引用本文： 梁廷波, 白雪莉, 李想. 胰腺癌的新輔助治療. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(6): 645-648. doi: 10.7507/1007-9424.201805057 復制
胰腺癌的惡性程度極高，預后極差，5 年生存率局限于 5%～7%[1]，因而被稱為“癌中之王”。胰腺癌在國內的發病率逐年升高，胰腺癌治療效果有限的原因主要在以下幾個方面：① 起病隱匿，約 80% 的患者初診時已為中晚期，喪失了根治性手術切除的機會[2]；② 即使是接受了手術治療的患者術后也易出現局部復發和遠處轉移[3]；③ 胰腺癌對于放化療的治療抗性較強，治療反應率低并且容易出現耐藥。探尋胰腺癌治療新的突破點將是大幅改善胰腺癌患者預后的基礎。借鑒新輔助治療在乳腺癌和胃癌中的成功經驗，新輔助治療也逐步在胰腺癌患者中進行了推廣應用，使得一部分“不可切除”胰腺癌患者重新獲得了手術機會，胰腺癌的治療模式也從傳統單一外科手術治療逐步轉化到基于多學科聯合的系統性治療。筆者就胰腺癌新輔助治療的基礎、臨床意義、研究進展、亟待解決的問題等多個方面進行深入討論，以期為胰腺癌的診治提供新的途徑。
1 新輔助治療基礎
判斷胰腺癌是否可切除主要基于術前的影像學評估，目前 NCCN 指南[4]依據腫瘤和重要血管的關系以及是否有遠處轉移將胰腺癌大致分為可切除、可能切除以及不可切除 3 類。
1.1 可切除胰腺癌
① 無遠處轉移；② 腫瘤與腹腔干（CA）、腸系膜上動脈（SMA）、腸系膜上靜脈（SMV）、肝總動脈（CHA）以及門靜脈（PV）無接觸關系；③ 緊貼 SMV 或 PV 小于等于 180° 但受累靜脈輪廓正常。針對可切除胰腺癌患者，該指南推薦直接手術，但是新輔助治療已被證實可以有效降低可能切除以及局部進展期胰腺癌患者的術后復發率，并延長患者的生存時間，因而也有研究者想將新輔助治療方式擴展至可切除胰腺癌患者，但是目前沒有足夠的證據支持可切除胰腺癌患者能從新輔助治療中獲益。不過新輔助治療也可作為 CA19-9 水平很高、腫瘤體積大、區域淋巴結腫大、過高體質量和極度疼痛的可切除胰腺癌患者的選擇之一。
1.2 可能切除的胰腺癌
① 無遠處轉移；② 腫瘤緊貼 SMA 或 CA 小于等于 180°；③ 腫瘤僅局限性緊貼 CHA 且術中可進行動脈重建；④ 胰腺體尾部腫瘤包繞 CA 大于 180° 但可完成改良的 Appleby 術式；⑤ 腫瘤緊貼并擠壓 SMV/PV 至管腔狹窄或血栓形成，或者包繞角度大于 180°，但術中可進行靜脈重建；⑥ 腫瘤緊貼下腔靜脈（IVC）。基于大量臨床研究數據，接受新輔助治療的可能切除胰腺癌患者的 R0 切除率顯著升高，并且生存數據接近可切除胰腺癌患者。因而 2016 年版 NCCN 指南[5]針對可能切除胰腺癌的治療策略進行了更新，由手術優先和新輔助治療均可轉變為首先推薦新輔助治療。
1.3 不可切除胰腺癌
① 有遠處轉移；② 腫瘤包繞 SMA、CA 大于 180° 或累及 SMA 第一空腸分支；③ 胰腺體尾部腫瘤緊貼腹主動脈；④ 腫瘤累及 PV、SMV 或者眾多分支且無法進行靜脈重建。無遠處轉移的不可切除胰腺癌稱為局部進展期胰腺癌，這類患者如直接手術往往預后很差，重要血管累及程度重，手術難度大并且很難獲得 R0 切除，術后較快出現復發轉移。即使達到了 R0 切除，因術后并發癥發生率高，輔助治療也難以及時跟上，因而大部分患者無法從手術中獲益，局部進展期胰腺癌也被歸入不可切除胰腺癌的一類。新輔助治療最早應用于局部進展期胰腺癌患者，目的是縮小局部病灶，減輕血管累及程度，使腫瘤降期到可能切除甚至可切除狀態，讓原本無法手術的患者再次獲得手術機會。
