引用本文： 劉續寶, 熊俊杰. 精準醫學時代下胰腺癌的診治. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(6): 641-644. doi: 10.7507/1007-9424.201805098 復制
目前胰腺癌總的 5 年生存率仍≤5%，其發病率呈逐年上升的趨勢，估計 2018 年美國胰腺癌新發病例數，在男性中位列腫瘤新發病例數的第 11 位，在女性中位列第 8 位，死亡率居惡性腫瘤死亡率的第 4 位[1]。2015 年中國癌癥統計結果表明，我國胰腺癌的發病率和死亡率分別位居惡性腫瘤的第9 位和第 6 位[2]。雖然胰腺癌的手術切除率有很大提高，圍手術期并發癥發生率和死亡率也明顯降低，但術后長期生存率并無明顯改善。因此，改善胰腺癌患者的長期生存依然是一項艱苦的工作。
狹義的精準醫學系指以個人基因組信息為基礎，結合蛋白質組、代謝組等相關內環境信息，為患者量身設計出最佳的治療方案，達到治療效果最大化和不良反應最小化的醫療模式[3]，精準醫學的實質是一種個性化的醫療模式。近期的一項基于基因組學和轉錄組學的研究[4]，將胰腺癌分為鱗狀細胞型、胰腺起源型、異常內分泌分化的外分泌型以及免疫原型，指出它可能是 4 種獨立的疾病，擁有不同的遺傳學特征，并對治療有差異性反應，鑒定不同的胰腺癌類型可能為胰腺癌的精準治療提供依據。當然，這僅僅是胰腺癌分子層面的研究，還需要長期的探索。現情況下，如何實現胰腺癌的精準外科治療，是更為迫切的問題。精準外科根據影像學和生物學標志物對疾病進行精確的術前分期判斷，以制訂恰當的治療計劃，獲得最佳的療效。治療模式也從外科醫生主導的單一方式，轉化為一個由胰腺外科、腫瘤科、消化內科、病理科、介入科等多個相關科室的醫生共同確定治療方案的 MDT 模式，強調以手術為基礎的綜合治療。為此，筆者現對當前胰腺癌精準外科的一些措施和理念進行闡述。
1 影像學評估
1.1 CT 和 MRI 檢查
2017 版美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）胰腺癌臨床實踐指南[5]依據術前的影像學診斷，按照腫瘤與動靜脈的關系以及有無遠處轉移將胰腺癌分為可切除胰腺癌、可能切除胰腺癌、局部進展不可切除胰腺癌以及轉移性胰腺癌。腹部增強 CT 及血管三維重建能夠顯示胰腺癌的局部浸潤范圍和對血管的侵犯節段，是胰腺癌術前評估最常用的手段；MRI 類似于 CT 檢查，但是兩者對胰腺癌術前血管侵犯評估的準確性無顯著性差異[6]。但有部分研究[7-8]提示，增強 MRI 檢查對胰腺癌肝轉移的診斷敏感性更高，尤其對微小的肝臟轉移灶。因此，術前增強 CT 檢查十分必要，并宜行 CT 三維血管重建以及增強 MRI 檢查，提高對可切除性的判斷。
1.2 PET-CT/PET-MRI 檢查
PET-CT（positron emission tomography-computed tomography）檢查能夠反映病灶的代謝活動強弱，除顯示惡性病灶外，還容易顯示遠處轉移情況[9]。但 PET-CT 檢查對胰腺癌的診斷主要依賴 PET 成像的高攝取，在 PET-CT 的平掃 CT 中難以準確判斷病灶的范圍及侵襲程度，故臨床上一般不單獨對胰腺癌進行 PET-CT 檢查，但它對于遠處轉移灶的診斷則具有較大優勢，診斷胰腺癌遠處轉移灶的敏感性和特異性可分別達到 82.8% 和 97.8%[10]。
