引用本文： 管小青, 鄭向欣, 顧書成, 袁牧, 吳驥, 江小玲, 侍孝紅, 牛磊, 鄭中峰, 陸錫燕. 多學科團隊在晚期特殊類型甲狀腺癌診治中的應用價值. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(9): 1115-1120. doi: 10.7507/1007-9424.201806027 復制
所謂特殊類型的甲狀腺癌是指惡性程度高、復發轉移快及生存時間短的甲狀腺髓樣癌和甲狀腺未分化癌，其通常失去手術機會或是手術治療效果欠佳，其治療較困難。目前多學科協作團隊（multidisciplinary team，MDT）模式已常規應用于臨床對危重及疑難病例進行診治。本研究中的 2 例病例為特殊類型的晚期甲狀腺癌，已經過多次手術或其他方式治療無效，進行了 MDT 討論。由于甲磺酸阿帕替尼已在臨床試驗中被證明對肺癌、胃癌、骨肉瘤、乳腺癌等實體瘤有效[1-4]，并且近年來國內也有學者[5-8]將其應用于治療碘難治性進展期分化型甲狀腺癌，據此，MDT 決定采用阿帕替尼治療，并報批徐州醫科大學附屬宿遷醫院倫理委員會論證通過及患者知情同意，治療后的近期效果較滿意，現報道如下。
1 臨床資料
1.1 病史簡介
1.1.1 病例 1
男，60 歲。甲狀腺髓樣癌術后 3 年，無家族史。第 1 次術式為甲狀腺全切除+右側頸部淋巴結清掃術，術后行促甲狀腺激素（TSH）抑制治療。第 1 次術后 2 年發現左側頸部淋巴結腫大，診斷為甲狀腺髓樣癌伴左側頸部淋巴結轉移，遂第 2 次行左側頸部淋巴結清掃術，術后病理證實為甲狀腺髓樣癌復發，術后繼續行 TSH 抑制治療，并由原來的左甲狀腺素鈉片 100 μg/d 調整到 150 μg/d，術后 TSH 抑制在 0.01 μU/mL 左右。第 2 次術后 6 個月再次發現右側頜、頦下和左腋下腫塊而來院復診，第 3 次以甲狀腺髓樣癌術后復發、轉移收住入徐州醫科大學附屬宿遷醫院，入院查體：見頸部有一大的“U”形切口疤痕，右側頜下、頦下及左腋窩分別捫及 3～5 cm 大腫塊，相互融合，部分能夠推動，部分固定，質地硬，邊界欠清，表面欠光滑；彩色多普勒檢查提示：右側頜下、頦下及左腋窩有數枚 3～5 cm 大腫塊，血流豐富；頸、胸部除見右側頜下、頦下及左腋窩相互融合的腫大淋巴結之外，發現縱隔影像明顯增寬，提示縱隔淋巴結腫大；癌胚抗原和甲狀腺球蛋白均正常；降鈣素>2 000 ng/L。經過術前評估，于入院后次日在全身麻醉下行右側頜下、頦下及左腋窩淋巴結清掃術，術后降鈣素降至 564.3 ng/L，并繼續予左甲狀腺素鈉片 150 μg/d 口服。第 3 次手術后 2 個月時患者感呼吸困難、干咳、不能平臥而第 4 次收住入院，入院查體：患者呈端坐樣呼吸，頦下及右側頸部淋巴結再次腫大；頸部、胸部 CT 平掃提示頦下及右側頸部淋巴結明顯腫大、互相融合，右側鎖骨下方見 7 cm 直徑腫塊，并將氣管壓向左側，縱隔內淋巴結腫大壓迫氣管和支氣管（圖 1a）。經 MDT 討論，鑒于縱隔腫大淋巴結侵犯氣管、支氣管和大血管，已失去手術時機，與患者及其家屬溝通并報醫院倫理委員會討論批準，于入院后次日予阿帕替尼 250 mg/d 口服，同時予吸氧，嚴密觀察病情變化。阿帕替尼治療后 1 周患者呼吸逐漸平穩，并能平臥休息，遂停止吸氧，患者病情明顯好轉出院，出院后回家繼續口服阿帕替尼，分別于應用阿帕替尼治療后 50 d、6 個月和 18 個月進行了復查評估（圖 1b、1c）并每個月進行降鈣素測定（圖 1d）。阿帕替尼治療期間曾因中度手足綜合征和高血壓而停用阿帕替尼 2～3 周，病灶沒有進展，僅降鈣素值升高，未做其他治療，經治療高血壓和手足綜合征好轉后再次應用阿帕替尼治療，病灶進行性縮小，降鈣素值下降至正常。至今患者病情處于臨床緩解和“生化緩解”狀態。
圖1
示病例 1 應用阿帕替尼治療前、后的情況
a：阿帕替尼治療前右側縱隔腫瘤（白箭）；b：阿帕替尼治療 50 d 時的右側縱隔腫瘤（白箭）；c：阿帕替尼治療 6 個月時的右側縱隔腫瘤（白箭）；d：阿帕替尼治療后 18 個月內的降鈣素值變化曲線圖