2 新輔助治療的意義
手術仍然是根治胰腺癌的唯一手段，伴隨著圍手術期管理的完善和手術技術的改進，胰腺癌手術術后死亡率和相關并發癥發生率較前有明顯地下降。但是胰腺癌患者的預后卻未得到顯著地改善，R0 切除率低并且術后易出現早期轉移仍是影響患者遠期預后的根本性問題。目前的臨床數據已經證實，可能切除和局部進展期胰腺癌患者能從新輔助治療中獲益[6]。相比于傳統術后輔助治療，術前腫瘤血供未受破壞，因而新輔助治療藥物在腫瘤局部能達到較高的藥物濃度，即在術前保持對腫瘤細胞的抑制效果，從而有效地避免了術后殘余腫瘤反應性地增生，降低了淋巴結轉移、術中腫瘤種植播散以及術后快速復發的風險[7-8]。此外，新輔助治療能提高可能切除和局部進展期胰腺癌患者的 R0 切除率和降低淋巴結陽性率[9]，進而有效延長患者術后的無瘤生存時間以及總生存時間。胰腺癌的惡性程度極高，早期即可出現遠處轉移，隱匿性的微小轉移灶的形成是胰腺癌患者術后短期內快速出現遠處轉移的主要原因之一。針對這類胰腺癌患者進行新輔助治療也是具有臨床意義的，有效的新輔助治療有助于殺滅這些隱匿的微小轉移灶，降低術后復發率，新輔助治療期間即有轉移且治療反應差的患者也可以避免毫無必要的手術打擊。
新輔助治療眾多優勢的背后同樣隱藏著不少風險，這也是新輔助治療早期未在可能切除胰腺癌患者中廣泛推廣的原因。目前針對胰腺癌的一線新輔助治療藥物—FOLFIRINOX 和吉西他濱聯合白蛋白紫杉醇的治療效果較過去吉西他濱單藥治療有很大提高，患者整體預后有大幅改善，但是治療反應率仍然局限于 30% 左右[10-11]，并且也有多達約 20% 的患者治療無效，這部分可能切除胰腺癌患者出現了疾病進展甚至喪失了手術機會[12-13]。新輔助治療主要基于病理學證據，所以治療之前常規需要進行胰腺組織病理學活檢，有創操作將不可避免地帶來出血、感染、胰瘺甚至腫瘤種植的風險。此外，新輔助化療將增加黃疸患者放置膽道支架引流后出現膽管感染的概率[14]。新輔助治療反應有限以及治療過程中可能出現的并發癥都將延誤可能切除胰腺癌患者的手術時機，這是臨床工作者最大的顧慮，也是臨床上亟待解決的問題。
3 新輔助治療進展
目前各中心臨床上所使用的新輔助治療方案多樣，包括化療、放療、聯合放化療、化療后聯合放化療等多種方式，而化療藥物主要包括吉西他濱單藥、基于吉西他濱的多藥聯合化療及 FOLFIRINOX，其中基于 FOLFIRINOX 的聯合治療模式是最新 NCCN 指南[4]推薦的一線方案。FOLFIRINOX 是包括氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、伊立替康和奧沙利鉑的聯合化療方案，2003 年該方案的 Ⅰ 期臨床試驗在轉移性胰腺癌患者中進行[15]。隨后全球多中心都對 FOLFIRINOX 開展了更為深入的臨床研究。2011 年 Conroy 等[10]針對轉移性胰腺癌患者的研究發現，FOLFIRINOX 比吉西他濱具有更高的客觀反應率（31.6% 比 9.4%），患者的無進展生存期和總生存期分別從 3.3 和 6.8 個月延長到 6.4 和 11.1 個月，這是一里程碑式的進步。