MRI 具有良好的軟組織分辨力，PET-MRI 檢查可以從形態學診斷和氟脫氧葡萄糖（FDG）攝取兩方面更好地診斷胰腺癌和評估胰腺癌周圍結構的侵犯程度。PET-T1WI 或 PET-T2WI 診斷胰腺癌的準確度分別為 93% 和 90.7%，均高于 PET-CT 檢查（88.4%）[11]。在評價胰腺癌的可切除性、分期及 M 分期時，PET-MRI 與 PET-CT+增強多排螺旋 CT（MDCT ）無明顯差異，但 PET-MRI 檢查對檢測淋巴結轉移的敏感度更高，在檢測肝轉移病灶時也比 PET-CT 檢查更具優勢[12-13]。2014 年中華醫學會外科學分會提出的胰腺癌診治指南[14]指出，對于原發病灶較大、疑有區域淋巴結轉移或遠處轉移及 CA19-9 顯著升高的患者，推薦應用 PET-CT 檢查。
1.3 超聲內鏡（EUS）
EUS 對胰腺癌的腫瘤分期和血管侵犯有很好的判斷效能，甚至能發現其他影像學檢查不能發現的微小胰腺癌。有研究者[15]認為，EUS 判斷胰腺癌可切除性的敏感度和特異度均優于其他影像學檢查。研究[16]發現，EUS 可檢測出直徑為 5 mm 的胰腺癌，準確度高于 CT 檢查。在診斷胰腺癌的血管侵犯方面，EUS 和 CT 檢查的特異度相當，但敏感度更高[17]。超聲造影劑的使用可進一步提高檢查的準確率和可重復性。同時，EUS 引導下的細針穿刺活檢可以明確腫瘤的診斷和病理學類型，對淋巴結轉移及微小轉移灶的診斷具有較大的價值。
2 腹腔鏡探查
腹腔鏡探查可彌補影像學檢查在胰腺癌分期和可切除性評估中的不足，特別是對于發現一些影像學檢查未能發現的遠處轉移灶有重要價值。有研究[18]發現，腹腔鏡探查的分期預測準確率可達 94%，與剖腹探查相比，腹腔鏡探查更容易發現隱蔽的胰腺癌轉移灶。有研究者[19]將熒光腹腔鏡和綠色熒光蛋白標記的腫瘤標志物（如 CEA、CA19-9 等）聯用，發現可以更加準確地行術前腫瘤分期（特別是腫瘤侵犯周圍血管的情況），還能發現普通腹腔鏡不能發現的隱性轉移灶。但單獨使用腹腔鏡也有一定的局限性，腹腔鏡超聲檢查（laparo- scopic ultrasound，LUS）對發現肝內微轉移灶具有更大的優勢。一般來講，對交界性可切除性的患者應考慮行腹腔鏡探查，必要時對懷疑的轉移灶進行活檢，以確定腫瘤切除的可能性。
3 新輔助治療
胰腺癌的新輔助治療包括放療、化療、放化療等，理論上適用于可切除胰腺癌、交界可切除胰腺癌及局部進展期胰腺癌患者。由于目前尚缺乏非常有效的藥物治療，相當一部分患者在新輔助治療中因病情進展而失去根治性手術機會，因此新輔助治療主要集中在局部進展期和部分交界可切除胰腺癌。局部進展期胰腺癌行新輔助治療的主要目的是通過治療將原本不可切除或交界可切除的腫瘤降期后進行切除，提高手術 R0 切除率[20-21]。迄今（至 2018 年）胰腺癌尚無標準的新輔助治療方案，2017 年 NCCN 指南[5]推薦的新輔助化療方案有 FOLFIRINOX、白蛋白紫杉醇+吉西他濱和吉西他濱單藥化療方案。近年新輔助治療取得了一些進展，Laurence 等[22]報道的納入 19 項胰腺癌新輔助治療的薈萃分析提示，新輔助治療可以提高腫瘤切除率，40% 的患者獲得了手術機會。美國杜克大學醫療中心的研究[23]結果顯示，96 例交界可切除胰腺癌患者和 88 例局部晚期胰腺癌患者行新輔助放化療后，分別有 75% 和 69% 的患者達到了 R0 切除的效果，5 年生存率達 28%，淋巴結陰性率為 70%。