1.1.2 病例 2
女，63 歲。因“刺激性咳嗽、咯血伴氣喘、聲音嘶啞 20+ d 以肺癌”入住徐州醫科大學附屬宿遷醫院腫瘤內科。入院后發現，患者不能平臥休息，飲水嗆咳，咯血逐漸加重并帶有凝血塊。胸部 CT 示兩肺多發結節影，縱隔淋巴結腫大約 3～6 mm，右側胸腔少量積液，左側胸膜局部增厚；頸部 CT 示甲狀腺明顯增大，可見一直徑 7.5 cm大腫塊，位于氣管前方，氣管第 2–4 軟骨環破壞，氣管受壓（圖 2a 及圖 2b），診斷為甲狀腺癌伴肺轉移。為解除患者的氣道癥狀，與患者及其家屬溝通后轉入甲狀腺外科，于入院后 8 d 行甲狀腺全切除術+氣管袖狀吻合術（圖 2c 及圖 2d），術后病理診斷為甲狀腺未分化癌。術后患者能夠平臥休息，咯血減少、呼吸平穩，右側胸腔積液未增多。術后 13 d 又感呼吸困難、不能平臥、氣喘、咯血量增多，胸部 CT 示兩肺多發結節影較術前增多、增大，并且右側胸腔積液量增多（圖 2e 及圖 2f），胸腔穿刺抽出血性胸水 1 200 mL，胸水中找到腺癌細胞，行胸腔閉式引流術。鑒于甲狀腺未分化癌手術治療患者癥狀短暫得到改善后肺轉移癥狀再度迅速加重，擬予以化療、外照射治療，患者及其家屬拒絕。經 MDT 討論，與患者及其家屬進一步溝通并報醫院倫理委員會討論批準，于術后 18 d 予以阿帕替尼 250 mg/d 口服，1 周后患者呼吸逐漸平穩，并能平臥休息，咯血逐漸停止，直至口服阿帕替尼 2 周后咯血、呼吸困難完全停止，于術后 36 d 拔除胸腔閉式引流管，患者病情好轉后出院。患者于阿帕替尼治療后 1 個月步行來筆者所在醫院復查胸部 CT，提示右側胸腔積液完全消失（圖 2g），兩肺多發結節影較口服阿帕替尼前明顯縮小（圖 2h），患者無咯血、無呼吸困難，并能做一些輕微家務活，生活質量明顯提高。現繼續口服阿帕替尼單藥維持治療，分別于阿帕替尼治療后 2 個月（圖 2i）和 4 個月時再次筆者所在醫院復查并評估病情（圖 2j），最后一次復查為出院后 15 個月左右，見肺部轉移灶完全消失，頸部腫瘤無繼續增大，病情至今穩定，達到穩定狀態。
圖2
示病例 2 診治過程中的影像學檢查結果及手術情況
a：示手術前CT 檢查見甲狀腺癌病灶（白箭）；b：示手術前CT 檢查見兩肺廣泛轉移（黑箭）；c：示甲狀腺全切除手術聯合浸潤氣管 3–5 軟骨環切除；d：示切除氣管 3–5 軟骨環后縫合并行氣管袖狀重建；e、f：示術后 13 d 時胸部 CT 檢查結果，見右側胸水（e，黑箭），肺部廣泛轉移病灶（白箭）且明顯增大（f）；g–j： 示行阿帕替尼治療后胸部 CT 檢查結果，見右側胸水消失（g，白箭），治療后 1 個月時兩肺轉移灶已有縮小（h，白箭），治療 2 個月時兩肺轉移灶明顯縮小（i，白箭），治療 4 個月時兩肺轉移灶進一步縮小（j，黑箭）
2 MDT 討論
2.1 甲乳外科醫師
徐州醫科大學附屬宿遷醫院甲狀腺外科顧書成副主任醫師認為，該 2 例患者氣管被甲狀腺癌侵犯受壓，甲狀腺外科醫生雖然經積極手術切除重建氣管、解除壓迫以改善患者呼吸道阻塞，但是由于患者發生上縱隔淋巴結轉移或遠處轉移，均屬于晚期，胸腔內發生氣管和支氣管受轉移腫大淋巴結壓迫，甲狀腺外科醫生認為此 2 例患者此時已經失去再次手術機會。
2.2 胸外科醫生
徐州醫科大學附屬宿遷醫院胸外科鄭中峰主任醫師認為，該 2 例患者均為特殊類型的甲狀腺癌，其惡性程度較高，均發生呼吸困難，且胸腔內發生甲狀腺癌轉移腫大淋巴結壓迫氣管和支氣管的診斷是明確的，已經失去再行徹底病變切除可能，行氣管開窗術也不能解決中、下呼吸道的梗阻，因此，胸外科不考慮手術治療。
2.3 影像學科醫生
徐州醫科大學附屬宿遷醫院影像學科牛磊主任醫師認為，該 2 例患者影像學檢查均提示頸部和縱隔內的主氣管、支氣管被腫瘤組織和（或）轉移并且相互融合腫大的淋巴結壓迫，產生呼吸困難；病例 2 采用姑息性手術后很短時間內肺轉移迅速增大及胸水明顯增多，頸、胸部 CT 檢查中可以明確。因此，行胸腔閉式引流僅能解除肺壓迫，但是不能解除受轉移腫大淋巴結氣管、支氣管的壓迫。