因其在轉移性胰腺癌患者中獲得了非常好的療效，FOLFIRINOX 也逐步擴展運用到了局部進展期胰腺癌以及可能切除胰腺癌的新輔助治療中[13]。來自 Nanda 等[16]的研究顯示，41.3% 接受 FOLFIRINOX 治療的局部進展期胰腺癌患者后期接受了轉化手術治療，總體無進展生存期和總生存期分別達到 9.6 和 18.4 個月，相比于吉西他濱治療也有顯著地改善。有研究就 FOLFIRINOX、S1、吉西他濱、紫杉醇、氟尿嘧啶等多種藥物單藥/聯合療法的療效和毒副作用進行了比較，發現 FOLFIRINOX 具有最好的治療反應率和最大的毒副作用[17]，嚴重的毒副作用主要表現為：粒細胞減少（27%）、乏力（14%）、腹瀉（10%）和嘔吐（8%）[18]。為了減少 FOLFIRINOX 引起的嚴重毒副作用，研究者針對藥物配比進行了多種改良[19]。改良后的 FOLFIRINOX 的毒副作用得到了較好地控制，治療效果也與全計量的 FOLFIRINOX 相仿。眾多中心的可能切除胰腺癌和局部進展期胰腺癌的轉化手術率在 20%～60% 不等，其中約 70% 的局部進展期胰腺癌轉化手術患者能夠達到 R0 切除，整體中位生存時間也在 15.7～26 個月不等，而在可能切除胰腺癌患者中 R0 切除率可以達到 85% 甚至更高，生存時間也會更長[13, 20-21]。考慮到國內患者體質偏弱、化療耐受能力差，FOLFIRINOX 在國內的使用范圍非常局限。筆者所在醫療中心對該方案進行了改良并運用于轉移性胰腺癌和局部進展期胰腺癌患者中，結果改良后方案的毒副作用明顯降低，患者也表現出較好的耐受性[22]。筆者所在醫療中心收治的局部進展期胰腺癌患者的客觀反應率、轉化手術率以及 R0 切除率分別為 37.1%、34.1% 和 78.6%，成功轉化患者的無進展生存期和總生存期分別為 19.3 個月和 27.7 個月，各項指標均達到國際先進水平。
新輔助治療為更多胰腺癌患者帶來了手術機會，新輔助治療對術后并發癥的影響也成為了臨床研究者繼續關注的話題。一項涉及 305 例接受胰十二指腸切除術患者的研究[23]發現，與直接手術的患者相比，新輔助治療后患者發生胰瘺（9.1% 比 15.6%）以及出血（9.1% 比 14.6%）的風險要更低，但是胃排空延遲發生率增高（15.2% 比 8.3%）。另外一項研究[24]納入了 30 項臨床研究，結果顯示，手術優先的患者高發的術后并發癥依次為：胃排空延遲（17%～24%）、胰瘺（10%～20%）、吻合口漏（0～15%）、術后出血（2%～13%）和感染（17%～20%）；而新輔助轉化手術患者的術后并發癥發生率與之相仿甚至更低：胃排空延遲（6%～33%）、胰瘺（3%～7%）、吻合口漏（3%～11%）、術后出血（2%～20%）和感染（3%～7%）；2 組患者的術后 30 d 死亡率也都控制在 5% 以下。基于目前的這些研究結果，新輔助治療在明顯提高治療效果的同時并沒有增加手術的風險，甚至胰瘺等術后常見并發癥發生率還低于手術優先的患者。
4 亟待解決的問題及展望