Mokdad 等[24]回顧了美國國家腫瘤數據庫 2006–2012 年的Ⅰ及Ⅱ期胰頭癌患者的資料（新輔助治療組 2 005 例，直接手術組 6 015 例），采取傾向性評分匹配法比較新輔助治療及直接手術患者的預后，術后 2 組中位生存期的差異有統計學意義（26 個月比 21 個月)。不過，多數研究為回顧性的，并且局部進展期患者中包括了相當比例的交界可切除的病例。但也有不同的研究結果，如在德國進行的胰腺癌前瞻性多中心Ⅱ期臨床研究[25]表明，新輔助治療和直接手術患者的中位生存期并無差異。另外，新輔助治療還存在部分可切除或者交界性可切除的胰腺癌患者可能出現疾病進展而喪失手術機會的風險，同時治療會刺激局部纖維化，增加影像學評估難度而影響分期判斷，此外治療前的病理學活檢可能會引起腫瘤種植等。
美國臨床腫瘤學會（ASCO）指南[26]提出胰腺癌新輔助治療的標準為：① 影像學可疑但不能確診胰腺外轉移；② 一般情況暫時不適宜手術；③ 高分辨率影像學檢查提示腫瘤和腸系膜血管間脂肪間隙模糊；④ 非黃疸引起的 CA19-9 水平升高，考慮遠處轉移可能。該指南[26]同時指出，新輔助治療很難將腫瘤由不可切除轉化為可切除。但是 NCCN 指南[5]將新輔助治療作為交界可切除胰腺癌的必選方案，指出對于無高危因素的可切除患者則應直接行手術治療。可見新輔助治療并非成熟且存在爭議，因多數研究是來自于單中心的證據級別不高的回顧性結果，且各研究之間對于可切除性患者的判斷不一致。筆者認為，對局部進展期和部分交界性可切除胰腺癌患者進行新輔助化療，有可能使患者受益，即使局部腫瘤未降期而無法轉化手術，系統的新輔助治療也能部分延緩病情的發展。但是對于可切除胰腺癌患者，我們應該慎重使用新輔助治療，直接實施外科手術還是目前的主流選擇。
4 術前 CA19-9 水平與胰腺癌可切除性和預后
CA19-9 在胰腺癌的篩查、診斷、分期、可切除性評估以及預后判斷上都是重要的參考指標，其水平與腫瘤大小、血管/神經受侵以及遠處轉移呈正相關。大樣本研究結果[27]發現，血清 CA19-9 水平>4 000 U/mL 者的手術切除率僅為 38%，而 CA19-9 水平<37 U/mL 者，其手術切除率為 80%；CA19-9 水平>1 000 U/mL 者的 R0 切除率僅為 15.4%。術前 CA19-9 水平>1 000 U/mL 可作為交界可切除胰腺癌的判斷標準之一[28]，需要術前給予新輔助放化療。有研究[29]指出，3 種腫瘤標志物：CEA（+）、CA125（+）且 CA19-9≥1 000 U/mL 的“三陽”人群，無論腫瘤大小，其中位生存期僅有 5.4 個月，術后半年腫瘤復發率大于 90%，這類人群通常無法通過手術獲益。
2017 年 NCCN 指南[5]建議，術前、術后開始化療前及后續隨訪中都應檢測血清 CA19-9 水平。此外，ASCO 指南[30]還提出，CA19-9 大于 50 U/mL 和 100 U/mL 時分別提示早期復發和預后不良，100～400 U/mL 時可能存在早期轉移（排除梗阻性黃疸導致的 CA19-9 水平升高）。
5 小結
要實施胰腺癌的精準外科治療，增強 CT/MRI 檢查是基礎，CT/MRI 檢查無法確診的可疑遠處轉移應進行 PET-CT 掃描，必要時進行腹腔鏡或 LUS 探查。對于胰腺癌原發灶不能明確的患者，可考慮進行 EUS 檢查及細針穿刺。判斷不能根治性切除的病例，應進行新輔助治療，并進行影像學和腫瘤標志物隨訪以評估效果，判斷有無根治性手術可能，做到更加精準實施胰腺癌的治療。
