結果報道，在 GDF15 基因敲除（GDF15-/-）小鼠肝癌模型中的結果表明，GDF15 并不影響肝細胞癌的形成、生長及侵襲。
有研究[31]認為，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）攜帶者血清中 GDF15 水平明顯高于健康對照者，乙肝或丙肝相關性肝癌和肝硬變患者血清中 GDF15 水平與病毒攜帶者相比則顯著升高，且肝癌與肝硬變患者的血清中 GDF15 水平有顯著差異，血清中 GDF15 水平或可成為反映乙肝或丙肝相關性肝硬變和肝癌病情的潛在標志物。鑒于血清中 GDF15 在肝炎病毒感染不同階段表達水平的變化，有研究[31]進一步探索了其可能的機制：HCV 感染肝細胞后，肝細胞中 GDF15 mRNA 及其分泌性蛋白表達急劇升高，通過活化蛋白激酶 B 即 Akt 和腫瘤壞死因子信號通路參與調控肝炎病毒的復制，GDF15 調節宿主細胞的信號，改變肝細胞生長周期，增強細胞增殖和侵襲性，影響病毒性肝病的進展。
GDF15 水平不僅有助于判斷乙醇和非乙醇性肝纖維化，亦可有助于診斷肝硬變及其程度。肝癌患者血清及組織中 GDF15 水平均明顯增高，結果提示，GDF15 水平不僅可反映肝癌的演變進程，而且可作為肝癌的早期診斷和預警的生物學標志物[33-36]。有文獻[37]報道，肝癌組織中 GDF15 蛋白表達顯著高于癌旁組織以及正常組織，血清中 GDF15（臨界值為 1.945 μg/L）和甲胎蛋白（臨界值為 20 μg/L）診斷肝癌的受試者操作特征曲線下面積分別為 0.84 和 0.76，若 GDF15 聯合甲胎蛋白診斷肝癌，則其曲線下面積為 0.91，由此可見，聯合運用 GDF15 和甲胎蛋白將有助于提高肝癌診斷的敏感度和特異度，但是血清中 GDF15 水平并不能鑒別高甲胎蛋白組和低甲胎蛋白組的肝癌患者。此外，有研究[28]表明，GDF15 還可在判斷結直腸癌肝轉移中有一定預測價值。
綜上，近年來有關 GDF15 與肝病的研究取得一些進展，尤其是明確了乙肝、丙肝和乙醇相關性肝炎、肝纖維化、肝硬變及肝癌演變過程中 GDF15 的表達水平變化，研究肯定了 GDF15 對肝癌有一定早期預測價值，但是研究樣本量小，需擴大樣本量進一步驗證 GDF15 對肝癌的診斷價值；同時應進一步搜尋新的生物學標志物與 GDF15 聯合運用，以提高其診斷肝癌及判斷預后的價值。
5 GDF15 與膽管癌
膽管癌受限于流行病學調查、癌癥登記等工作，目前膽管癌的發病機制及其確切的發病率等流行病學數據方面不清晰[38]。
有關 GDF15 在膽管腫瘤中作用的研究較少。二氨基二苯甲烷或結扎膽總管造成小鼠膽管損傷后 GDF15 mRNA 表達有顯著的升高，然后迅速下降，其表達定位在門靜脈周或導管周肝細胞[30]；膽管炎或肝硬變患者肝組織中 GDF15 表達增強，GDF15 可能調節小鼠和患者的膽管損傷和膽管增殖[39]。有研究[40]顯示，血中 GDF15 以 1 070 ng/L 為臨界值，可鑒別 70% 的膽管癌。
總之，盡管研究[41]發現 GDF15 在急、慢性膽管損傷向膽管癌形成過程中扮演了一定角色，但是沒有太大進展，其在膽管癌中的價值有限。
6 GDF15 與胰腺癌
胰腺癌是一種常見的消化道惡性腫瘤。在發達國家如美國，胰腺癌新發估計病例數居男性第 11 位，女性第 9 位，5 年生存率不足 5%，占惡性腫瘤死亡率的第 4 位[4]。
有文獻[42]報道，GDF15 表達在胰腺癌的生長過程中起重要作用，其轉錄因子受 Twist1 調控，在胰腺癌細胞中持續表達，增強胰腺癌細胞侵襲性，誘導細胞對順鉑產生抗藥性。目前，GDF15 的臨床研究主要集中在胰腺癌的早期診斷、評判療效、預后等方面。