目前胰腺癌新輔助治療的療效評估主要依靠影像學檢查，而影像學檢查是否能足夠準確地評估治療效果仍然是存在疑問的。新輔助治療能誘導治療部位的纖維化，而纖維化和腫瘤在影像學上較難分辨，因而非常影響腫瘤對血管累及程度的判斷，所以單純依靠影像學檢查會降低對療效評價的準確性[25]。有學者[26]發現，新輔助治療以后的影像學評估結果和腫瘤切除可能性以及病理學反應并沒有直接關聯，即使影像學評估仍然為可能切除或者局部進展期胰腺癌，部分患者仍然是可以獲得根治性切除的。所以在影像學之外，我們迫切需要其他的評估指標來判斷治療效果。CA19-9 和 CEA 是與胰腺癌密切相關的腫瘤標志物，可以較為敏感地反映新輔助治療對腫瘤的作用。眾多的研究發現，新輔助治療后 CA19-9 和 CEA 水平顯著下降的患者往往對治療有良好的反應性，此外，已經證實血清中高水平 CA19-9 和 CEA 是影響胰腺癌患者預后的獨立危險因子，所以結合腫瘤標志物變化趨勢和影像學結果將有助于我們正確判斷患者的治療反應。新近的研究[27]發現，循環腫瘤細胞檢測、循環腫瘤細胞基因檢測等諸多新技術具有較強的臨床應用和指導價值。這些新技術為我們提供了一種新型無創檢測方式：從外周循環血中搜集來自腫瘤實質的基因信息。已有研究[28]發現，循環腫瘤細胞基因檢測能比傳統腫瘤標志物能更早預測疾病的復發轉移，如若我們利用這些技術早期發現腫瘤突變位點并選取有效的治療藥物和治療策略，將使目前腫瘤治療方式更為精準和個體化。新輔助治療在可能切除和局部進展期胰腺癌患者中取得了不錯的療效，那么這些成功的經驗是否能直接套用在可切除胰腺癌患者身上呢？可切除胰腺癌患者診斷時即可以手術切除，因而并不存在腫瘤降期一說，那么提高 R0 切除率和降低術后復發率就成了新輔助治療的主要目的。縮小腫瘤體積，抑制局部淋巴轉移，殺滅微小轉移灶，篩選治療反應差的患者等諸多優勢為新輔助治療在可切除胰腺癌中的應用提供了理論依據，但是目前的數據顯示患者反應率僅在 30% 左右[10-11]，是否會有更多的患者因為接受了新輔助治療而錯失手術時機不得而知。雖然指南中提及新輔助治療可作為 CA19-9 水平很高、腫瘤體積大、區域淋巴結腫大、過高體質量和極度疼痛的可切除胰腺癌患者的選擇之一，但是并沒有明確的量化標準，所以這必將是未來新輔助治療在胰腺癌中的研究熱點。
胰腺癌的惡性程度極高，預后極差，5 年生存率局限于 5%～7%[1]，因而被稱為“癌中之王”。胰腺癌在國內的發病率逐年升高，胰腺癌治療效果有限的原因主要在以下幾個方面：① 起病隱匿，約 80% 的患者初診時已為中晚期，喪失了根治性手術切除的機會[2]；② 即使是接受了手術治療的患者術后也易出現局部復發和遠處轉移[3]；③ 胰腺癌對于放化療的治療抗性較強，治療反應率低并且容易出現耐藥。探尋胰腺癌治療新的突破點將是大幅改善胰腺癌患者預后的基礎。借鑒新輔助治療在乳腺癌和胃癌中的成功經驗，新輔助治療也逐步在胰腺癌患者中進行了推廣應用，使得一部分“不可切除”胰腺癌患者重新獲得了手術機會，胰腺癌的治療模式也從傳統單一外科手術治療逐步轉化到基于多學科聯合的系統性治療。筆者就胰腺癌新輔助治療的基礎、臨床意義、研究進展、亟待解決的問題等多個方面進行深入討論，以期為胰腺癌的診治提供新的途徑。
1 新輔助治療基礎
判斷胰腺癌是否可切除主要基于術前的影像學評估，目前 NCCN 指南[4]依據腫瘤和重要血管的關系以及是否有遠處轉移將胰腺癌大致分為可切除、可能切除以及不可切除 3 類。
1.1 可切除胰腺癌
① 無遠處轉移；② 腫瘤與腹腔干（CA）、腸系膜上動脈（SMA）、腸系膜上靜脈（SMV）、肝總動脈（CHA）以及門靜脈（PV）無接觸關系；③ 緊貼 SMV 或 PV 小于等于 180° 但受累靜脈輪廓正常。針對可切除胰腺癌患者，該指南推薦直接手術，但是新輔助治療已被證實可以有效降低可能切除以及局部進展期胰腺癌患者的術后復發率，并延長患者的生存時間，因而也有研究者想將新輔助治療方式擴展至可切除胰腺癌患者，但是目前沒有足夠的證據支持可切除胰腺癌患者能從新輔助治療中獲益。不過新輔助治療也可作為 CA19-9 水平很高、腫瘤體積大、區域淋巴結腫大、過高體質量和極度疼痛的可切除胰腺癌患者的選擇之一。