2.4 病理學科醫生
徐州醫科大學附屬宿遷醫院病理學科侍孝紅主任醫師認為，病例 1 為甲狀腺髓樣癌，該患者沒有家族史，屬于散發型，從病理學來說，屬于中度惡性，介于分化型甲狀腺癌和甲狀腺未分化癌之間，常常沿淋巴道和血道轉移，在確診甲狀腺髓樣癌時有 60%～80%[9]的患者已有頸部淋巴結轉移，或已有 10% 發生肝、肺、骨、腦等遠處轉移[10]，其 5 年生存率低于 50%[11]，本例患者頸部、頜下、頦下及左腋窩乃至縱隔淋巴結轉移，其發生、發展之迅速令人始料不及，由于缺乏再手術機會，最終導致患者的呼吸道梗阻；病例 2 患者系甲狀腺未分化癌，其惡性程度高，病程短，進展快，首診即發生肺轉移并破壞氣管軟骨環，只有采取姑息性手術來解除呼吸道梗阻，但是很快發生肺轉移、胸膜轉移，預后極差。調取病理切片分析，病例 1 患者 3 次手術其分化程度越來越差；病例 2 患者是甲狀腺未分化癌，而且確診時已經發生氣管侵犯、肺轉移，其病理類型極差。如果沒有有效的治療方法，預示著此 2 例患者生存期極短。因此，針對此 2 例患者建議做一些基因檢測，選擇靶向藥物治療。
2.5 腫瘤學科醫生
徐州醫科大學附屬宿遷醫院腫瘤學科醫生陸錫艷主任醫師認為，病例 1 為甲狀腺髓樣癌，3 年間歷經 3 次手術，均證實為甲狀腺髓樣癌轉移，最后 1 次手術切除左腋窩淋巴結轉移，較為罕見。手術似乎是治療甲狀腺髓樣癌的唯一有效方法，復發轉移后也是盡可能切除可以切除的病灶，然而腫瘤轉移至縱隔壓迫到氣管和支氣管而已不能再手術時，可以實施全身治療，然而 131碘、化療、外照射等治療對晚期甲狀腺髓樣癌是無效的；病例 2 是晚期甲狀腺未分化癌，診斷后即判斷患者已經發生肺、胸膜轉移和頸部氣管軟骨環轉移，手術切除只是為了解除患者的呼吸道梗阻，改善患者的通氣等，為姑息性手術，建議術后立即行外照射治療和化療，患者及其家屬拒絕。綜合分析，由于該 2 例患者處于晚期，失去再手術時機，且晚期甲狀腺未分化癌除非有上呼吸道梗阻可以實施手術，而要求達到根治性手術幾乎是不可能的。由于失去再手術時機的甲狀腺髓樣癌對 131碘、化療、外照射等治療無效，甲狀腺未分化癌患者及其家屬拒絕外照射治療和化療。因此，靶向治療可能是患者唯一有效的選擇。靶向藥物很多，可以根據藥物的療效、性價比和可及性來選擇，與患者及其家屬充分溝通后同意進入甲乳外科的《阿帕替尼在難治性甲狀腺癌中臨床應用研究》臨床試驗。
2.6 MDT首席執行醫師
徐州醫科大學附屬宿遷醫院甲狀腺癌 MDT 首席執行醫師管小青認為，病例 1 患者系甲狀腺髓樣癌，其源于具有分泌降鈣素和癌胚抗原的甲狀腺濾泡旁細胞即 C 細胞，且多因 RET 基因突變引發[12]；大部分甲狀腺髓樣癌細胞生物學行為極差，惡性程度高，且不具備攝碘能力，因此131碘等治療無效，手術根治是其唯一有效的治療方法。本例患者沒有家族史，為散發型，年齡 60 歲，在其確診后即很快發生縱隔淋巴結轉移（這也是甲狀腺髓樣癌獨立的預后因素），手術治療后效果較差。病例 2 患者 63 歲，系甲狀腺未分化癌，其是甲狀腺癌患者死亡最主要的病理類型，1 年和 5 年生存率僅為 28%、5%[13-14]。綜合分析，該 2 例患者均屬于特殊類型的晚期甲狀腺癌，加之年齡均超過 60 歲（是除手術外影響預后的獨立危險因素），均在手術前、后很短時間內發生復發、轉移，采用單一的治療模式已不能有效地控制疾病進展，預后均很差。通過 MDT 討論，并經醫院倫理委員會討論批準，同時得到院內研究課題《阿帕替尼在難治性甲狀腺癌中臨床應用研究（項目編號：SQYYLLZS201606）》小組的批準，同意將該 2 例患者納入臨床試驗研究采用靶向治療。
3 小結