胰腺導管腺癌是最常見的類型，占胰腺癌的 85%，GDF15 可輔助診斷胰腺導管腺癌[43]，且目前傾向認為 GDF15 和 CA19-9 聯合能提高鑒別胰腺導管腺癌的診斷效能[43-45]。大樣本研究[44]發現，GDF15 在胰腺導管腺癌患者腫瘤組織和血清中的水平均明顯高于慢性胰腺炎和正常對照者，血清 GDF15 水平診斷胰腺導管腺癌的特異度與 CA19-9 相當，但其敏感度高于 CA19-9；同時還發現，在 CA19-9 陰性患者的血清中檢測到了 GDF15 顯著升高，檢出了 63.1% 的 CA19-9 陰性胰腺導管腺癌患者，因此，胰腺導管腺癌的早期鑒別篩查方面血清 GDF15 水平比 CA19-9 更為敏感。
盡管血清中 GDF15 水平能夠較好地鑒別胰腺癌和正常人群，但其在鑒別胰腺癌和慢性胰腺炎方面沒有優勢[46]。有研究[47]報道，胰液中的 GDF15 不僅有助于鑒別胰腺癌和慢性胰腺炎，并且可能預測胰腺癌并發糖尿病的風險。
有研究[43]報道，血清中 GDF15 水平與胰腺導管腺癌的治療和復發有關，在胰腺癌治愈性切除術后血清中 GDF15 水平顯著下降，但腫瘤復發后其水平又升高，結果提示，GDF15 可作為胰腺導管腺癌患者術后監測的標志物。另有研究[48-49]報道，血清中 GDF15 水平在鑒別可切除治愈的胰腺癌和監測吉西他濱和埃羅替尼治療胰腺導管腺癌及判斷預后方面亦有一定價值。
總之，盡管 GDF15 與胰腺癌尤其是胰腺導管腺癌的研究取得了一定進展，但是仍有許多問題尚需進一步研究闡明，如 GDF15 是否協同吸煙、高脂飲食、飲酒等危險因素加速胰腺癌的發病過程；血清 GDF15 還是胰液 GDF15 能夠更準確地鑒別胰腺腫瘤的良、惡性；GDF15 能否作為治療靶點增強抗腫瘤藥的療效、改善胰腺癌預后等。
7 展望
近年來，GDF15 在消化道腫瘤中的研究取得了一定的進展。然而，GDF15 是疾病的風險標志物還是誘發因子尚不完全清楚。血清 GDF15 水平在疾病不同階段可能發生明顯變化，而且其在疾病不同階段所起到的作用可能也不同，需動態監測 GDF15 的變化水平或結合其他指標以提高疾病診斷和預測的準確性。進一步研究 GDF15 將有助于尋找理想的生物學標志物，用于指導臨床工作。
生長分化因子 15（growth differentiation factor 15，GDF15）最早發現于 20 世紀 90 年代末，屬于轉化生長因子 β 超家族成員。在生理情況下，GDF15 在除胎盤組織之外的其他組織中表達較少；而在炎癥、應激、缺血再灌注、腫瘤等病理情況下，受累器官組織中 GDF15 表達水平明顯增加，且血清中 GDF15 表達水平亦升高。目前認為，GDF15 作為多生物學活性的細胞因子在腫瘤中扮演了多重角色，一方面抑癌基因激活 GDF15 誘導腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤發生；然而在某些腫瘤中 GDF15 的高表達又與腫瘤的復發、轉移及低生存率相關[1-3]。在疾病狀態下 GDF15 在血清中的表達穩定，檢測方便，是理想的潛在生物學標志物。筆者現就近年來常見消化系統腫瘤中有關 GDF15 的最新研究情況作一綜述，從基礎研究與臨床應用相結合的角度總結 GDF15 在消化系統腫瘤中的作用。
1 GDF15 與食管癌
食管癌是常見的消化道腫瘤，預后極差，總體死亡率為 4.9%[4]。我國是世界上食管癌高發地區之一，我國大陸食管癌發病率已居各類惡性腫瘤的第 3 位，死亡率居第 4 位[5]。
目前普遍認為，胃腸道酸性物質反流造成食管鱗狀上皮的反復炎癥反應而引起 Barrett 食管，繼而引起食管上皮癌變，這是食管癌發生的主要發病機制，但其具體確切的發病機制仍不完全清楚。