1.2 可能切除的胰腺癌
① 無遠處轉移；② 腫瘤緊貼 SMA 或 CA 小于等于 180°；③ 腫瘤僅局限性緊貼 CHA 且術中可進行動脈重建；④ 胰腺體尾部腫瘤包繞 CA 大于 180° 但可完成改良的 Appleby 術式；⑤ 腫瘤緊貼并擠壓 SMV/PV 至管腔狹窄或血栓形成，或者包繞角度大于 180°，但術中可進行靜脈重建；⑥ 腫瘤緊貼下腔靜脈（IVC）。基于大量臨床研究數據，接受新輔助治療的可能切除胰腺癌患者的 R0 切除率顯著升高，并且生存數據接近可切除胰腺癌患者。因而 2016 年版 NCCN 指南[5]針對可能切除胰腺癌的治療策略進行了更新，由手術優先和新輔助治療均可轉變為首先推薦新輔助治療。
1.3 不可切除胰腺癌
① 有遠處轉移；② 腫瘤包繞 SMA、CA 大于 180° 或累及 SMA 第一空腸分支；③ 胰腺體尾部腫瘤緊貼腹主動脈；④ 腫瘤累及 PV、SMV 或者眾多分支且無法進行靜脈重建。無遠處轉移的不可切除胰腺癌稱為局部進展期胰腺癌，這類患者如直接手術往往預后很差，重要血管累及程度重，手術難度大并且很難獲得 R0 切除，術后較快出現復發轉移。即使達到了 R0 切除，因術后并發癥發生率高，輔助治療也難以及時跟上，因而大部分患者無法從手術中獲益，局部進展期胰腺癌也被歸入不可切除胰腺癌的一類。新輔助治療最早應用于局部進展期胰腺癌患者，目的是縮小局部病灶，減輕血管累及程度，使腫瘤降期到可能切除甚至可切除狀態，讓原本無法手術的患者再次獲得手術機會。
2 新輔助治療的意義
手術仍然是根治胰腺癌的唯一手段，伴隨著圍手術期管理的完善和手術技術的改進，胰腺癌手術術后死亡率和相關并發癥發生率較前有明顯地下降。但是胰腺癌患者的預后卻未得到顯著地改善，R0 切除率低并且術后易出現早期轉移仍是影響患者遠期預后的根本性問題。目前的臨床數據已經證實，可能切除和局部進展期胰腺癌患者能從新輔助治療中獲益[6]。相比于傳統術后輔助治療，術前腫瘤血供未受破壞，因而新輔助治療藥物在腫瘤局部能達到較高的藥物濃度，即在術前保持對腫瘤細胞的抑制效果，從而有效地避免了術后殘余腫瘤反應性地增生，降低了淋巴結轉移、術中腫瘤種植播散以及術后快速復發的風險[7-8]。此外，新輔助治療能提高可能切除和局部進展期胰腺癌患者的 R0 切除率和降低淋巴結陽性率[9]，進而有效延長患者術后的無瘤生存時間以及總生存時間。胰腺癌的惡性程度極高，早期即可出現遠處轉移，隱匿性的微小轉移灶的形成是胰腺癌患者術后短期內快速出現遠處轉移的主要原因之一。針對這類胰腺癌患者進行新輔助治療也是具有臨床意義的，有效的新輔助治療有助于殺滅這些隱匿的微小轉移灶，降低術后復發率，新輔助治療期間即有轉移且治療反應差的患者也可以避免毫無必要的手術打擊。