目前胰腺癌總的 5 年生存率仍≤5%，其發病率呈逐年上升的趨勢，估計 2018 年美國胰腺癌新發病例數，在男性中位列腫瘤新發病例數的第 11 位，在女性中位列第 8 位，死亡率居惡性腫瘤死亡率的第 4 位[1]。2015 年中國癌癥統計結果表明，我國胰腺癌的發病率和死亡率分別位居惡性腫瘤的第9 位和第 6 位[2]。雖然胰腺癌的手術切除率有很大提高，圍手術期并發癥發生率和死亡率也明顯降低，但術后長期生存率并無明顯改善。因此，改善胰腺癌患者的長期生存依然是一項艱苦的工作。
狹義的精準醫學系指以個人基因組信息為基礎，結合蛋白質組、代謝組等相關內環境信息，為患者量身設計出最佳的治療方案，達到治療效果最大化和不良反應最小化的醫療模式[3]，精準醫學的實質是一種個性化的醫療模式。近期的一項基于基因組學和轉錄組學的研究[4]，將胰腺癌分為鱗狀細胞型、胰腺起源型、異常內分泌分化的外分泌型以及免疫原型，指出它可能是 4 種獨立的疾病，擁有不同的遺傳學特征，并對治療有差異性反應，鑒定不同的胰腺癌類型可能為胰腺癌的精準治療提供依據。當然，這僅僅是胰腺癌分子層面的研究，還需要長期的探索。現情況下，如何實現胰腺癌的精準外科治療，是更為迫切的問題。精準外科根據影像學和生物學標志物對疾病進行精確的術前分期判斷，以制訂恰當的治療計劃，獲得最佳的療效。治療模式也從外科醫生主導的單一方式，轉化為一個由胰腺外科、腫瘤科、消化內科、病理科、介入科等多個相關科室的醫生共同確定治療方案的 MDT 模式，強調以手術為基礎的綜合治療。為此，筆者現對當前胰腺癌精準外科的一些措施和理念進行闡述。
1 影像學評估
1.1 CT 和 MRI 檢查
2017 版美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）胰腺癌臨床實踐指南[5]依據術前的影像學診斷，按照腫瘤與動靜脈的關系以及有無遠處轉移將胰腺癌分為可切除胰腺癌、可能切除胰腺癌、局部進展不可切除胰腺癌以及轉移性胰腺癌。腹部增強 CT 及血管三維重建能夠顯示胰腺癌的局部浸潤范圍和對血管的侵犯節段，是胰腺癌術前評估最常用的手段；MRI 類似于 CT 檢查，但是兩者對胰腺癌術前血管侵犯評估的準確性無顯著性差異[6]。但有部分研究[7-8]提示，增強 MRI 檢查對胰腺癌肝轉移的診斷敏感性更高，尤其對微小的肝臟轉移灶。因此，術前增強 CT 檢查十分必要，并宜行 CT 三維血管重建以及增強 MRI 檢查，提高對可切除性的判斷。
1.2 PET-CT/PET-MRI 檢查
PET-CT（positron emission tomography-computed tomography）檢查能夠反映病灶的代謝活動強弱，除顯示惡性病灶外，還容易顯示遠處轉移情況[9]。但 PET-CT 檢查對胰腺癌的診斷主要依賴 PET 成像的高攝取，在 PET-CT 的平掃 CT 中難以準確判斷病灶的范圍及侵襲程度，故臨床上一般不單獨對胰腺癌進行 PET-CT 檢查，但它對于遠處轉移灶的診斷則具有較大優勢，診斷胰腺癌遠處轉移灶的敏感性和特異性可分別達到 82.8% 和 97.8%[10]。