有研究[6]用脫氧膽酸處理鱗狀上皮來源的 HET-1A 細胞和腺癌來源的 SKGT4 細胞，再用基因芯片檢測細胞中 GDF15 基因表達的差異，結果發現，脫氧膽酸誘導 HET-1A 細胞中 GDF15 表達水平顯著升高，而 SKGT4 細胞經脫氧膽酸作用后其中的 GDF15 表達水平無明顯變化，該結果提示，GDF15 參與酸性物質誘導的鱗狀上皮分化，其在 Barrett 食管向食管癌進展的過程中發揮了一定的作用。
有研究[7]在食管癌患者的組織及血清中發現 GDF15 表達明顯升高，提示 GDF15 對食管癌的診斷有潛在的應用價值，可作為食管鱗狀上皮癌的標志物和治療靶點[8]。
由于食管癌患者存在吞咽困難和進食減少而容易引起營養不良甚至惡病質，加之全身炎癥反應，這兩個因素可縮短食管癌患者的生存時間。雖有研究[9]發現，GDF15 表達與食管癌患者的組織學分級、腫瘤分期、進食多少和全身炎癥反應有關，但其并不是判斷營養不良和生存率的獨立因素。
鑒于 GDF15 與食管癌的相關研究有限，近兩年沒有太大進展，GDF15 在食管癌中的作用有待進一步研究。
2 GDF15 與胃癌
胃癌是最常見的消化道腫瘤之一，居全球惡性腫瘤致死率的第 3 位[4]。我國是胃癌高發病率國家，根據最新中國癌癥數據報告，我國每年胃癌發病率和病死率在惡性腫瘤中均高居第 2 位，我國胃癌新發病例和死亡病例約占全球的 42.6% 和 45.0%[10]。
胃癌的發生相當復雜，是多步驟的病理過程，也是環境、進食、幽門螺桿菌感染造成胃潰瘍和宿主基因等多因素相互作用的結果。
GDF15 在胃潰瘍組織中高表達，其通過激活凋亡前體蛋白而影響胃潰瘍愈合[11]；GDF15 可增強胃癌細胞的侵襲性，抑制胃癌細胞凋亡[12-13]。
有研究發現，GDF15 對胃癌的診斷有一定的價值[12]，其水平隨著胃癌治療的預后而發生變化[14]，血清 GDF15 聯合基質金屬蛋白酶、微小 RNA-200c 等指標有助于提高胃癌患者的死亡預測價值[15]。但也有研究[9]報道，盡管胃癌患者血漿中 GDF15 水平升高，但是 GDF15 升高的水平不是判斷預后的獨立危險因素。
總之，由于胃癌的發病機制本身非常復雜，GDF15 只是胃組織炎癥或潰瘍向胃癌發展過程中的一個因素，現有研究就 GDF15 對胃癌預后判斷的價值不明確，需進一步研究。
3 GDF15 與結直腸癌
結直腸癌發病率位居消化系統惡性腫瘤首位[4]，也是導致死亡的主要腫瘤之一。我國全部惡性腫瘤中結直腸癌發病率和死亡率均位居第 5 位，并保持上升趨勢[16]。
GDF15 在結直腸癌發展中所起的作用知之尚少。有研究[17]認為，GDF15 是腸道黏膜的內源性保護因子，對直腸癌細胞有抑制作用，抗癌藥物能提高結直腸癌細胞中 GDF15 的表達；在轉基因小鼠體內實驗結果[18]同樣顯示，GDF15 可誘導腫瘤細胞凋亡，從而抑制結直腸癌的發生；腺瘤樣息肉是結腸癌的高危因素，而腺瘤樣息肉患者經非甾體抗炎藥治療后血清 GDF15 水平更高[19]，推測 GDF15 對結腸腺瘤有一定保護作用，可能阻止結腸腺瘤向結腸癌發展。
與上述觀點相反的研究報道，轉化生長因子 β 受體 2 基因可調控 GDF15 的轉錄活化[20]，GDF15 進而與轉化生長因子 β 受體結合，活化 Smad 信號通路，促進結直腸癌細胞上皮-間質轉變，促進結直腸癌的轉移[21]；還有研究[19-22]報道，血清 GDF15 水平與結直腸癌的進展有比較強的相關性，血清 GDF15 水平隨結腸癌演變（結腸腺瘤、不典型增生、局灶性結腸癌、進展期結腸癌）而升高，有助于鑒別結直腸息肉、腺瘤樣息肉和腺癌，可用于結直腸癌的篩查[22]及有助于早期診斷[23-24]；臨床中還可通過血清 GDF15 水平聯合其基因型用于結直腸癌患者病情進展和復發的監測[25]；GDF15 還可以作為結直腸腫瘤良惡性及預后判斷的標志物，結直腸癌患者術前血清 GDF15 水平顯著升高，術后其水平明顯下降[22]，其在直結腸癌組織和血清中的表達水平越高，預示著結直腸癌手術后復發的概率越高及生存期越短[21, 24, 26-28]。