新輔助治療眾多優勢的背后同樣隱藏著不少風險，這也是新輔助治療早期未在可能切除胰腺癌患者中廣泛推廣的原因。目前針對胰腺癌的一線新輔助治療藥物—FOLFIRINOX 和吉西他濱聯合白蛋白紫杉醇的治療效果較過去吉西他濱單藥治療有很大提高，患者整體預后有大幅改善，但是治療反應率仍然局限于 30% 左右[10-11]，并且也有多達約 20% 的患者治療無效，這部分可能切除胰腺癌患者出現了疾病進展甚至喪失了手術機會[12-13]。新輔助治療主要基于病理學證據，所以治療之前常規需要進行胰腺組織病理學活檢，有創操作將不可避免地帶來出血、感染、胰瘺甚至腫瘤種植的風險。此外，新輔助化療將增加黃疸患者放置膽道支架引流后出現膽管感染的概率[14]。新輔助治療反應有限以及治療過程中可能出現的并發癥都將延誤可能切除胰腺癌患者的手術時機，這是臨床工作者最大的顧慮，也是臨床上亟待解決的問題。
3 新輔助治療進展
目前各中心臨床上所使用的新輔助治療方案多樣，包括化療、放療、聯合放化療、化療后聯合放化療等多種方式，而化療藥物主要包括吉西他濱單藥、基于吉西他濱的多藥聯合化療及 FOLFIRINOX，其中基于 FOLFIRINOX 的聯合治療模式是最新 NCCN 指南[4]推薦的一線方案。FOLFIRINOX 是包括氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、伊立替康和奧沙利鉑的聯合化療方案，2003 年該方案的 Ⅰ 期臨床試驗在轉移性胰腺癌患者中進行[15]。隨后全球多中心都對 FOLFIRINOX 開展了更為深入的臨床研究。2011 年 Conroy 等[10]針對轉移性胰腺癌患者的研究發現，FOLFIRINOX 比吉西他濱具有更高的客觀反應率（31.6% 比 9.4%），患者的無進展生存期和總生存期分別從 3.3 和 6.8 個月延長到 6.4 和 11.1 個月，這是一里程碑式的進步。因其在轉移性胰腺癌患者中獲得了非常好的療效，FOLFIRINOX 也逐步擴展運用到了局部進展期胰腺癌以及可能切除胰腺癌的新輔助治療中[13]。來自 Nanda 等[16]的研究顯示，41.3% 接受 FOLFIRINOX 治療的局部進展期胰腺癌患者后期接受了轉化手術治療，總體無進展生存期和總生存期分別達到 9.6 和 18.4 個月，相比于吉西他濱治療也有顯著地改善。有研究就 FOLFIRINOX、S1、吉西他濱、紫杉醇、氟尿嘧啶等多種藥物單藥/聯合療法的療效和毒副作用進行了比較，發現 FOLFIRINOX 具有最好的治療反應率和最大的毒副作用[17]，嚴重的毒副作用主要表現為：粒細胞減少（27%）、乏力（14%）、腹瀉（10%）和嘔吐（8%）[18]。為了減少 FOLFIRINOX 引起的嚴重毒副作用，研究者針對藥物配比進行了多種改良[19]。改良后的 FOLFIRINOX 的毒副作用得到了較好地控制，治療效果也與全計量的 FOLFIRINOX 相仿。眾多中心的可能切除胰腺癌和局部進展期胰腺癌的轉化手術率在 20%～60% 不等，其中約 70% 的局部進展期胰腺癌轉化手術患者能夠達到 R0 切除，整體中位生存時間也在 15.7～26 個月不等，而在可能切除胰腺癌患者中 R0 切除率可以達到 85% 甚至更高，生存時間也會更長[13, 20-21]。考慮到國內患者體質偏弱、化療耐受能力差，FOLFIRINOX 在國內的使用范圍非常局限。筆者所在醫療中心對該方案進行了改良并運用于轉移性胰腺癌和局部進展期胰腺癌患者中，結果改良后方案的毒副作用明顯降低，患者也表現出較好的耐受性[22]。筆者所在醫療中心收治的局部進展期胰腺癌患者的客觀反應率、轉化手術率以及 R0 切除率分別為 37.1%、34.1% 和 78.6%，成功轉化患者的無進展生存期和總生存期分別為 19.3 個月和 27.7 個月，各項指標均達到國際先進水平。