對于碘放射治療無效、失去分化和（或）發生遠處轉移、局部復發的乳頭狀甲狀腺癌、慮泡狀甲狀腺癌、甲狀腺髓樣癌及甲狀腺未分化癌（以下統稱晚期甲狀腺癌），其治療效果、預后及生活質量均較差，生存時間短。對于此類在經歷了多次手術、131碘內照射治療、內分泌治療或化療無效并發生遠處或（和）局部復發轉移而無法再次手術患者，應用某些靶向藥物治療可獲得較好的近期和遠期療效。因此，靶向治療似乎成為晚期甲狀腺癌治療的重要或補救手段[15-22]，而且已在 2014 年以后版本的美國國家癌癥綜合網絡（NCCN）、美國甲狀腺協會（ATA）等的甲狀腺癌治療指南中被建議，但國內對于此還沒有病例報道，僅限于文獻綜述。本研究中的 2 例患者系特殊類型的極晚期甲狀腺癌，通過徐州醫科大學附屬宿遷醫院甲狀腺癌 MDT 討論，確認均已失去再次手術機會，綜合分析后決定給予分子靶向藥物進行補救治療。2 例患者應用阿帕替尼靶向治療后患者呼吸困難和咯血癥狀消失，能夠自由行走并能做些輕微家務活，生活質量明顯提高，影像學和生物標志物檢查結果顯示部分緩解和“生化緩解”，療效較滿意。
近年來，雖然針對腫瘤治療的靶向藥物飛速發展，然而目前應用于甲狀腺癌的分子靶向治療藥物僅限于國外上市的產品，如酪氨酸蛋白激酶抑制劑，其中主要有凡尼替尼、卡博替尼、索拉非尼、樂伐替尼等[23-28]。目前還限于在臨床試驗階段的靶向藥物有維莫非尼、替吡法尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、阿西替尼和莫特塞尼[29-34]。由于上述靶向藥物可及性差，僅有索拉非尼在國內上市，雖然進入特殊醫保范圍，但是價格仍然昂貴。
甲磺酸阿帕替尼片是原研并得到美國 FDA 認證上市的唯一中國生產的靶向藥物，其與索拉菲尼的作用機理一致，它是口服小分子酪氨酸蛋白激酶抑制劑，為抗血管生成抑制劑新藥，其作用機制主要是精確地選擇性抑制血管內皮生長因子受體-2 酪氨酸激酶的活性，血管內皮生長因子受體-2 主要表達于骨髓來源內皮細胞及血管內皮細胞表面，通過阻斷血管內皮生長因子與其受體結合后的信號轉導通路即 PI3K/Akt/mTOR 通路，該通路與細胞存活及血管通透性有關。通過激活信號通路使得腫瘤微血管數量增多并促進內皮細胞增殖[35]，發揮強效抑制腫瘤血管生成，從而起到抗腫瘤作用。阿帕替尼片針對非小細胞性肺癌、胃癌、骨肉瘤、乳腺癌等實體瘤已經完成了許多Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗并且取得了令人非常滿意的療效，其目前作為非小細胞性肺癌、胃癌、骨肉瘤、乳腺癌等晚期患者的三線治療藥物，在臨床上部分已經達成共識[36-37]。由于阿帕替尼可及性及療效均較好且價格可接受，加之阿帕替尼在難治性甲狀腺癌中應用獲得批準進行臨床研究，筆者通過所在單位倫理委員會論證，自 2016 年 6 月 1 日起，應用阿帕替尼片對晚期甲狀腺癌患者進行靶向治療的臨床試驗，目前已入組 26 例，有 9 例發生高血壓，給予一種降壓藥依那普利 5 mg/次（2 次/d）即得到控制。通過靶向治療前后的癌胚抗原、甲狀腺球蛋白及降鈣素和目標病灶評估，6 例獲得臨床完全緩解；3 例獲得部分緩解；10 例獲得疾病穩定；1 例沒有目標病灶評估，但是其甲狀腺球蛋白及降鈣素值持續下降，達到“生化緩解”。26 例患者近期療效和生活質量均較好。本研究中針對所有資料相對較全的 2 例晚期特殊類型的甲狀腺癌進行了全面分析，療效滿意。
應用阿帕替尼后最常發生 3 或 4 級不良反應，高血壓、手足綜合征和疲勞是最常見的不良反應，其發生率分別為 10.4%、17.0% 和 15.2%，極少發生血液學毒性[38]，這些毒副反應多是在應用大劑量（500～750 mg/d）基礎上發生，有時毒副作用較重，但是均能在通過短暫停藥和對癥治療后得到緩解和治愈，并能繼續用藥進行維持治療。本研究中的 2 例患者中采用阿帕替尼單藥和小劑量（250 mg/d）治療，至目前為止沒有發生嚴重不良事件，僅在病例 1 甲狀腺髓樣癌患者中發生短暫的高血壓和手足綜合征，經過停藥 2～3 周后得到治愈，結果提示其安全性是可靠的。當然，阿帕替尼的劑量及聯合用藥、對不同類型晚期甲狀腺癌的遠期療效等還有待進一步觀察和研究，并不斷增加其樣本量，以便證實該藥的可靠性和安全性。