綜上，盡管 GDF15 在結直腸癌的基礎與臨床研究方面均取得了一定進展，但其在結直腸癌發病和演變過程中的作用尚不明朗。GDF15 對結直腸癌究竟是起促進作用還是抑制作用，基礎研究的結論不一。臨床研究傾向于認為血清中 GDF15 水平與直腸息肉、腺瘤樣息肉及腺癌的病情發展演變呈正相關關系，有助于結直腸癌的早期預警和預后評估，但仍需在今后的大樣本研究中進一步證實。
4 GDF15 與肝癌
全球范圍內，原發性肝癌居惡性腫瘤發病率第 6 位、致死率居第 2 位[4]。在我國，原發性肝癌是第 4 位的常見惡性腫瘤及第 3 位的惡性腫瘤致死病因，乙肝、丙肝和乙醇是最主要的病因[29]。
GDF15 在正常小鼠肝臟組織和肝細胞中均有表達，應激和損傷可直接誘導肝細胞中 GDF15 mRNA 表達[30]。體外研究[31]發現，肝癌細胞中 GDF15 過表達導致了 DNA 合成增加、細胞增殖加快，同時誘導諸多肝癌相關分子如 E-鈣黏蛋白、β-聯蛋白及 Cyclin A2/B1/D1 表達上調，從而顯著提高了細胞的侵襲性。但是也有不同研究[32]結果報道，在 GDF15 基因敲除（GDF15-/-）小鼠肝癌模型中的結果表明，GDF15 并不影響肝細胞癌的形成、生長及侵襲。
有研究[31]認為，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）攜帶者血清中 GDF15 水平明顯高于健康對照者，乙肝或丙肝相關性肝癌和肝硬變患者血清中 GDF15 水平與病毒攜帶者相比則顯著升高，且肝癌與肝硬變患者的血清中 GDF15 水平有顯著差異，血清中 GDF15 水平或可成為反映乙肝或丙肝相關性肝硬變和肝癌病情的潛在標志物。鑒于血清中 GDF15 在肝炎病毒感染不同階段表達水平的變化，有研究[31]進一步探索了其可能的機制：HCV 感染肝細胞后，肝細胞中 GDF15 mRNA 及其分泌性蛋白表達急劇升高，通過活化蛋白激酶 B 即 Akt 和腫瘤壞死因子信號通路參與調控肝炎病毒的復制，GDF15 調節宿主細胞的信號，改變肝細胞生長周期，增強細胞增殖和侵襲性，影響病毒性肝病的進展。
GDF15 水平不僅有助于判斷乙醇和非乙醇性肝纖維化，亦可有助于診斷肝硬變及其程度。肝癌患者血清及組織中 GDF15 水平均明顯增高，結果提示，GDF15 水平不僅可反映肝癌的演變進程，而且可作為肝癌的早期診斷和預警的生物學標志物[33-36]。有文獻[37]報道，肝癌組織中 GDF15 蛋白表達顯著高于癌旁組織以及正常組織，血清中 GDF15（臨界值為 1.945 μg/L）和甲胎蛋白（臨界值為 20 μg/L）診斷肝癌的受試者操作特征曲線下面積分別為 0.84 和 0.76，若 GDF15 聯合甲胎蛋白診斷肝癌，則其曲線下面積為 0.91，由此可見，聯合運用 GDF15 和甲胎蛋白將有助于提高肝癌診斷的敏感度和特異度，但是血清中 GDF15 水平并不能鑒別高甲胎蛋白組和低甲胎蛋白組的肝癌患者。此外，有研究[28]表明，GDF15 還可在判斷結直腸癌肝轉移中有一定預測價值。
綜上，近年來有關 GDF15 與肝病的研究取得一些進展，尤其是明確了乙肝、丙肝和乙醇相關性肝炎、肝纖維化、肝硬變及肝癌演變過程中 GDF15 的表達水平變化，研究肯定了 GDF15 對肝癌有一定早期預測價值，但是研究樣本量小，需擴大樣本量進一步驗證 GDF15 對肝癌的診斷價值；同時應進一步搜尋新的生物學標志物與 GDF15 聯合運用，以提高其診斷肝癌及判斷預后的價值。