新輔助治療為更多胰腺癌患者帶來了手術機會，新輔助治療對術后并發癥的影響也成為了臨床研究者繼續關注的話題。一項涉及 305 例接受胰十二指腸切除術患者的研究[23]發現，與直接手術的患者相比，新輔助治療后患者發生胰瘺（9.1% 比 15.6%）以及出血（9.1% 比 14.6%）的風險要更低，但是胃排空延遲發生率增高（15.2% 比 8.3%）。另外一項研究[24]納入了 30 項臨床研究，結果顯示，手術優先的患者高發的術后并發癥依次為：胃排空延遲（17%～24%）、胰瘺（10%～20%）、吻合口漏（0～15%）、術后出血（2%～13%）和感染（17%～20%）；而新輔助轉化手術患者的術后并發癥發生率與之相仿甚至更低：胃排空延遲（6%～33%）、胰瘺（3%～7%）、吻合口漏（3%～11%）、術后出血（2%～20%）和感染（3%～7%）；2 組患者的術后 30 d 死亡率也都控制在 5% 以下。基于目前的這些研究結果，新輔助治療在明顯提高治療效果的同時并沒有增加手術的風險，甚至胰瘺等術后常見并發癥發生率還低于手術優先的患者。
4 亟待解決的問題及展望
目前胰腺癌新輔助治療的療效評估主要依靠影像學檢查，而影像學檢查是否能足夠準確地評估治療效果仍然是存在疑問的。新輔助治療能誘導治療部位的纖維化，而纖維化和腫瘤在影像學上較難分辨，因而非常影響腫瘤對血管累及程度的判斷，所以單純依靠影像學檢查會降低對療效評價的準確性[25]。有學者[26]發現，新輔助治療以后的影像學評估結果和腫瘤切除可能性以及病理學反應并沒有直接關聯，即使影像學評估仍然為可能切除或者局部進展期胰腺癌，部分患者仍然是可以獲得根治性切除的。所以在影像學之外，我們迫切需要其他的評估指標來判斷治療效果。CA19-9 和 CEA 是與胰腺癌密切相關的腫瘤標志物，可以較為敏感地反映新輔助治療對腫瘤的作用。眾多的研究發現，新輔助治療后 CA19-9 和 CEA 水平顯著下降的患者往往對治療有良好的反應性，此外，已經證實血清中高水平 CA19-9 和 CEA 是影響胰腺癌患者預后的獨立危險因子，所以結合腫瘤標志物變化趨勢和影像學結果將有助于我們正確判斷患者的治療反應。新近的研究[27]發現，循環腫瘤細胞檢測、循環腫瘤細胞基因檢測等諸多新技術具有較強的臨床應用和指導價值。這些新技術為我們提供了一種新型無創檢測方式：從外周循環血中搜集來自腫瘤實質的基因信息。已有研究[28]發現，循環腫瘤細胞基因檢測能比傳統腫瘤標志物能更早預測疾病的復發轉移，如若我們利用這些技術早期發現腫瘤突變位點并選取有效的治療藥物和治療策略，將使目前腫瘤治療方式更為精準和個體化。新輔助治療在可能切除和局部進展期胰腺癌患者中取得了不錯的療效，那么這些成功的經驗是否能直接套用在可切除胰腺癌患者身上呢？可切除胰腺癌患者診斷時即可以手術切除，因而并不存在腫瘤降期一說，那么提高 R0 切除率和降低術后復發率就成了新輔助治療的主要目的。縮小腫瘤體積，抑制局部淋巴轉移，殺滅微小轉移灶，篩選治療反應差的患者等諸多優勢為新輔助治療在可切除胰腺癌中的應用提供了理論依據，但是目前的數據顯示患者反應率僅在 30% 左右[10-11]，是否會有更多的患者因為接受了新輔助治療而錯失手術時機不得而知。雖然指南中提及新輔助治療可作為 CA19-9 水平很高、腫瘤體積大、區域淋巴結腫大、過高體質量和極度疼痛的可切除胰腺癌患者的選擇之一，但是并沒有明確的量化標準，所以這必將是未來新輔助治療在胰腺癌中的研究熱點。