致謝：感謝賽生醫藥（中國）有限公司對該欄目的大力支持。
所謂特殊類型的甲狀腺癌是指惡性程度高、復發轉移快及生存時間短的甲狀腺髓樣癌和甲狀腺未分化癌，其通常失去手術機會或是手術治療效果欠佳，其治療較困難。目前多學科協作團隊（multidisciplinary team，MDT）模式已常規應用于臨床對危重及疑難病例進行診治。本研究中的 2 例病例為特殊類型的晚期甲狀腺癌，已經過多次手術或其他方式治療無效，進行了 MDT 討論。由于甲磺酸阿帕替尼已在臨床試驗中被證明對肺癌、胃癌、骨肉瘤、乳腺癌等實體瘤有效[1-4]，并且近年來國內也有學者[5-8]將其應用于治療碘難治性進展期分化型甲狀腺癌，據此，MDT 決定采用阿帕替尼治療，并報批徐州醫科大學附屬宿遷醫院倫理委員會論證通過及患者知情同意，治療后的近期效果較滿意，現報道如下。
1 臨床資料
1.1 病史簡介
1.1.1 病例 1
男，60 歲。甲狀腺髓樣癌術后 3 年，無家族史。第 1 次術式為甲狀腺全切除+右側頸部淋巴結清掃術，術后行促甲狀腺激素（TSH）抑制治療。第 1 次術后 2 年發現左側頸部淋巴結腫大，診斷為甲狀腺髓樣癌伴左側頸部淋巴結轉移，遂第 2 次行左側頸部淋巴結清掃術，術后病理證實為甲狀腺髓樣癌復發，術后繼續行 TSH 抑制治療，并由原來的左甲狀腺素鈉片 100 μg/d 調整到 150 μg/d，術后 TSH 抑制在 0.01 μU/mL 左右。第 2 次術后 6 個月再次發現右側頜、頦下和左腋下腫塊而來院復診，第 3 次以甲狀腺髓樣癌術后復發、轉移收住入徐州醫科大學附屬宿遷醫院，入院查體：見頸部有一大的“U”形切口疤痕，右側頜下、頦下及左腋窩分別捫及 3～5 cm 大腫塊，相互融合，部分能夠推動，部分固定，質地硬，邊界欠清，表面欠光滑；彩色多普勒檢查提示：右側頜下、頦下及左腋窩有數枚 3～5 cm 大腫塊，血流豐富；頸、胸部除見右側頜下、頦下及左腋窩相互融合的腫大淋巴結之外，發現縱隔影像明顯增寬，提示縱隔淋巴結腫大；癌胚抗原和甲狀腺球蛋白均正常；降鈣素>2 000 ng/L。經過術前評估，于入院后次日在全身麻醉下行右側頜下、頦下及左腋窩淋巴結清掃術，術后降鈣素降至 564.3 ng/L，并繼續予左甲狀腺素鈉片 150 μg/d 口服。第 3 次手術后 2 個月時患者感呼吸困難、干咳、不能平臥而第 4 次收住入院，入院查體：患者呈端坐樣呼吸，頦下及右側頸部淋巴結再次腫大；頸部、胸部 CT 平掃提示頦下及右側頸部淋巴結明顯腫大、互相融合，右側鎖骨下方見 7 cm 直徑腫塊，并將氣管壓向左側，縱隔內淋巴結腫大壓迫氣管和支氣管（圖 1a）。經 MDT 討論，鑒于縱隔腫大淋巴結侵犯氣管、支氣管和大血管，已失去手術時機，與患者及其家屬溝通并報醫院倫理委員會討論批準，于入院后次日予阿帕替尼 250 mg/d 口服，同時予吸氧，嚴密觀察病情變化。阿帕替尼治療后 1 周患者呼吸逐漸平穩，并能平臥休息，遂停止吸氧，患者病情明顯好轉出院，出院后回家繼續口服阿帕替尼，分別于應用阿帕替尼治療后 50 d、6 個月和 18 個月進行了復查評估（圖 1b、1c）并每個月進行降鈣素測定（圖 1d）。阿帕替尼治療期間曾因中度手足綜合征和高血壓而停用阿帕替尼 2～3 周，病灶沒有進展，僅降鈣素值升高，未做其他治療，經治療高血壓和手足綜合征好轉后再次應用阿帕替尼治療，病灶進行性縮小，降鈣素值下降至正常。至今患者病情處于臨床緩解和“生化緩解”狀態。
圖1
示病例 1 應用阿帕替尼治療前、后的情況
a：阿帕替尼治療前右側縱隔腫瘤（白箭）；b：阿帕替尼治療 50 d 時的右側縱隔腫瘤（白箭）；c：阿帕替尼治療 6 個月時的右側縱隔腫瘤（白箭）；d：阿帕替尼治療后 18 個月內的降鈣素值變化曲線圖
1.1.2 病例 2