5 GDF15 與膽管癌
膽管癌受限于流行病學調查、癌癥登記等工作，目前膽管癌的發病機制及其確切的發病率等流行病學數據方面不清晰[38]。
有關 GDF15 在膽管腫瘤中作用的研究較少。二氨基二苯甲烷或結扎膽總管造成小鼠膽管損傷后 GDF15 mRNA 表達有顯著的升高，然后迅速下降，其表達定位在門靜脈周或導管周肝細胞[30]；膽管炎或肝硬變患者肝組織中 GDF15 表達增強，GDF15 可能調節小鼠和患者的膽管損傷和膽管增殖[39]。有研究[40]顯示，血中 GDF15 以 1 070 ng/L 為臨界值，可鑒別 70% 的膽管癌。
總之，盡管研究[41]發現 GDF15 在急、慢性膽管損傷向膽管癌形成過程中扮演了一定角色，但是沒有太大進展，其在膽管癌中的價值有限。
6 GDF15 與胰腺癌
胰腺癌是一種常見的消化道惡性腫瘤。在發達國家如美國，胰腺癌新發估計病例數居男性第 11 位，女性第 9 位，5 年生存率不足 5%，占惡性腫瘤死亡率的第 4 位[4]。
有文獻[42]報道，GDF15 表達在胰腺癌的生長過程中起重要作用，其轉錄因子受 Twist1 調控，在胰腺癌細胞中持續表達，增強胰腺癌細胞侵襲性，誘導細胞對順鉑產生抗藥性。目前，GDF15 的臨床研究主要集中在胰腺癌的早期診斷、評判療效、預后等方面。
胰腺導管腺癌是最常見的類型，占胰腺癌的 85%，GDF15 可輔助診斷胰腺導管腺癌[43]，且目前傾向認為 GDF15 和 CA19-9 聯合能提高鑒別胰腺導管腺癌的診斷效能[43-45]。大樣本研究[44]發現，GDF15 在胰腺導管腺癌患者腫瘤組織和血清中的水平均明顯高于慢性胰腺炎和正常對照者，血清 GDF15 水平診斷胰腺導管腺癌的特異度與 CA19-9 相當，但其敏感度高于 CA19-9；同時還發現，在 CA19-9 陰性患者的血清中檢測到了 GDF15 顯著升高，檢出了 63.1% 的 CA19-9 陰性胰腺導管腺癌患者，因此，胰腺導管腺癌的早期鑒別篩查方面血清 GDF15 水平比 CA19-9 更為敏感。
盡管血清中 GDF15 水平能夠較好地鑒別胰腺癌和正常人群，但其在鑒別胰腺癌和慢性胰腺炎方面沒有優勢[46]。有研究[47]報道，胰液中的 GDF15 不僅有助于鑒別胰腺癌和慢性胰腺炎，并且可能預測胰腺癌并發糖尿病的風險。
有研究[43]報道，血清中 GDF15 水平與胰腺導管腺癌的治療和復發有關，在胰腺癌治愈性切除術后血清中 GDF15 水平顯著下降，但腫瘤復發后其水平又升高，結果提示，GDF15 可作為胰腺導管腺癌患者術后監測的標志物。另有研究[48-49]報道，血清中 GDF15 水平在鑒別可切除治愈的胰腺癌和監測吉西他濱和埃羅替尼治療胰腺導管腺癌及判斷預后方面亦有一定價值。
總之，盡管 GDF15 與胰腺癌尤其是胰腺導管腺癌的研究取得了一定進展，但是仍有許多問題尚需進一步研究闡明，如 GDF15 是否協同吸煙、高脂飲食、飲酒等危險因素加速胰腺癌的發病過程；血清 GDF15 還是胰液 GDF15 能夠更準確地鑒別胰腺腫瘤的良、惡性；GDF15 能否作為治療靶點增強抗腫瘤藥的療效、改善胰腺癌預后等。
7 展望
近年來，GDF15 在消化道腫瘤中的研究取得了一定的進展。然而，GDF15 是疾病的風險標志物還是誘發因子尚不完全清楚。血清 GDF15 水平在疾病不同階段可能發生明顯變化，而且其在疾病不同階段所起到的作用可能也不同，需動態監測 GDF15 的變化水平或結合其他指標以提高疾病診斷和預測的準確性。進一步研究 GDF15 將有助于尋找理想的生物學標志物，用于指導臨床工作。