MRI 具有良好的軟組織分辨力，PET-MRI 檢查可以從形態學診斷和氟脫氧葡萄糖（FDG）攝取兩方面更好地診斷胰腺癌和評估胰腺癌周圍結構的侵犯程度。PET-T1WI 或 PET-T2WI 診斷胰腺癌的準確度分別為 93% 和 90.7%，均高于 PET-CT 檢查（88.4%）[11]。在評價胰腺癌的可切除性、分期及 M 分期時，PET-MRI 與 PET-CT+增強多排螺旋 CT（MDCT ）無明顯差異，但 PET-MRI 檢查對檢測淋巴結轉移的敏感度更高，在檢測肝轉移病灶時也比 PET-CT 檢查更具優勢[12-13]。2014 年中華醫學會外科學分會提出的胰腺癌診治指南[14]指出，對于原發病灶較大、疑有區域淋巴結轉移或遠處轉移及 CA19-9 顯著升高的患者，推薦應用 PET-CT 檢查。
1.3 超聲內鏡（EUS）
EUS 對胰腺癌的腫瘤分期和血管侵犯有很好的判斷效能，甚至能發現其他影像學檢查不能發現的微小胰腺癌。有研究者[15]認為，EUS 判斷胰腺癌可切除性的敏感度和特異度均優于其他影像學檢查。研究[16]發現，EUS 可檢測出直徑為 5 mm 的胰腺癌，準確度高于 CT 檢查。在診斷胰腺癌的血管侵犯方面，EUS 和 CT 檢查的特異度相當，但敏感度更高[17]。超聲造影劑的使用可進一步提高檢查的準確率和可重復性。同時，EUS 引導下的細針穿刺活檢可以明確腫瘤的診斷和病理學類型，對淋巴結轉移及微小轉移灶的診斷具有較大的價值。
2 腹腔鏡探查
腹腔鏡探查可彌補影像學檢查在胰腺癌分期和可切除性評估中的不足，特別是對于發現一些影像學檢查未能發現的遠處轉移灶有重要價值。有研究[18]發現，腹腔鏡探查的分期預測準確率可達 94%，與剖腹探查相比，腹腔鏡探查更容易發現隱蔽的胰腺癌轉移灶。有研究者[19]將熒光腹腔鏡和綠色熒光蛋白標記的腫瘤標志物（如 CEA、CA19-9 等）聯用，發現可以更加準確地行術前腫瘤分期（特別是腫瘤侵犯周圍血管的情況），還能發現普通腹腔鏡不能發現的隱性轉移灶。但單獨使用腹腔鏡也有一定的局限性，腹腔鏡超聲檢查（laparo- scopic ultrasound，LUS）對發現肝內微轉移灶具有更大的優勢。一般來講，對交界性可切除性的患者應考慮行腹腔鏡探查，必要時對懷疑的轉移灶進行活檢，以確定腫瘤切除的可能性。
3 新輔助治療
胰腺癌的新輔助治療包括放療、化療、放化療等，理論上適用于可切除胰腺癌、交界可切除胰腺癌及局部進展期胰腺癌患者。由于目前尚缺乏非常有效的藥物治療，相當一部分患者在新輔助治療中因病情進展而失去根治性手術機會，因此新輔助治療主要集中在局部進展期和部分交界可切除胰腺癌。局部進展期胰腺癌行新輔助治療的主要目的是通過治療將原本不可切除或交界可切除的腫瘤降期后進行切除，提高手術 R0 切除率[20-21]。迄今（至 2018 年）胰腺癌尚無標準的新輔助治療方案，2017 年 NCCN 指南[5]推薦的新輔助化療方案有 FOLFIRINOX、白蛋白紫杉醇+吉西他濱和吉西他濱單藥化療方案。近年新輔助治療取得了一些進展，Laurence 等[22]報道的納入 19 項胰腺癌新輔助治療的薈萃分析提示，新輔助治療可以提高腫瘤切除率，40% 的患者獲得了手術機會。美國杜克大學醫療中心的研究[23]結果顯示，96 例交界可切除胰腺癌患者和 88 例局部晚期胰腺癌患者行新輔助放化療后，分別有 75% 和 69% 的患者達到了 R0 切除的效果，5 年生存率達 28%，淋巴結陰性率為 70%。