女，63 歲。因“刺激性咳嗽、咯血伴氣喘、聲音嘶啞 20+ d 以肺癌”入住徐州醫科大學附屬宿遷醫院腫瘤內科。入院后發現，患者不能平臥休息，飲水嗆咳，咯血逐漸加重并帶有凝血塊。胸部 CT 示兩肺多發結節影，縱隔淋巴結腫大約 3～6 mm，右側胸腔少量積液，左側胸膜局部增厚；頸部 CT 示甲狀腺明顯增大，可見一直徑 7.5 cm大腫塊，位于氣管前方，氣管第 2–4 軟骨環破壞，氣管受壓（圖 2a 及圖 2b），診斷為甲狀腺癌伴肺轉移。為解除患者的氣道癥狀，與患者及其家屬溝通后轉入甲狀腺外科，于入院后 8 d 行甲狀腺全切除術+氣管袖狀吻合術（圖 2c 及圖 2d），術后病理診斷為甲狀腺未分化癌。術后患者能夠平臥休息，咯血減少、呼吸平穩，右側胸腔積液未增多。術后 13 d 又感呼吸困難、不能平臥、氣喘、咯血量增多，胸部 CT 示兩肺多發結節影較術前增多、增大，并且右側胸腔積液量增多（圖 2e 及圖 2f），胸腔穿刺抽出血性胸水 1 200 mL，胸水中找到腺癌細胞，行胸腔閉式引流術。鑒于甲狀腺未分化癌手術治療患者癥狀短暫得到改善后肺轉移癥狀再度迅速加重，擬予以化療、外照射治療，患者及其家屬拒絕。經 MDT 討論，與患者及其家屬進一步溝通并報醫院倫理委員會討論批準，于術后 18 d 予以阿帕替尼 250 mg/d 口服，1 周后患者呼吸逐漸平穩，并能平臥休息，咯血逐漸停止，直至口服阿帕替尼 2 周后咯血、呼吸困難完全停止，于術后 36 d 拔除胸腔閉式引流管，患者病情好轉后出院。患者于阿帕替尼治療后 1 個月步行來筆者所在醫院復查胸部 CT，提示右側胸腔積液完全消失（圖 2g），兩肺多發結節影較口服阿帕替尼前明顯縮小（圖 2h），患者無咯血、無呼吸困難，并能做一些輕微家務活，生活質量明顯提高。現繼續口服阿帕替尼單藥維持治療，分別于阿帕替尼治療后 2 個月（圖 2i）和 4 個月時再次筆者所在醫院復查并評估病情（圖 2j），最后一次復查為出院后 15 個月左右，見肺部轉移灶完全消失，頸部腫瘤無繼續增大，病情至今穩定，達到穩定狀態。
圖2
示病例 2 診治過程中的影像學檢查結果及手術情況
a：示手術前CT 檢查見甲狀腺癌病灶（白箭）；b：示手術前CT 檢查見兩肺廣泛轉移（黑箭）；c：示甲狀腺全切除手術聯合浸潤氣管 3–5 軟骨環切除；d：示切除氣管 3–5 軟骨環后縫合并行氣管袖狀重建；e、f：示術后 13 d 時胸部 CT 檢查結果，見右側胸水（e，黑箭），肺部廣泛轉移病灶（白箭）且明顯增大（f）；g–j： 示行阿帕替尼治療后胸部 CT 檢查結果，見右側胸水消失（g，白箭），治療后 1 個月時兩肺轉移灶已有縮小（h，白箭），治療 2 個月時兩肺轉移灶明顯縮小（i，白箭），治療 4 個月時兩肺轉移灶進一步縮小（j，黑箭）
2 MDT 討論
2.1 甲乳外科醫師
徐州醫科大學附屬宿遷醫院甲狀腺外科顧書成副主任醫師認為，該 2 例患者氣管被甲狀腺癌侵犯受壓，甲狀腺外科醫生雖然經積極手術切除重建氣管、解除壓迫以改善患者呼吸道阻塞，但是由于患者發生上縱隔淋巴結轉移或遠處轉移，均屬于晚期，胸腔內發生氣管和支氣管受轉移腫大淋巴結壓迫，甲狀腺外科醫生認為此 2 例患者此時已經失去再次手術機會。
2.2 胸外科醫生
徐州醫科大學附屬宿遷醫院胸外科鄭中峰主任醫師認為，該 2 例患者均為特殊類型的甲狀腺癌，其惡性程度較高，均發生呼吸困難，且胸腔內發生甲狀腺癌轉移腫大淋巴結壓迫氣管和支氣管的診斷是明確的，已經失去再行徹底病變切除可能，行氣管開窗術也不能解決中、下呼吸道的梗阻，因此，胸外科不考慮手術治療。
2.3 影像學科醫生
徐州醫科大學附屬宿遷醫院影像學科牛磊主任醫師認為，該 2 例患者影像學檢查均提示頸部和縱隔內的主氣管、支氣管被腫瘤組織和（或）轉移并且相互融合腫大的淋巴結壓迫，產生呼吸困難；病例 2 采用姑息性手術后很短時間內肺轉移迅速增大及胸水明顯增多，頸、胸部 CT 檢查中可以明確。因此，行胸腔閉式引流僅能解除肺壓迫，但是不能解除受轉移腫大淋巴結氣管、支氣管的壓迫。
2.4 病理學科醫生
徐州醫科大學附屬宿遷醫院病理學科侍孝紅主任醫師認為，病例 1 為甲狀腺髓樣癌，該患者沒有家族史，屬于散發型，從病理學來說，屬于中度惡性，介于分化型甲狀腺癌和甲狀腺未分化癌之間，常常沿淋巴道和血道轉移，在確診甲狀腺髓樣癌時有 60%～80%[9]的患者已有頸部淋巴結轉移，或已有 10% 發生肝、肺、骨、腦等遠處轉移[10]，其 5 年生存率低于 50%[11]，本例患者頸部、頜下、頦下及左腋窩乃至縱隔淋巴結轉移，其發生、發展之迅速令人始料不及，由于缺乏再手術機會，最終導致患者的呼吸道梗阻；病例 2 患者系甲狀腺未分化癌，其惡性程度高，病程短，進展快，首診即發生肺轉移并破壞氣管軟骨環，只有采取姑息性手術來解除呼吸道梗阻，但是很快發生肺轉移、胸膜轉移，預后極差。調取病理切片分析，病例 1 患者 3 次手術其分化程度越來越差；病例 2 患者是甲狀腺未分化癌，而且確診時已經發生氣管侵犯、肺轉移，其病理類型極差。如果沒有有效的治療方法，預示著此 2 例患者生存期極短。因此，針對此 2 例患者建議做一些基因檢測，選擇靶向藥物治療。
2.5 腫瘤學科醫生
徐州醫科大學附屬宿遷醫院腫瘤學科醫生陸錫艷主任醫師認為，病例 1 為甲狀腺髓樣癌，3 年間歷經 3 次手術，均證實為甲狀腺髓樣癌轉移，最后 1 次手術切除左腋窩淋巴結轉移，較為罕見。手術似乎是治療甲狀腺髓樣癌的唯一有效方法，復發轉移后也是盡可能切除可以切除的病灶，然而腫瘤轉移至縱隔壓迫到氣管和支氣管而已不能再手術時，可以實施全身治療，然而 131碘、化療、外照射等治療對晚期甲狀腺髓樣癌是無效的；病例 2 是晚期甲狀腺未分化癌，診斷后即判斷患者已經發生肺、胸膜轉移和頸部氣管軟骨環轉移，手術切除只是為了解除患者的呼吸道梗阻，改善患者的通氣等，為姑息性手術，建議術后立即行外照射治療和化療，患者及其家屬拒絕。綜合分析，由于該 2 例患者處于晚期，失去再手術時機，且晚期甲狀腺未分化癌除非有上呼吸道梗阻可以實施手術，而要求達到根治性手術幾乎是不可能的。由于失去再手術時機的甲狀腺髓樣癌對 131碘、化療、外照射等治療無效，甲狀腺未分化癌患者及其家屬拒絕外照射治療和化療。因此，靶向治療可能是患者唯一有效的選擇。靶向藥物很多，可以根據藥物的療效、性價比和可及性來選擇，與患者及其家屬充分溝通后同意進入甲乳外科的《阿帕替尼在難治性甲狀腺癌中臨床應用研究》臨床試驗。
2.6 MDT首席執行醫師
徐州醫科大學附屬宿遷醫院甲狀腺癌 MDT 首席執行醫師管小青認為，病例 1 患者系甲狀腺髓樣癌，其源于具有分泌降鈣素和癌胚抗原的甲狀腺濾泡旁細胞即 C 細胞，且多因 RET 基因突變引發[12]；大部分甲狀腺髓樣癌細胞生物學行為極差，惡性程度高，且不具備攝碘能力，因此131碘等治療無效，手術根治是其唯一有效的治療方法。本例患者沒有家族史，為散發型，年齡 60 歲，在其確診后即很快發生縱隔淋巴結轉移（這也是甲狀腺髓樣癌獨立的預后因素），手術治療后效果較差。病例 2 患者 63 歲，系甲狀腺未分化癌，其是甲狀腺癌患者死亡最主要的病理類型，1 年和 5 年生存率僅為 28%、5%[13-14]。綜合分析，該 2 例患者均屬于特殊類型的晚期甲狀腺癌，加之年齡均超過 60 歲（是除手術外影響預后的獨立危險因素），均在手術前、后很短時間內發生復發、轉移，采用單一的治療模式已不能有效地控制疾病進展，預后均很差。通過 MDT 討論，并經醫院倫理委員會討論批準，同時得到院內研究課題《阿帕替尼在難治性甲狀腺癌中臨床應用研究（項目編號：SQYYLLZS201606）》小組的批準，同意將該 2 例患者納入臨床試驗研究采用靶向治療。
3 小結