Mokdad 等[24]回顧了美國國家腫瘤數據庫 2006–2012 年的Ⅰ及Ⅱ期胰頭癌患者的資料（新輔助治療組 2 005 例，直接手術組 6 015 例），采取傾向性評分匹配法比較新輔助治療及直接手術患者的預后，術后 2 組中位生存期的差異有統計學意義（26 個月比 21 個月)。不過，多數研究為回顧性的，并且局部進展期患者中包括了相當比例的交界可切除的病例。但也有不同的研究結果，如在德國進行的胰腺癌前瞻性多中心Ⅱ期臨床研究[25]表明，新輔助治療和直接手術患者的中位生存期并無差異。另外，新輔助治療還存在部分可切除或者交界性可切除的胰腺癌患者可能出現疾病進展而喪失手術機會的風險，同時治療會刺激局部纖維化，增加影像學評估難度而影響分期判斷，此外治療前的病理學活檢可能會引起腫瘤種植等。
美國臨床腫瘤學會（ASCO）指南[26]提出胰腺癌新輔助治療的標準為：① 影像學可疑但不能確診胰腺外轉移；② 一般情況暫時不適宜手術；③ 高分辨率影像學檢查提示腫瘤和腸系膜血管間脂肪間隙模糊；④ 非黃疸引起的 CA19-9 水平升高，考慮遠處轉移可能。該指南[26]同時指出，新輔助治療很難將腫瘤由不可切除轉化為可切除。但是 NCCN 指南[5]將新輔助治療作為交界可切除胰腺癌的必選方案，指出對于無高危因素的可切除患者則應直接行手術治療。可見新輔助治療并非成熟且存在爭議，因多數研究是來自于單中心的證據級別不高的回顧性結果，且各研究之間對于可切除性患者的判斷不一致。筆者認為，對局部進展期和部分交界性可切除胰腺癌患者進行新輔助化療，有可能使患者受益，即使局部腫瘤未降期而無法轉化手術，系統的新輔助治療也能部分延緩病情的發展。但是對于可切除胰腺癌患者，我們應該慎重使用新輔助治療，直接實施外科手術還是目前的主流選擇。
4 術前 CA19-9 水平與胰腺癌可切除性和預后
CA19-9 在胰腺癌的篩查、診斷、分期、可切除性評估以及預后判斷上都是重要的參考指標，其水平與腫瘤大小、血管/神經受侵以及遠處轉移呈正相關。大樣本研究結果[27]發現，血清 CA19-9 水平>4 000 U/mL 者的手術切除率僅為 38%，而 CA19-9 水平<37 U/mL 者，其手術切除率為 80%；CA19-9 水平>1 000 U/mL 者的 R0 切除率僅為 15.4%。術前 CA19-9 水平>1 000 U/mL 可作為交界可切除胰腺癌的判斷標準之一[28]，需要術前給予新輔助放化療。有研究[29]指出，3 種腫瘤標志物：CEA（+）、CA125（+）且 CA19-9≥1 000 U/mL 的“三陽”人群，無論腫瘤大小，其中位生存期僅有 5.4 個月，術后半年腫瘤復發率大于 90%，這類人群通常無法通過手術獲益。
2017 年 NCCN 指南[5]建議，術前、術后開始化療前及后續隨訪中都應檢測血清 CA19-9 水平。此外，ASCO 指南[30]還提出，CA19-9 大于 50 U/mL 和 100 U/mL 時分別提示早期復發和預后不良，100～400 U/mL 時可能存在早期轉移（排除梗阻性黃疸導致的 CA19-9 水平升高）。
5 小結
要實施胰腺癌的精準外科治療，增強 CT/MRI 檢查是基礎，CT/MRI 檢查無法確診的可疑遠處轉移應進行 PET-CT 掃描，必要時進行腹腔鏡或 LUS 探查。對于胰腺癌原發灶不能明確的患者，可考慮進行 EUS 檢查及細針穿刺。判斷不能根治性切除的病例，應進行新輔助治療，并進行影像學和腫瘤標志物隨訪以評估效果，判斷有無根治性手術可能，做到更加精準實施胰腺癌的治療。