對于碘放射治療無效、失去分化和（或）發生遠處轉移、局部復發的乳頭狀甲狀腺癌、慮泡狀甲狀腺癌、甲狀腺髓樣癌及甲狀腺未分化癌（以下統稱晚期甲狀腺癌），其治療效果、預后及生活質量均較差，生存時間短。對于此類在經歷了多次手術、131碘內照射治療、內分泌治療或化療無效并發生遠處或（和）局部復發轉移而無法再次手術患者，應用某些靶向藥物治療可獲得較好的近期和遠期療效。因此，靶向治療似乎成為晚期甲狀腺癌治療的重要或補救手段[15-22]，而且已在 2014 年以后版本的美國國家癌癥綜合網絡（NCCN）、美國甲狀腺協會（ATA）等的甲狀腺癌治療指南中被建議，但國內對于此還沒有病例報道，僅限于文獻綜述。本研究中的 2 例患者系特殊類型的極晚期甲狀腺癌，通過徐州醫科大學附屬宿遷醫院甲狀腺癌 MDT 討論，確認均已失去再次手術機會，綜合分析后決定給予分子靶向藥物進行補救治療。2 例患者應用阿帕替尼靶向治療后患者呼吸困難和咯血癥狀消失，能夠自由行走并能做些輕微家務活，生活質量明顯提高，影像學和生物標志物檢查結果顯示部分緩解和“生化緩解”，療效較滿意。
近年來，雖然針對腫瘤治療的靶向藥物飛速發展，然而目前應用于甲狀腺癌的分子靶向治療藥物僅限于國外上市的產品，如酪氨酸蛋白激酶抑制劑，其中主要有凡尼替尼、卡博替尼、索拉非尼、樂伐替尼等[23-28]。目前還限于在臨床試驗階段的靶向藥物有維莫非尼、替吡法尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、阿西替尼和莫特塞尼[29-34]。由于上述靶向藥物可及性差，僅有索拉非尼在國內上市，雖然進入特殊醫保范圍，但是價格仍然昂貴。
甲磺酸阿帕替尼片是原研并得到美國 FDA 認證上市的唯一中國生產的靶向藥物，其與索拉菲尼的作用機理一致，它是口服小分子酪氨酸蛋白激酶抑制劑，為抗血管生成抑制劑新藥，其作用機制主要是精確地選擇性抑制血管內皮生長因子受體-2 酪氨酸激酶的活性，血管內皮生長因子受體-2 主要表達于骨髓來源內皮細胞及血管內皮細胞表面，通過阻斷血管內皮生長因子與其受體結合后的信號轉導通路即 PI3K/Akt/mTOR 通路，該通路與細胞存活及血管通透性有關。通過激活信號通路使得腫瘤微血管數量增多并促進內皮細胞增殖[35]，發揮強效抑制腫瘤血管生成，從而起到抗腫瘤作用。阿帕替尼片針對非小細胞性肺癌、胃癌、骨肉瘤、乳腺癌等實體瘤已經完成了許多Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗并且取得了令人非常滿意的療效，其目前作為非小細胞性肺癌、胃癌、骨肉瘤、乳腺癌等晚期患者的三線治療藥物，在臨床上部分已經達成共識[36-37]。由于阿帕替尼可及性及療效均較好且價格可接受，加之阿帕替尼在難治性甲狀腺癌中應用獲得批準進行臨床研究，筆者通過所在單位倫理委員會論證，自 2016 年 6 月 1 日起，應用阿帕替尼片對晚期甲狀腺癌患者進行靶向治療的臨床試驗，目前已入組 26 例，有 9 例發生高血壓，給予一種降壓藥依那普利 5 mg/次（2 次/d）即得到控制。通過靶向治療前后的癌胚抗原、甲狀腺球蛋白及降鈣素和目標病灶評估，6 例獲得臨床完全緩解；3 例獲得部分緩解；10 例獲得疾病穩定；1 例沒有目標病灶評估，但是其甲狀腺球蛋白及降鈣素值持續下降，達到“生化緩解”。26 例患者近期療效和生活質量均較好。本研究中針對所有資料相對較全的 2 例晚期特殊類型的甲狀腺癌進行了全面分析，療效滿意。
應用阿帕替尼后最常發生 3 或 4 級不良反應，高血壓、手足綜合征和疲勞是最常見的不良反應，其發生率分別為 10.4%、17.0% 和 15.2%，極少發生血液學毒性[38]，這些毒副反應多是在應用大劑量（500～750 mg/d）基礎上發生，有時毒副作用較重，但是均能在通過短暫停藥和對癥治療后得到緩解和治愈，并能繼續用藥進行維持治療。本研究中的 2 例患者中采用阿帕替尼單藥和小劑量（250 mg/d）治療，至目前為止沒有發生嚴重不良事件，僅在病例 1 甲狀腺髓樣癌患者中發生短暫的高血壓和手足綜合征，經過停藥 2～3 周后得到治愈，結果提示其安全性是可靠的。當然，阿帕替尼的劑量及聯合用藥、對不同類型晚期甲狀腺癌的遠期療效等還有待進一步觀察和研究，并不斷增加其樣本量，以便證實該藥的可靠性和安全性。
致謝：感謝賽生醫藥（中國）有限公司對該欄目的大力支持。
